5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: GİS Fonksiyonel hastalıklarında kullanılan ilaçlar - Belladona ve
türevleri
ATC kodu: A03BB01
Hiyosin-N-butilbromür, gastro-intestinal, safra ve üriner sistem kanallarındaki düz kaslar
üzerinde spazmolitik etki gösterir. Kuaterner amonyum içeren bir bileşik olan hiyosin-N-
butilbromür, merkezi sinir sisteminde antikolinerjik yan etkilere yol açmaz. Periferik
antikolinerjik etkileri viseral ganglionlardaki bloker etkisi ve antimuskarinik etkisine bağlıdır.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Emilim:
İntramüsküler ve subkütan uygulamadan sonra kolayca emilmektedir.
Dağılım:
İntravenöz yoldan uygulandıktan sonra hiyosin-N-butilbromür hızla dokulara dağılır
(t alfa=4 dakika, t beta=29 dakika). Dağılım hacmi (Vss) 128 l'dir (yaklaşık 1.7 l/kg'a
1/2 1/2
eşdeğerdir).
Hiyosin-N-butilbromür kan-beyin bariyerini geçemez ve plazma proteinlerine bağlanması
düşüktür. Sıçanlarda en yüksek hiyosin-N-butilbromür konsantrasyonlarına gastro-intestinal
kanalda, karaciğerde ve böbreklerde rastlanır.
Biyotransformasyon:
Terminal eliminasyon döneminin yarılanma süresi (t gama) yaklaşık 5 saattir.
1/2
5/8
Eliminasyon:
İntravenöz uygulamayı takiben, total klirensi 1.2 l/dakikadır ve klerensin yaklaşık yarısı
böbrekler yoluyla gerçekleşir. İdrarda bulunan temel metabolitleri, muskarinik reseptörlere
oldukça zayıf olarak bağlanmış şekilde bulunur.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Bulunmamaktadır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Özellik göstermemektedir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Hayvan deneylerinde teratojenik, kanserojen etki veya fertilite üzerine olumsuz herhangi bir
etkisi görülmemiştir.
Akut olarak hiyosin-N-butilbromür'ün toksisite indeksi düşüktür. Oral LD değerleri
50
farelerde 1000-3000 mg/kg, sıçanlarda 1040-3300 mg/kg ve köpeklerde 600 mg/kg olarak
bulunmuştur. Toksik belirtiler arasında ataksi ve azalmış kas tonusu, ayrıca farelerde tremor
ve konvülsiyonlar, köpeklerde midriyazis, mükoz membranlarda kuruluk ve taşikardi yer
almaktadır. Solunum durmasından kaynaklanan ölümler 24 saat içinde gerçekleşmiştir.
Hiyosin-N-butilbromür'ün intravenöz LD değerleri farelerde 10-23 mg/kg, sıçanlarda 18
50
mg/kg'dır.
Dört hafta boyunca gerçekleştirilen tekrarlanan oral doz toksisitesi çalışmalarında sıçanlarda
‘‘hiç advers etki gözlenmeyen seviye (HAEGS)'' 500 mg/kg doz seviyesi tolere edilmiştir.
2000 mg/kg dozda, viseral alanın parasempatik ganglionları üzerindeki etkiyle hiyosin-N-
butilbromür, gastro-intestinal fonksiyonu paralize ederek obstipasyona (barsak pasajının
durması) neden olmuştur. 50 sıçandan 11'i ölmüştür. Hematoloji ve klinik biyokimya
sonuçları, dozla ilişkili herhangi bir değişikliğe işaret etmemiştir.
26 hafta boyunca sıçanlar 200 mg/kg dozu tolere ederken, 250 ve 1000 mg/kg dozlarında
gastro-intestinal fonksiyon baskılanmış ve ölüm gerçekleşmiştir.
4 haftalık bir çalışmada, 1 mg/kg'lık tekrarlayan intravenöz doz uygulaması sıçanlar
tarafından iyi tolere edilmiştir. 3 mg/kg dozda, enjeksiyondan hemen sonra konvülsiyonlar
ortaya çıkmıştır. 9 mg/kg doz uygulanan sıçanlar, solunum felci nedeniyle ölmüşlerdir.
5 hafta boyunca intravenöz yoldan 2 x 1, 2 x 3 ve 2 x 9 mg/kg dozlarıyla tedavi edilen
köpeklerin hepsinde, doza bağımlı midriyazis gözlenmiş ve ayrıca 2 x 9 mg/kg dozunda
ataksi, tükürük salgısında artış, kilo kaybı ve gıda alımında azalma gözlenmiştir.
Solüsyonlar lokal olarak iyi tolere edilmiştir.
Tekrarlayan kas içi (IM) enjeksiyondan sonra 10 mg/kg'lık doz sistemik olarak iyi tolere
edilmiştir, ancak kontrol sıçanlarıyla karşılaştırıldığında enjeksiyon bölgesindeki kas
lezyonlarında belirgin artış gözlenmiştir. 60 ve 120 mg/kg dozlarda (sıçanlarda) Seg.II'de
gavaj yoluyla 200 mg/kg'a kadar veya subkutan 20 mg/kg'a kadar (NZW-tavşanları) dozlarda
fertilite Seg.I'de bozulmamıştır.
Hiyosin-N-butilbromür supazituvar formülasyonu lokal olarak iyi tolere edilmiştir.
6/8
Lokal tolerabilite ile ilgili yapılan özel çalışmalarda, 28 gün boyunca 15 mg/kg dozda
XEMOL'ün tekrarlayan kas içi (IM) enjeksiyonlarının uygulaması köpeklerde ve
maymunlarda araştırılmıştır. Sadece köpeklerde, enjeksiyon bölgesinde küçük fokal nekrozlar
gözlenmiştir. XEMOL, tavşan kulağındaki arterlerde ve venlerde iyi tolere edilmiştir. İn vitro
koşullarda, %2'lik XEMOL enjeksiyon solüsyonu, 0.1 ml insan kanı ile karıştırıldığında bir
hemolitik etki göstermemiştir.
In vivo koşullarda gerçekleştirilen herhangi bir karsinojenite çalışması mevcut değildir.
Bununla birlikte, hiyosin-N-butilbromür sıçanlarda yapılan 26 haftalık 2 ayrı oral uygulama
çalışmasında, 1000 mg/kg'a varan dozlarda tümoral potansiyel göstermemiştir.