İlacın araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisiyle ilgili herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Farmakolojik özelliklerine göre bu türden faaliyetlerin gerçekleştirilmesi sırasında herhangi bir riskin oluşması beklenmemektedir. Hastanın klinik durumu ve olası yan etkilerin araç ve makine kullanmadan önce göz önünde bulundurulması gerekir.
4.8.İstenmeyen etkiler
Propiltiourasil genellikle iyi tolere edilen ve toksisitesi düşük bir ilaçtır. Yan etkiler genellikle hafiftir ve nadiren tedavinin kesilmesini gerektirmiştir. Genel olarak antitiroid ilaçlarla tedavinin ilk 2 ayında yan etkiler görülebilir. Bütün tiroid inhibitörleri gibi bazı hallerde lökopeni veya agranülositoz görülebilir. Bu bakımdan PROPYCİL doktor kontrolü altında kullanılmalı ve kullanımının ilk ayında kan kontrolleri yapılmalıdır. Antitiroidler ile tedavide nadir komplikasyon olarak hemoraji eğilimi vardır. Fitomenadion verilmesi ile kontrol altına alınabilir.
Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Yaygın: Nötropeni (klinik açıdan önemli olmayan)
Yaygın olmayan: Agranülositoz
Çok seyrek: Trombositopeni, pansitopeni, eritropoezde bozukluk, hemoliz, pozitif Coombs testi, lenfadenopati, aplastik anemi, lökopeni, hemoraji
Agranülositoz, olguların %0.3-0.6'sında meydana gelebilir. Tedavi başladıktan haftalar/aylar sonra da ortaya çıkabilir ve ilacın tamamen bırakılmasına sebep olabilir. Olguların çoğunda ilaç bırakıldıktan sonra agranülositoz geriler. Bir hematoloji uzmanına danışılarak granülosit koloni-uyarıcı faktörü (G-CSF) uygulanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Yaygın: Genellikle alerjik deri doküntüleri (prurit, döküntü, ürtiker) şeklinde görülen hipersensitivite reaksiyonları. Bu rahatsızlıklar ağır şekilde seyretmez ve tedaviye devam edilmesinden sonra gerilerler (bkz. Deri ve derialtı doku bozuklukları).
Seyrek: İlaç ateşi, karaciğer hasarı (bkz. Hepatobiliyer bozukluklar).
Çok seyrek: Artralji (bkz. Kas, iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları)
Endokrin hastalıklar:
Çok seyrek: Guatr (yeni doğanda)
Bilinmiyor: Tükürük bezlerinde şişme
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Bilinmiyor: Kilo artışı
Sinir sistemi hastalıkları:
Seyrek: Baş dönmesi, nöromüsküler bozukluk
Bilinmiyor: Sersemlik, baş ağrısı, vertigo, parestezi, ateş
Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Çok seyrek: İşitme kaybı; bu etki ilaç bırakıldıktan sonra genellikle azalır
Vasküler hastalıklar:
Çok seyrek: ANCA pozitif vaskülit, kütanöz vaskülit, lökositoklastik vaskülit, lupus benzeri sendrom, lekeli periarterit, periferik ödem
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:
Çok seyrek: İnterstisyel pnömoni, astım
Bilinmiyor: Alveolar hemoraji
Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın: Gastrointestinal bozukluk, bulantı, mide ağrısı, kusma
Yaygın olmayan: Tat ve koku bozuklukları (disguzi, agüzi) (tedavi bırakıldıktan birkaç hafta sonra iyileşen, geridönüşlü).
Bilinmiyor: Konstipasyon
Hepatobiliyer hastalıklar:
Seyrek: Karaciğer hasarı, (doz miktarının yüksek olması durumunda). Hepatit, hepatoselüler nekroz ve geçici kolestaz reaksiyonlarını içeren raporlar bildirilmiştir. İlacın bırakılmasından sonra belirtiler kaybolur. Propiltiourasil ile tedaviye başlanmadan önce hipertiroizmin kendisinin gama glutamiltransferaz ve alkalin fosfataz seviyelerinde yükselme
yapabileceği unutulmamalıdır.
Çok seyrek: Şiddetli karaciğer bozukluğu
Bilinmiyor: Hepatit, karaciğer yetmezliği
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın: Pruritik döküntü, ürtiker
Çok seyrek: Alopesi, periferik ödem
Bilinmiyor: Eritem nodosum, eksfolyatif dermatit, Sistemik lupus eritematozus (SLE) benzeri sendrom
Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Çok seyrek: Enflamasyon belirtisi görülmeyen artalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, glomerulonefrit, nefrit
Araştırmalar:
Çok yaygın: Transaminazların geçici olarak artması
Propiltiourasil tedavisi sırasında hipertiroididen kaynaklanan aşırı enerji kaybının azalmasından dolayı kilo artışı görülebilir. Hastalığın düzelmesinden sonra enerji kaybının normale döneceğiyle ilgili olarak hastalar bilgilendirilmelidir.
Tireostatik tedavi sırasında tiroid fonksiyonu düzenli olarak izlenmelidir.
Yüksek doz tireostatik tedavi guatr oluşumuna ya da var olan guatrın daha da büyümesine neden olabilir. Bu durum nefes borusuna doğru genişleme olasılığı bulunan intratorasik guatrda görülebilir. Ayrıca yüksek doz uygulanması sonucunda klinik ve subklinik hipotiroidi riski bulunmaktadır. Ötiroidi sağlandıktan veya levotiroksin uygulandıktan sonra propiltiourasil dozu azaltılmalıdır. Tiroksin tedavisi uygulandığında propiltiourasil kullanımı tamamen durdurulmamalıdır.
TSH nin deprese olduğu durumlarda ve propiltiourasil tedavisi sırasında guatr oluşması hastalığın genel özelliğidir ve ek tiroid hormonlarıyla bu durum önlenemez.
Endokrin orbitopatinin görülmesi ve ilerlemesi tiroid hastalıklarından bağımsız bir durumdur. Bu komplikasyon tedavinin yeniden gözden geçirilmesi için bir sebep teşkil etmemeli (tireostatik tedavi, cerrahi, radyoiyot) ve uygun tedavi yönteminin bir istenmeyen etkisi olarak değerlendirilmemelidir.
Nadir olarak gecikmiş hipotiroidi görülebilir. Tiroid dokusunun inflamasyon süreciyle alakalı bu durum, tedavinin yan etkisi olarak değerlendirilmemelidir.
Propiltiourasil ile tedavi sırasında kan hücrelerinin, transaminazların ve kolestaz gösterge enzimlerinin sürekli olarak takip edilmesi tavsiye edilir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9.Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı belirtileri:
Tekrarlayan doz aşımı ile guatr ve hipotiroidizm indüklenebilir. Bulantı, kusma, epigastrik sıkıntı, baş ağrısı, ateş, artralji, kaşıntı, ödem, pansitopeni, aplastik anemi, merkezi sinir sistemi stimülasyonu veya baskılanması belirgin semptomlardır.
Doz aşımı tedavisi:
İlaç alımı kesilmeli, hastanın klinik durumuna göre genel ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Tedavi kemik iliği cevabının takibi, zorlu diürez, peritoneal, hemodiyaliz ve hatta kömür hemoperfüzyonunu içerebilir. Nadir hematolojik komplikasyon gelişimi riski nedeniyle tam kan analizi yapılması göz önünde bulundurulmalıdır. Eğer kemik iliği depresyonu gelişirse, uygun tedavi uygulanmalıdır.
Propiltiourasilin spesifik bir antidotu yoktur.
5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
5.1. Farmakodinamik özellikleri
Farmakoterapötik Grup: Antitiroid ilaçlar, Tiyourasiller
ATC Kodu: H03BA02
Propiltiourasil hipertiroidizm tedavisinde; tiroid hormonlarının sentezini tiroid bezinde iyotun oksidasyonun engelleyerek ve tiroksin (T4) ile triiyodotironin (T3) sentezini inhibe ederek etki gösterir. Bu özellikler etiyolojiden bağımsız olarak hipertiroidinin semptomatik olarak tedavi edilebilmesini sağlar.
Propiltiourasil, tiroid bezinde halihazırda sentezlenmiş ya da dolaşımda bulunan tiroksin ve triiyodotironini inaktive etmez; ayrıca dışarıdan verilen tiroid hormonları ile de etkileşime girmez. Propiltiourasil periferik dokudaki tiroksinin triiyodotironine dönüşmesini inhibe etmekte ve böylece tiroid krizlerinde (şiddetli hipertiroidzm) de etkili olabilmektedir.
Tedavi süresinde ve 2-3 hafta içinde hastanın bazal metabolizması azalır, kilo almaya başlar, taşikardi ve vazomotor bozukluklar düzelir, nabız sayısı normalleşir. Bu etkilerini tiroid dokusunu bozmadan sağlar.
5.2.Farmakokinetik özellikleri
Genel özellikler
Emilim:
Propiltiourasil sindirim sisteminden hızla emilir. Oral olarak uygulanmasından sonra 1-2 saat içinde maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşır. Biyoyararlanımı % 80-95'dir.
Dağılım:
%75-80 oranında proteinlere bağlanır. Kanda yüksek oranda proteinlere bağlanmasına karşın yarılanma ömrü rölatif olarak çabuktur. Buna karşın tiroid hormonu biyosentezindeki inhibisyon süresi çok daha uzundur. Tiroid bezinde birikir.
Biyotransformasyon:
Propiltiourasil karaciğerde metabolize olur ve idrarla atılır. Dozun büyük çoğunluğu glukronik asid konjugatı olarak, çok azı da değişmeden elimine edilir.
Eliminasyon:
Propiltiourasilin plazmadan eliminasyonunun yarı ömrü yaklaşık olarak 1-2 saattir.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Bilgi bulunmamaktadır.
5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri
Akut toksisite
Propiltiourasilin erkek sıçanlardaki LD50'si p.o 1,98 g/kg vücut ağırlığıdır.
Tekrarlanan doz toksisitesi
Farklı uygulama metodları kullanılarak sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen subakut toksisite araştırmalarında vücut ağırlığının artması, tiroid bezinde hiperplazi, lökopeni ve hepatomegali gibi doz miktarlarıyla ilgili olan toksik etkiler tespit edilmiştir.
Mutajenisite / Karsinojenisite
Propiltiourasilin mutajenik özellikleri tam olarak değerlendirilmemiştir. Farklı hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen araştırmalarda oral yolla alınmasından sonra tiroid tümör oranında artış ve hipotrofi görülmüştür.
Bilinen kanserojen maddelerle kombine edilmesi halinde daha fazla etki tespit edilmiştir. İnsanlar üzerinde; propiltiourasil kullanılarak uygulanan antiroid tedavisinden sonra tümörlerin oluştuğunu açıkça ortaya koyan bilimsel çalışma bulunmamaktadır.
Üreme toksisitesi
Sıçanlar üzerinde yapılan deneylerde, sıçan yavrularında endokrinolojik ve nörolojik bozukluklar ve aşırı farmakodinamik etkiler (normokromik anemiyle beraber görülen perinatal hipotrioidi) tespit edilmiştir.