5. Günde AUC'de (%12, n=9) ve C 'da
max
(%23, n=11) hafif bir artış not edilmiştir. Bu artışın klinik olarak ilişkili olmadığı
düşünülmektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Mevcut veri bulunmamaktadır.
Pediyatrik popülasyon
Mevcut veri bulunmamaktadır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
TOPOTU'nun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri
bulunmaktadır.
TOPOTU gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Tüm sitotoksik kemoterapi ajanlarında olduğu gibi, topotekan ile tedavi edilen her partnere
etkili doğum kontrol methodları tavsiye edilmelidir.
Gebelik dönemi
Klinik öncesi çalışmalarda topotekanın fetotoksik ve embriyotoksik olduğu,
malformasyonlara neden olduğu görülmüştür. Diğer sitotoksik ilaçlar gibi, hamile kadınlara
verildiğinde fetal hasarlara neden olabilirler. Bu nedenle hamilelik süresince kontrendikedir.
Topotekan ile tedavi esnasında kadınlar hamile kalmamaları konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer
hamilelik gerçekleştiyse acilen doktorun bu durumdan haberdar edilmesi gerekmektedir.
Laktasyon dönemi
Emzirme süresince topotekanın kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Topotekanın anne
sütüne geçip geçmediği bilinmese de, tedavinin başlangıcında emzirme kesilmelidir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında erkek ya da dişi fertilitesi üzerinde bir etki
gözlemlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Ancak, diğer sitotoksik tıbbi ürünlerde olduğu gibi
topotekan genotoksiktir ve erkek fertilitesi dahil fertilite üzerinde etkileri vardır, hariç
tutulamaz.
5
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilere ilişkin bir çalışma yapılmamıştır. Ancak, devam
eden yorgunluk ve asteni durumu varsa araç ve makine kullanımından kaçınılmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
Tekrarlayan over kanseri olan 523 hastanın ve tekrarlayan küçük hücreli akciğer kanseri olan
631 hastanın dahil edildiği doz bulma çalışmalarında, topotekan monoterapisinin doz
sınırlayıcı toksisitesi hematolojik olarak bulunmuştur. Toksisite öngörülebilir ve geri dönüşlü
dür. Hematolojik veya hematolojik olmayan kümülatif toksisiteye dair bir belirti
görülmemiştir.
Servikal kanser klinik çalışmalarında sisplatin ile kombine halde verilen topotekanın advers
olay profili, topotekan monoterapisi ile görülen profil ile birbirini tutmaktadır. Tüm
hematolojik toksisite, sisplatin ile kombine topotekan ile tedavi edilen hastalarda, topotekan
monoterapisi ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha düşük ancak yalnızca sisplatin ile tedavi
edilen hastalara göre yüksektir.
Topotekan sisplatin ile kombine halde verildiğinde ilave advers olaylar görülmüştür ancak bu
olaylar sisplatin monoterapisi sırasında da görülmüştür ve topotekana atfedilemez. Sisplatin
kullanımına bağlı advers olayların tam listesi için sisplatin kullanma talimatına danışılmalıdır.
Topotekan monoterapisi için bütünleştirilmiş güvenlik verileri aşağıda sunulmaktadır.
Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve görülme sıklıklarına (raporlanan tüm olaylar)
göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:
Çok yaygın ≥1/10
Yaygın ≥1/100 ve < 1/10
Yaygın olmayan ≥1.000 ve < 1/100
Seyrek ≥1/10.000 ve < 1/1.000
Çok seyrek ≥1/10.000
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyete göre sunulmaktadır.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Febril nötropeni, nötropeni (Bkz. Gastrointestinal hastalıklar), trombositopeni,
anemi, lökopeni
Yaygın: Pansitopeni
Bilinmiyor: Ciddi kanamalar (trombositopeniyle alakalı)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı (bazı vakalar ölümcül olmuştur)
Gastrointestinal hastalıklar
1
Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare (tümü ciddi olabilen), konstipasyon karın ağrısı , stomatit
6
1
Topotekanla bağlantılı nötropeninin bir komplikasyonu olan, ölümcül olan nötropenik
kolitler de dahil nötropenik kolit rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4)
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok Yaygın: Alopesi
Yaygın : Kaşıntı
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: Anoreksi (ciddi olabilen)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: Enfeksiyon
2
Yaygın: Sepsis
2
Topotekan ile tedavi edilen hastalarda sepsise bağlı ölümler rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm
4.4)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Ateş, asteni, yorgunluk
Yaygın: Keyifsizlik
3
Çok seyrek: Ekstravazasyon
3
Ekstravazasyon çok seyrek olarak raporlanmıştır. Hafif reaksiyonlar görülmüş ve genellikle
spesifik tedavi gerektirmemiştir.
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın: Döküntü dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları
Seyrek: Anaflaktik reaksiyon, anjiyoödem, ürtiker
Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın: Hiperbilirubinemi
Yukarıda listelenmiş olan advers olayların insidansı, düşük performans durumu olan
hastalarda daha yüksek sıklıkta meydana gelme potansiyeline sahiptir (Bkz. Bölüm 4.4.)
Aşağıda listelenmiş olan hematolojik ve hematolojik olmayan advers olaylar ile ilişkili
sıklıklar, topotekan tedavisi ile ilişkili/ muhtemelen ilişkili olarak düşünülen advers olay
raporlarını temsil etmektedir.
Hematolojik
Nötropeni: Tüm hastaların (Kürlerin %39'u) %77'sinde ve 1. kür sırasında hastaların
%55'inde, bu hastaların %20'sinde 7 gün ve daha uzun sürecek şekilde ciddi ( nötrofil sayısı
9
< 0.5 x 10 /l) nötropeni görülmüştür. Ciddi nötropeni ile ilişkili olarak, 1. Kür sırasında
hastaların %16'sında ve tüm hastaların %23'ünde (kürlerin %6'sı) ateş veya enfeksiyon
meydana gelmiştir. Ciddi nötropeninin ortalama başlangıç zamanı dokuz gün olmuştur ve
ortalama yedi gün sürmüştür. Tüm kürlerin %11'inde ciddi nötropeni yedi günden daha uzun
sürmüştür. Klinik çalışmalarda tedavi edilen bütün hastalar arasında (ciddi nötropeni
geliştiren ve geliştirmeyen hasta gruplarının her ikisi de dahil olacak şekilde) %11 (kürlerin
%4'ü) ateş, %26 (kürlerin %9'u) enfeksiyon gelişmiştir. Ek olarak, tedavi edilen tüm
hastaların %5'inde (kürlerin %1'i) sepsis gelişmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4)
7
Trombositopeni: Hastaların (kürlerin %8'i) %25'inde ciddi seviyede ( trombosit seviyesi 25 x
9
10 /l'nin altında); Hastaların (kürlerin %15'i) %25'inde orta seviyede ( trombosit seviyesi
9
25.0 ile 50.0 x 10 /l arasında) görülmüştür. Ciddi trombositopeninin ortalama başlangıç
zamanı tedavinin 15. günü olmuştur ve ortalama 5 gün sürmüştür. Kürlerin %4'ünde
trombosit transfüzyonu yapılmıştır. Tümör kanamalarına bağlı ölümcül olaylar dahil
trombositopeni ile ilişkili ciddi sekel nadiren raporlanmıştır.
Anemi: Hastaların (Kürlerin %14'ünde) %37'sinde orta-ciddi seviyede (Hb ≤ 8.0 g/dl)
görülmüştür. Hastaların %52'sine (kürlerin %21'i) kırmızı kan hücresi transfüzyonu
yapılmıştır.
Hematolojik Olmayan
Çoğunlukla raporlanan hematolojik olmayan etkiler bulantı (%52), kusma (%32), diyare
(%18), konstipasyon (%9) ve stomatit (%14) gibi gastrointestinal etkiler olmuştur. Ciddi ( 3.
veya 4. seviye) bulantı, kusma, diyare ve stomatit insidansı sırasıyla %4, %3, %2 ve %1'dir.
Hastaların %4'ü arasında hafif karın ağrısı raporlanmıştır.
Topotekan alırken hastaların %16'sında asteni ve yaklaşık %25'inde yorgunluk
gözlemlenmiştir. Ciddi ( 3. veya 4. seviye) yorgunluk ve asteni insidansı sırasıyla %3 ve
%3'tür.
Hastaların %30'unda tam veya belirgin alopesi ve %15'inde kısmi alopesi gözlemlenmiştir.
Hastalarda topotekan tedavisi ile ilişkili veya muhtemelen ilişkili olarak kayıt edilen diğer
ciddi olaylar anoreksi (%12), keyifsizlik (%3) ve hiperbilirubinemi (%1)'dir.
Kızarıklık, ürtiker, anjiyoödem ve anaflaktik reaksiyonlar dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları
nadiren raporlanmıştır. Klinik çalışmalarda, hastaların %4'ünde kızarıklık ve %1.5'inde
kaşıntı raporlanmıştır.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-
posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
İntravenöz topotekan (tavsiye edilen dozun 10 katına kadar) ve topotekan kapsülleri (tavsiye
edilen dozun 5 katına kadar) ile tedavi edilen hastalarda doz aşımı raporlanmıştır. Doz aşımı
karşısında gözlemlenen belirti ve semptomlar topotekan ile ilişkili bilinen advers olaylarla
birbirini tutmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8). Doz aşımının beklenen ilk komplikasyonları kemik
iliği süpresyonu ve stomatittir. Ek olarak, intravenöz topotekan doz aşımında yükselmiş
karaciğer enzimleri raporlanmıştır.
Topotekan doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Hasta klinik bulgular ışığında veya uygun
olduğunda ulusal zehir merkezi tavsiyelerine göre tedavi edilmelidir.
8
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar
ATC kodu: L01XX17
TOPOTU topoizomeraz I-inhibitör aktivitesi olan anti-tümör bir ilaçtır.
Topoizomeraz I, DNA'da reversibl tek sarmal kırılımlarını indükleyerek DNA'nın ekseni
etrafındaki gerilimi ortadan kaldırır. Topotekan, topoizomeraz I-DNA kompleksine bağlanır
ve tek sarmal kırılımlarını engeller. Topotekanın sitotoksisitesinin, DNA sentezi esnasında
topotekan, topoizomeraz I ve DNA tarafından oluşturulan tersiyer kompleks ile replikasyon
enzimleri etkileştiğinde meydana gelen çift sarmal DNA hasarına bağlı olduğu
düşünülmektedir
Nüksetmiş Over Kanseri
Önceden platin bazlı kemoterapi ile over kanseri tedavisi görmüş hastalarda topotekan ve
paklitakselin karşılaştırmalı bir çalışmasında (sırasıyla n=112 ve 114), sırasıyla topotekan ve
paklitaksel için yanıt oranı (% 95 CI), %20.5 (%13, %28)'e karşın 14% (8%, 20%) ve
progresyona kadar geçen ortalama zaman 19 haftaya karşın 15 hafta (risk oranı 0.7 [0.6, 1.0])
bulunmuştur. Ortalama tüm sağkalım topotekan için 62 hafta ve paklitaksel için 53 hafta (risk
oranı 0.9 [0.6, 1.3]) bulunmuştur.
Tüm ovaryum karsinomu programında (n=392, hepsi önceden cisplatin veya cisplatin ve
paklitaksel ile tedavi edilmiş) yanıt oranı 16% bulunmuştur. Klinik denemelerde yanıt için
ortalama zaman 7.6-11.6 haftadır. Cisplatin tedavisinden sonraki 3 ay içinde tedaviye yanıtsız
veya hastalığı nüksetmiş hastalarda(n=186) yanıt oranı %10 olmuştur.
Bu veriler tıbbi ürünün tüm güvenlik profili bağlamında özellikle önemli hematolojik toksisite
açısından değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).
Nüksetmiş over kanseri olan 523 hastadan elde edilmiş veriler üzerinden destekleyici bir
retrospektif analiz yürütülmüştür. Tümüyle, 13 tanesi siklus 5 ve 6 sırasında gerçekleşen, 3
tanesi daha sonra gerçekleşen toplamda 87 tam veya kısmi yanıt gözlemlenmiştir. 6 siklustan
daha çok tedavi uygulanan hastaların %91‘i çalışmayı planlandığı gibi tamamlamış veya
advers olaylar nedeniyle ilacn kesildiği %3 haricinde hastalık ilerleyinceye kadar tedavi
edilmiştir.
Nüksetmiş Küçük Hücreli Akciğer Kanseri
Bir faz III çalışmasında (çalışma 478) birinci basamak tedaviyi takiben nüksetmiş ( birinci
basamak tedavide ortalama progresyona kadar geçen zaman [TTP]: oral topotekan ve En İyi
Destek Tedavi (EİDT) için 84 gün EİDT için 90 gün) ve intravenöz kemoterapi uygun
görülmemiş hastalarda oral topotekan ve EİDT (n=71) ile tek başına EİDT (n=70)
karşılaştırılmıştır.
Oral topotekan ve EİDT grubu yalnız EİDT uygulanan gruba kıyasla tüm sağkalımda
istatistiksel olarak önemli gelişme göstermiştir (Log-rank p=0.0104). Oral topotekan ve EİDT
grubunun yalnız EİDT grubuna düzeltilmemiş risk oranı 0.64 bulunmuştur (%95 CI: 0.45,
0.90). Ortalama sağkalımı 13.9 hafta (%95 C.I. 11.1, 18.6) olan yalnız EİDT alan hastalara
9
kıyasla Topotekan+EİDT ile tedavi edilen hastaların sağ kalımı 25.9 hafta bulunmuştur (%95
C.I. 18.3, 31.6) (p=0.0104).
Körlemesiz yapılan değerlendirmeler kullanılarak hastaların kendi semptom raporları, oral
topotekan + EİDT'nin lehine tutarlı bir eğilim göstermiştir.
Bir faz II çalışması (çalışma 065) ve bir faz III çalışması (çalışma 396) kemoterapinin bir
önceki rejiminin tamamlanmasından 90 veya daha fazla gün sonra nüksetmiş hastalarda oral
topotekan ve intravenöz topotekanın etkinliğini değerlendirmek için yürütülmüştür (Bkz
Tablo 1).
Her iki çalışmada da, körlemesiz semptom ölçek değerlendirmesi üzerine hastaların kendi
raporlarında oral ve intravenöz topotekan nüksetmiş hassas küçük hücreli akciğer kanseri olan
hastalarda benzer semptom palyasyonu (hafifletmesi) ile ilişkilendirilmiştir.
Tablo 1. Oral Topotekan veya intravenöz Topotekan tedavisi gören Küçük Hücreli
Akciğer Kanseri hastalarında Sağkalım, yanıt oranı, progresyona kadar geçen zaman
özeti
Çalışma 065 Çalışma 396
Oral İntravenöz Oral İntravenöz
topotekan topotekan topoteka topotekan
n
(N = 52) (N = 54) (N = (N = 151 )
153)
32.3 25.1 33.0 35.0
Ortalama sağkalım
(hafta)
(%95 CI) (26.3, 40.9) (21.1, 33.0) (29.1, (31.0, 37.1)
42.4)
Risk oranı (%95 CI) 0.88 (0.59, 1.31) 0.88 (0.7, 1.11)
Yanıt oranı (%) 23.1 14.8 18.3 21.9
(%95 CI) (11.6, 34.5) (5.3, 24.3) (12.2, 24.4) (15.3 ,
28.5)
Yanıt oranında farklılık 8.3 (6.6, 23.1) 3.6 (12.6, 5.5)
(%95 Cl)
Progresyona kadar 14.9 13.1 11.9 14.6
geçen ortalama zaman
(hafta)
(%95 CI) (8.3, 21.3) (11.6, 18.3) (9.7, 14.1) (13.3 ,
18.9)
Risk oranı (%95 CI) 0.90 (0.60, 1.35) 1.21 (0.96, 1.53)
N= tedavi gören hastaların toplam sayısı
CI= Güven aralığı
Nüksetmiş hassas küçük hücreli akciğer kanseri hastalarında yapılan bir başka randomize Faz
III çalışmasında, IV topotekan ; siklofosfamid, Adriamisin(doksorubisin) ve vinkristin(CAV)
ile kıyaslanmıştır. Tam yanıt oranı topotekan için % 24.3 iken, CAV grubunda % 18.3
bulunmuştur. Ortalama progresyona ulaşma süresi iki grupta da benzer görülmüştür (sırasıyla
13.3 hafta ve 12.3 hafta). IV topotekanın CAV'ye göre risk oranı 1.04 bulunmuştur (%95 CI
0.78-1.40).
10
Kombine küçük hücreli akciğer kanseri programında (n=480) birinci basamak tedaviye
duyarlı nüksetmiş hastalıklı hastalarda topotekana yanıt oranı %20.2 bulunmuştur. Ortalama
sağkalım 30.3 haftadır (%95 CI: 27.6, 33.4). Refrakter küçük hücreli akciğer kanseri hasta
popülasyonunda (birinci basamak tedaviye yanıt vermeyen ) topotekana yanıt oranı % 4.0
bulunmuştur.
Servikal Kanser
Jinekolojik Onkoloji Grubu(GOG) tarafından yürütülen randomize karşılaştırmalı Faz III
çalışmasında, histolojik olarak doğrulanmış cerrahi ve/veya radyasyon ile iyileştirici tedavi
uygun görülmeyen tekrarlayıcı, inatçı veya Evre IVB servikal kanser tedavisi için topotekan
ve sisplatin (n=147) ile sadece sisplatin (n=146) karşılaştırılmıştır. Ara (İnterim) analiz için
ayarlandıktan sonra tüm sağkalımda topotekan ve cisplatin tedavisinin; cisplatin
monoterapisine göre istatistiksel olarak önemli faydaya sahip olduğu bulunmuştur (Log-rank
p=0.033).
Tablo 2. Çalışma GOG-0179 çalışma sonuçları
Tedaviye niyetlenilen popülasyon
Sisplatin Sisplatin
2 2
50 mg/m 50 mg/m 1.
1. Gün, 21 gün aralıklarla gün
+ Topotekan
2
0.75 mg/m 3
gün,
21 gün aralıkla
Sağkalım (ay) (n= 146) (n = 147)
Ortalama (95 % C.I.) 6.5 (5.8, 8.8) 9.4 (7.9, 11.9)
Risk oranı (95 % C.I.) 0.76 (0.590.98)
Log rank pdeğeri 0.033
Daha önce Sisplatin kemoradyoterapisi almayan hastalar
Sisplatin Topotekan/S ispl
atin
Sağkalım (ay) (n= 46) (n = 44)
Ortalama (95 % C.I.) 8.8 (6.4, 11.5) 15.7 (11.9, 17.7)
Risk oranı (95 % C.I.) 0.51 (0.31, 0.82)
Daha önce Sisplatin kemoradyoterapisi alan hastalar
Sisplatin Topotekan/S ispl
atin
Sağkalım (ay) (n= 72) (n = 69)
Ortalama (95 % C.I.) 5.9 (4.7, 8.8) 7.9 (5.5, 10.9)
Risk oranı (95 % C.I.) 0.85 (0.59, 1.21)
11
Cisplatin ile kemoterapiden sonraki 180 gün içinde hastalığı nükseden hastalarda (n=39) ;
1.15(0.59, 2.23) lük risk oranı ile topotekan ve cisplatin kolunda ortalama sağkalım 4.6 ayken
(95% C.I.: 2.6, 6.1) cisplatin kolunda 4.5 ay bulunmuştur (95%C.I.: 2.9, 9.6). 180 günden
sonra nükseden hastalardaki (n= 102); 0.75(0.49, 1.16) risk oranıyla topotekan ve cisplatin
kolunda ortalama sağ kalım 9.9 ay iken (95% C.I.: 7, 12.6) cisplatin kolu için 6.3 bulunmuştur
(95% C.I.: 4.5, 9.5).
Pediyatrik popülasyon
Topotekan pediyatrik popülasyonda da değerlendirilmiştir; fakat etkililik ve güvenlilik ile
ilgili sadece sınırlı veri bulunmaktadır.
Tekrarlayıcı veya ilerleyici solid tümörlü çocukların dahil edildiği açık etiketli bir çalışmada (
n=108, yaş aralığı: bebeklikten 16 yaşa kadar), her 3 haftada 5 gün tekrarlanan 30 dakikalık
infüzyonla verilecek şekilde tedavinin cevabına bağlı olarak bir yaşına kadar devam eden 2.0
2
mg/m başlangıç dozuyla topotekan uygulanmıştır. Tümör tiplerine Ewing sarkomu/primitif
nöroektodermal tümör, nöroblastoma, osteoblastoma ve rabdomiyosarkoma dahil edilmiştir.
Antitümör aktivite öncelikle nöroblastomalı hastalarda gösterilmiştir. Topotekanın refrakter
ve tekrarlayıcı solid tümörlü hastalardaki toksisitesi tarih boyunca yetişkinlerde görülenlerle
benzer bulunmuştur. Bu çalışmada 192 (% 42.1) tedavi kürü üzerinden kırk altı (%43) hasta
G-CSF almış; 139 ve 159 tedavi kürü üzerinden sırasıyla 65 (%60) hasta Paketlenmiş Kırmızı
Kan Hücresi Transfüzyonu ve 50 hasta (%46) platelet almıştır. Miyelosupresyonun doz
sınırlayıcı toksisitesine dayanarak, pediyatrik hastalarda refrakter solid tümörlü çocuk
hastalarda yapılan farmakokinetik çalışmada maksimum tolere edilebilir doz (MTD) G-CSF
2 2
ile 2.0 mg/m /gün; G-CSF siz 1.4 mg/m /gün olarak belirlenmiştir. (Bkz Bölüm 5.2).
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
IV formları için uygulanabilir değildir.
Dağılım:
Topotekanın farmakokinetiği 5 gün süresince günlük 30 dakikalık bir infüzyon halinde 0.5 -
2
1.5 mg/m dozlarında intravenöz uygulamasını takiben saptanmıştır. Topotekan, karaciğer kan
akışının yaklaşık 2/3'üne karşılık gelen, 62 L/saat'lik (SS 22) yüksek bir plazma klirensi
göstermiştir. Topotekan yaklaşık 132 L'lik (SS 57) yüksek bir dağılım hacmi ve 23 saatlik
nispeten kısa bir yarı ömür göstermiştir. Farmakokinetik parametrelerin kıyaslanmasıyla, 5
günlük dozlama süresince farmakokinetikte bir değişiklik gösterilmemiştir. Eğri altındaki alan
(AUC) doz artışına göre yaklaşık oranda artar. Tekrarlayan günlük dozlar ile topotekan
birikimi çok az olmuştur ya da olmamıştır ve çoklu dozlardan sonra farmakokinetikte
değişiklik olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Preklinik çalışmalar, topotekanın plazma
proteinlerine bağlamasının düşük (%35) ve plazma ile kan hücreleri arasındaki dağılımın
oldukça homojen olduğunu göstermiştir.
Biyotransformasyon:
Topotekanın eliminasyonu yalnızca erkelerde kısmen araştırılmıştır.
Topotekan klirensinde majör yol, açık halkalı karboksilat formunun lakton halkasına hidrolizi
ile olur.
12
Metabolizma topotekan eliminasyonunun %10'undan azı için açıklanır. Hücre bazlı bir
analizde ana bileşikten daha az veya ana bileşiğe benzer aktivitesi olduğu gösterilmiş olan, N-
desmetil metaboliti, feçeste, plazmada ve idrarda bulunmuştur. Ortalama metabolit: ana ilaç
AUC oranı, total topotekan ve topotekan laktonun her ikisi de %10‘dan daha azdır.
Topotekanın O-glukuronid ve N-desmetil metabolitleri idrarda tespit edilmiştir.
İnsan karaciğer mikrozomlarını kullanan in vitro veriler, küçük miktarlarda N-demetile
topotekan oluşumunu göstermiştir. In vitro olarak, topotekan ne insan sitokrom P450
enzimlerini CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, veya
CYP4A ne de sitosolik enzimler dihidroprimidine dehidrogenez veya ksantin oksidazı inhibe
etmez.
Eliminasyon:
Topotekanın 5 günlük dozlarını takiben tıbbi ürünle ilişkili maddelerin toplam atılımı
uygulanan iv dozun %71-76'sı oranında bulunmuştur. Yaklaşık %51'i total topotekan olarak
ve %3‘ü N-desmetiltopotekan olarak idrarla atılmıştır. Total topotekanın fekal eliminasyonu
%18 iken, N-desmetiltopotekanın fekal eliminasyonu %1.7 bulunmuştur. Genel olarak, N-
desmetil metaboliti, idrar ve feçeste hesaplanan toplam tıbbi ürün ile ilişkili maddelerin
%7'sinden daha az (ortalama %49) bir ortalamada katkıda bulunmuştur.İdrarda topotekan-O-
glukuronid ve N-desmetil topotekan-O-glukuronid 2.0% den daha az görülmüştür.
Cisplatinle kombinasyon halinde verildiğinde (cisplatin 1 gün, topotekan 1-5 gün),topotekan
2 2
klirensi 1. güne kıyasla 5. günde düşmüştür (21.3 L/h/m ‘ye kıyasla 19.1 L/h/m [n=9]) (bkz
bölüm 4.5).
Hastalardaki karekteristik özellikler
Karaciğer yetmezliği ( serum bilirubini 1.5 ve 10 mg/dl arasında) olan hastalarda plazma
klirensi kontrol grubu hastalarına kıyasla yaklaşık 67% azalmıştır. Topotekan yarı ömrü
yaklaşık 30% artmıştır fakat dağılım hacminde net bir değişim gözlenmemiştir. Karaciğer
yetmezliği olan hastalarda toplam topotekanın (aktif ve inaktif form) plazma klirensi kontrol
grubundaki hastalara kıyasla yaklaşık 10% azalmıştır.
Böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 41-60 ml/dakika) olan hastalarda plazma klirensi,
kontrol grubundaki hastalara kıyasla yaklaşık % 67 azalmıştır. Dağılım hacmi hafifçe azalmış
ve dolayısıyla yarı ömür sadece % 14 artmıştır. Orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda
topotekan plazma klirensi kontrol grubundaki hastaların değerlerinin %34'üne düşmüştür.
Ortalama yarı ömür 1.9 saatten 4.9 saate çıkmıştır.
IV topotekan ile yapılan ve yaş, kilo v.b. faktörleri içeren bir popülasyon çalışmasına göre
klirenste anlamlı etki yoktur.
Pediyatrik popülasyon
5 gün boyunca 30 dakika infüzyonla verilen topotekanın farmakokinetiği 2 çalışmada
değerlendirilmiştir. Bir çalışma, yanıtsız solid tümörü olan çocuklarda (2'den 12 yaşına kadar,
n=18), adölesanlarda (12'den 16 yaşına kadar, n=9) ve genç yetişkinlerde(16'dan 21 yaşına
2 2
kadar, n=9) 1.4 mg/m ile 2.4 mg/m doz aralığını içermektedir. İkinci çalışma lösemisi olan
2 2
çocuklarda(n=8), adölesanlarda (n=3), ve genç yetişkinlerde (n=3) 2.0 mg/m ile 5.2 mg/m
doz aralığını içermektedir. Bu çalışmalarda solid tümör veya lösemisi olan çocuklar,
13
adölesanlar, ve genç yetişkinler arasında topotekanin farmakokinetiğinde görünür bir farklılık
yoktur, fakat veriler kesin sonuçlar çizmek için çok sınırlıdır.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Etki mekanizmasından dolayı, topotekan in vitro olarak memeli hücreleri (fare lenfoma
hücreleri ve insan lenfositleri) ve in vivo olarak fare kemik iliği hücreleri üzerinde
genotoksiktir. Ayrıca, topotekanın sıçan ve tavşanlara verildiğinde embriyo-fetal letaliteye
(öldürücülük) neden olduğu gösterilmiştir.
Sıçanlarda topotekan ile yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında dişi veya erkek fertilitesi
üzerinde bir etki görülmemiştir. Ancak, dişilerde süperovülasyon ve hafifçe artmış
preimplantasyon kaybı gözlemlenmiştir.
Topotekanın karsinojenez potansiyeli araştırılmamıştır.