5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Diğer Antidiyareikler ATC kodu: A07XA04
Rasekadotril, aktif metaboliti olan tiorfana hidrolize olan bir önilaçtır. Tiorfan, çeşitli dokularda özellikle ince bağırsağın epitelinde bulunan bir hücre membran peptidazı enkefalinazın inhibitörüdür. Bu enzim ekzojen peptidlerin hidrolizini ve enkefalin gibi endojen peptidlerin yıkımını sağlar. Rasekadotril enkefalinleri enzimatik degradasyondan korur. Böylece enkefalinlerin ince bağırsaktaki enkefalinerjik sinapslarda etkisini uzatır ve hipersekresyonu azaltır.
Rasekadotril saf bir intestinal antisekretuar aktif maddedir. Kolera toksini veya enflamasyon kaynaklı su ve elektrolit kaybını azaltır ve bazal sekretuar aktiviteyi etkilemez. Rasekadotril intestinal geçişin süresini değiştirmeksizin hızlı antidiyareal etki gösterir.
Rasekadotril abdominal distansiyon oluşturmaz. Klinik geliştirme sırasında, rasekadotril plasebo ile karşılaştırılabilir oranda sekonder kabızlık oluşturmuştur.
Oral yoldan uygulandığında, sadece periferal etkili olup, santral sinir sistemine etkisi yoktur.
56 gönüllü hastada yapılan randomize çapraz çalışmada terapötik dozda 100 mg (1 kapsül) ya da supraterapötik dozda (4 kapsül) rasekadotril, pozitif kontrol olarak kullanılan moksifloksasine zıt olarak QT/QTc uzamasına neden olmamıştır.
5.2.Farmakokinetik özellikler Emilim:
Rasekadotril oral uygulamayı takiben hızlıca emilir. Rasekadotrilin biyoyararlanımı yemekle değişmez fakat pik etkisi yaklaşık yarım saat-1 saat gecikir.
Dağılım:
14C-işaretli rasekadotrilin gönüllülerde tek doz oral uygulanmasından sonra, rasekadotril plazma konsantrasyonları kan hücrelerindekine göre 200 kez daha yüksek, tam kandakine göre 3 misli daha yüksektir. Bu nedenle ilaç, kan hücrelerine önemli ölçüde bağlanmaz.
66.4kg ortalama plazma dağılım hacminde diğer vücut dokularındaki radyokarbon dağılılımı orta derecededir.
Rasekadotril aktif metabolitinin (tiorfan=(RS)-N-(1-okso-2-(merkaptometil)-3-fenilpropil) glisin) yüzde doksanı, plazma proteinlerine, esas olarak albümine bağlanır.
Rasekadotrilin etki süresi ve derecesi dozla ilişkilidir. Enkefalinaz inhibisyonu plazma pik süresi yaklaşık 2 saattir ve 100 mg'lık doz ile % 75'lik inhibisyonu sağlanır. 100 mg'lık doz ile plazma enkefalinaz inhibisyonu süresi yaklaşık 8 saattir.
Metabolizma:
Rasekadotrilin yarılanma ömrü, plazma enkefalinaz inhibisyonu ile ölçülür ve yaklaşık 3 saattir.
Rasekadotril, hızlıca aktif metaboliti tiorfan (RS)-N-(1-okso-2-(merkaptometil)-3-fenilpropil) glisine hidrolize olur; ana ilacın % 10'undan fazlası sistemik maruziyette S-metiltiorfan sülfoksit, S-metil tiorfan, 2-metanesulfinilmetil propionik asit ve 2-metilsulfanilmetil propionik asit olarak adlandırılan inaktif metabolitlere dönüşür.
Ek minör metabolitler idrar ve feçeste de tespit edilmiştir. Rasekadotrilin tekrarlı kullanımı sonucu; rasekadotril vücutta birikmez.
İn vitro veriler, rasekadotril/tiorfan ve dört majör inaktif metabolitlerinin, majör CYP enzim izoformlarını (3A4, 2D6, 2C9, 1A2 ve 2C19), klinik olarak anlamlı olacak ölçüde inhibe etmediğini gösterir.
İn vitro veriler, rasekadotril/tiorfan ve dört majör inaktif metabolitlerinin, majör CYP enzim izoformlarını (3A ailesi, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A ailesi, 2E1) ve UGT konjugasyon enzimlerini, klinik olarak anlamlı olacak ölçüde indüklemediğini gösterir.
Rasekadotril; tolbutamid, varfarin, niflumik asit, digoksin ya da fenitoin gibi güçlü şekilde proteine bağlanan etkin maddelerin proteine bağlanmasını değiştirmez.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (siroz, grade B Child-Pugh), rasekadotrilin inaktif metabolitlerinin kinetik profili; sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında; Tmax ve T1/2 benzer; Cmax (-%65) ve AUC (-%29) daha düşüktür.
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerensi 11-39 ml/dk), rasekadotrilin aktif metabolitinin kinetik profili; sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında (kreatin klerensi >70 ml/dk); Cmax (-%49) daha küçük, AUC (+%16) ve T1/2 daha büyüktür.
Pediyatrik popülasyondan elde edilen farmakokinetik sonuçlar yetişkinlerdeki ile benzerdir (Uygulamadan 2 saat 30 dakika sonra Cmax 'a ulaşılır). 7 gün içerisinde her 8 saatte uygulanan çoklu dozlarda akümülasyon gözlenmemiştir.
Eliminasyon:
Rasekadotril aktif ve inaktif metabolitleri şeklinde elimine edilir. Eliminasyon çoğunlukla (%81,4) renal yoldan gerçekleşir, çok daha az ölçüde (%8) feçesten atılır. Pulmoner atılım anlamlı değildir (%1'den az).
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Maymunlarda ve köpeklerde yapılan 4 haftalık kronik toksisite çalışmalarında, insanlarda sırasıyla 625 ve 62 güvenlik sınırlarına tekabül eden, 1250 mg/kg/gün ve 200 mg/kg'a kadar dozlarda herhangi bir etki gözlenmemiştir. Rasekadotril, 1 ay'a kadar bir sürede farelere uygulandığında immünotoksik bulunmamıştır. Maymunlarda uzun süreli maruz kalım (1 yıl) sonuçlarında 500 mg/kg/gün dozunda genel enfeksiyonlar ve aşılara karşı düşük antikor cevabı görülmüş, 120 mg/kg/gün dozunda ise enfeksiyon/immün depresyonu görülmemiştir. Benzer şekilde köpeklerde 200 mg/kg/gün dozlarında 26 haftalık uygulamalarda bazı
enfeksiyonlar/immün parametreler etkilenmiştir. Klinik önemi bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 4.8.).
Standart in vitro ve in vivo testlerde rasekadotrilin mutajenik veya klastojenik etkisi görülmemiştir.
Kısa dönem tedavi olarak öngörüldüğü için rasekadotril ile karsinojenite testi yapılmamıştır.
Üreme ve gelişim toksisitesi çalışmalarında (fertilite ve erken embriyonik gelişim, maternal fonksiyon dahil prenatal ve postnatal gelişim, embriyo fetal gelişim çalışmaları) herhangi bir özel etki ortaya çıkmamıştır.
Diğer preklinik etkiler (ör. şiddetli, büyük olasılıkla aplastik anemi, artan diürez, ketonüri, diyare) sadece maksimum insan dozunu aşan maruz kalımlarda gözlenmiştir. Bunların klinik önemi bilinmemektedir.
Diğer güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, rasekadotrilin merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler ve solunum fonksiyonları üzerine toksik etkisinin olduğunu kanıtlamamıştır.
Hayvanlarda rasekadotril, butilhiyosinin bağırsaktan geçişi üzerine etkilerini ve fenitoinin antikonvülsan etkilerini güçlendirir (artırır).