4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
TOPOTU monoterapisi aşağıdaki tedaviler için endikedir.
- Metastatik over kanserinde ilk basamak tedavisi veya izleyen kemoterapinin başarısız
olduğu durumlarda.
- Nükseden küçük hücreli akciğer kanserinde ilk seçenek tedavinin tekrar uygulanmasının
uygun bulunmadığı durumlarda (Bkz. Bölüm 5.1).
Topotekan, sisplatin ile kombine kullanımda radyoterapiyi takiben nüks eden servikal kanserli
ve Evre IVB hastalığı olan hastalarda endikedir. Önceden sisplatin almış hastalarda,
kombinasyon ile tedaviyi doğrulamak amacıyla tedavi uygulanmayan bir süre aralığı
gereklidir (Bkz. Bölüm 5.1).
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Sisplatin ile kombine halde kullanıldığında, sisplatin kullanma talimatına danışılmalıdır.
Topotekanın ilk kürünün uygulanmasından önce, hastaların başlangıç nötrofil sayısı ≥ 1.5 x
9 9
10 /L, trombosit sayısı ≥ 100 x 10 /L ve hemoglobin seviyesi ≥ 9 g/dl (eğer gerekli ise
transfüzyondan sonra) olmalıdır.
1
Over ve Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde
Başlangıç Dozu
Topotekanın önerilen dozu, her kürün başlangıcı arasında 3 haftalık bir süre olacak şekilde 5
2
ardışık gün süresince 30 dakikada intravenöz infüzyon yolu ile uygulanan günlük 1.5 mg/ m
vücut yüzey alanı/gün'dür. Eğer iyi tolere edilirse, tedaviye hastalığın ilerlemesine kadar
devam edebilir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1)
Daha sonraki dozlar
9 9
Topotekan nötrofil sayısı ≥ 1 x 10 /L, trombosit sayısı ≥ 100 x 10 /L ve hemoglobin seviyesi
≥ 9 g/dl (eğer gerekli ise transfüzyondan sonra) olmadan tekrar uygulanmamalıdır.
Nötropeni'nin tedavisi için standart onkolojik uygulama ya diğer ilaçlar (örn. G-CSF) ile
topotekan uygulaması ya da nötrofil düzeyinin sürdürülmesi için dozun azaltılmasıdır.
9
Eğer, yedi gün veya daha uzun süre boyunca ciddi nötropeni ( nötrofil sayısı < 0.5 x 10 /L)
yaşayan hastalar veya ateş veya enfeksiyonun eşlik ettiği ciddi nötropenisi olan hastalar veya
nötropeni nedeniyle tedavisi gecikmiş olan hastalar için doz azaltılması seçilmişse, doz 0.25
2 2 2
mg/m /gün düşürülerek 1.25 mg/m /gün (veya eğer gerekirse daha sonradan 1.0 mg/m /gün'e
düşürülmeli) yapılmalıdır.
9
Eğer trombosit sayısı 25 x 10 /L'nin altına düşerse, dozlar benzer olarak azaltılmalıdır. Klinik
2
çalışmalarda, eğer doz 1.0 mg/m 'ye düşürülmüş ve advers etkileri kontrol etmek için dozun
daha fazla azaltılması gerekiyorsa topotekan kesilmiştir.
Servikal Kanserde
Başlangıç dozu
Topotekanın önerilen dozu, 1., 2., ve 3. günlerde, günlük 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile
2
uygulanan 0.75 mg/m /gün'dür. Sisplatin, topotekan dozunu takiben, 1. Gün 50
2
mg/m /gün'lük intravenöz infüzyon ile uygulanır. Bu tedavi planı, altı kür olarak veya
hastalık ilerleyinceye kadar her 21 günde tekrarlanır.
Daha sonraki dozlar
9 9
Topotekan, nötrofil sayısı 5 x 10 /L'den büyük veya eşit, trombosit sayısı 100 x 10 /L'den
büyük veya eşit ve hemoglobin seviyesi 9 g/dl'den (eğer gerekli ise transfüzyondan sonra)
büyük veya eşit olmadıkça tekrar uygulanmamalıdır.
Nötropeni'nin tedavisi için standart onkolojik uygulama ya diğer ilaçlar (örn. G-CSF) ile
topotekan uygulaması ya da nötrofil düzeyinin sürdürülmesi için dozun azaltılmasıdır.
9
Eğer, yedi gün veya daha uzun süre boyunca ciddi nötropeni ( nötrofil sayısı 0.5 x 10 /L'den
az) yaşayan hastalar veya ateş veya enfeksiyonun eşlik ettiği ciddi nötropenisi olan hastalar
veya nötropeni nedeniyle tedavisi gecikmiş olan hastalar için doz azaltılması seçilmişse, doz
2
daha sonraki kürler için %20 azaltılarak 0.60 mg/m /gün'e düşürülmelidir ( veya eğer
2
gerekirse daha sonradan 0.45 mg/m /gün'e düşürülmeli)
9
Eğer trombosit sayısı 25 x 10 /L'nin altına düşerse, dozlar benzer olarak azaltılmalıdır.
2
Uygulama şekli:
TOPOTU kullanımı sitotoksik kemoterapi uygulamasında uzmanlaşmış birimlerde
yürütülmelidir ve kanser kemoterapi ajanlarının kullanımında deneyimli olan bir doktorun
gözetimi altında uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 6.6).
TOPOTU kullanılmadan önce seyreltilmelidir (Bkz. Bölüm 6.6).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği
Monoterapi (Over ve Küçük hücreli akciğer kanserinde)
Kreatin klirensi 20 ml/dakika'dan az olan hastalara tavsiyede bulunmak için yeterli veri
mevcut değildir. Limitli veriler hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun
azaltılması gerektiğini göstermektedir. Kreatin klirensi 20 ile 39 ml/dakika arasında olan over
ve küçük hücreli akciğer kanseri olan hastalarda topotekanın tavsiye edilen monoterapi dozu,
2
5 ardışık gün süresince 0.75 mg/m /gün'dür.
Kombinasyon tedavisi (Servikal kanserde)
Servikal kanserin tedavisi için sisplatin ile kombine topotekan ile yapılan klinik çalışmalarda,
tedavi yalnızca serum kreatinin değeri 1.5 mg/dl'ye eşit veya daha düşük olan hastalarda
başlatılmıştır. Eğer, topotekan/sisplatin kombinasyon tedavisi sırasında serum kreatinin
seviyesi 1.5 mg/dl'yi aşarsa, sisplatin dozunun azaltılması/devam edilmesi için her türlü öneri
için kullanma talimatına danışılması önerilmektedir. Eğer sisplatin kesilirse, servikal kanserli
hastalarda topotekan monoterapisine devam edilmesine ilişkin veriler yetersizdir.
Karaciğer Yetmezliği
Ciddi bozulmuş karaciğer fonksiyonları (serum bilirubin ≥ 10 mg/dl) olan hastalarda
topotekan kullanımına dair deneyimler yetersizdir. Bu hasta gruplarında topotekan kullanımı
önerilmemektedir.
Bozulmuş karaciğer fonksiyonları olan ( serum bilirubin değerleri 10 mg/dl ile 1.5 mg/dl
aralığında) az sayıda hastaya her üç haftada beş gün boyunca 1.5 mg/m2 intravenöz topotekan
verilmiştir. Topotekan klirensinde bir düşüş gözlemlenmiştir. Ancak, bu hasta grubu için bir
doz tavsiyesinde bulunmak için mevcut veriler yetersizdir.
Pediyatrik popülasyon:
Veriler sınırlı olduğu için çocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Mevcut veri bulunmamaktadır.
4.3. Kontrendikasyonlar
TOPOTU, topotekan veya bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık gösteren
hastalarda kontrendikedir. TOPOTU hamilelerde, süt veren annelerde veya ciddi kemik iliği
9
depresyonu olan kişilerde (nötrofil sayısı 1.5 x 10 /l'den az ve/veya trombosit sayısı 100 x
9
10 /l ) kontrendikedir.
3
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hematolojik toksisite doza bağlıdır ve trombosit dahil kan hücresi sayımı düzenli olarak
izlenmelidir ( Bkz. Bölüm 4.2)
Diğer sitotoksik ilaçlar gibi, topotekan ciddi miyelosüpresyona neden olabilir. Topotekan ile
tedavi edilen hastalarda miyelosüpresyonun neden olduğu sepsis ve sepsise bağlı ölümcül
olaylar rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8)
Topotekana bağlı nötropeni, nötropenik kolitlere neden olabilir. Topotekanla yapılan klinik
çalışmalarda nötropenik kolitler'e bağlı ölümcül olaylar rapor edilmiştir. Hastalarda ateş
nötropeni, karın ağrısına uygun paternin görüldüğü durumlarda nötropenik kolit ihtimali göz
önünde bulundurulmalıdır.
Topotekanın bazıları ölümcül olan interstisyel akciğer hastalığı (ILD) ile ilişkilendirilmiş
raporları bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8). Altta yatan risk faktörleri, ILD hikayesi, pulmoner
fibrozis, akciğer kanseri, toraksın radyasyona maruz kalması ve pnömotoksik ilaç ve/veya
kolon stimüle faktör kullanımını içerir. Hastalar ILD'nin baş gösteren pulmoner semptomları
(örn; öksürük, ateş, dispne ve/veya hipoksi) yönünden gözetim altında tutulmalıdırlar ve eğer
ILD'nin yeni bir tanısı teyit edilmişse, topotekan kullanımından vazgeçilmelidir.
Topotekan monoterapisi ve topotekanın sisplatin ile kombinasyonunun her ikisi de klinik
olarak ilişkili trombositopeni ile ilişkilidir. Bu durum TOPOTU reçete edilmeden önce örn.
tümör kanaması açısından artmış risk altında bulunan hastaların tedavisinde göz önünde
bulundurulmalıdır.
Beklenildiği gibi, düşük performans durumu olan hastaların (PS >1) yanıt oranı daha düşüktür
ve ateş, enfeksiyon ve sepsis gibi komplikasyonların insidansı artmıştır ( Bkz. Bölüm 4.8)
Tedavi sırasındaki performans durumunun doğru değerlendirilmesi, hastaların performans
durumunun 3'e ağırlaşmadığından emin olmak için önemlidir.
Ciddi bozulmuş renal fonksiyonları ( kreatinin klirensi < 20 ml/dakika) veya siroza bağlı
olarak ciddi bozulmuş karaciğer fonksiyonları (serum bilirubin ≥ 10 mg/dl) olan hastalarda
topotekan kullanımına dair deneyimler yetersizdir. Bu hasta gruplarında topotekan kullanımı
önerilmemektedir.
Bozulmuş karaciğer fonksiyonları olan ( serum bilirubin değerleri 10 mg/dl ile 1.5 mg/dl
2
aralığında) az sayıda hastaya her üç haftada beş gün boyunca 1.5 mg/m intravenöz topotekan
verilmiştir. Topotekan klirensinde bir düşüş gözlemlenmiştir. Ancak, bu hasta grubu için bir
doz tavsiyesinde bulunmak için mevcut veriler yetersizdir.
Bu tıbbi ürün her bir flakonunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani
esasında "sodyum içermez”.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
İn vivo insan farmakokinetik geçimlilik çalışması yürütülmemiştir.
Topotekan insan sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmez (Bkz. Bölüm 5.2). İntravenöz
popülasyon çalışmalarında, granisetron, ondasetron, morfin veya kortikosteroidlerin ortak
4
uygulamalarında total topotekan (aktif ve inaktif form) uygulamasının farmakokinetiğinde
anlamlı bir fark görülmemiştir.
Topotekanın diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyonunda, tolere edilebilirliği geliştirmek
için her bir tıbbi ürünün dozunun azaltılması gerekebilir. Bununla birlikte, platin ajanlar ile
birlikte kullanımında, günde 1 veya 5 doz topotekan dozunun verilip verilmediğine bağlı
olarak sekans-ilişkili bir etkileşim olduğu katidir. Eğer platin ajanı ile birlikte günde 1
topotekan dozu verilirse, günde 5 kez verilen topotekan dozlarına nazaran her iki ilacın daha
düşük dozlarının verilmesi gerekmektedir.
2
Over kanseri olan 13 hastaya topotekan (5 ardışık gün boyunca 0.75 mg/m /gün ) veya
2
sisplatin (1. Gün 60 mg/m /gün) uygulandığında,