5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Proton pompası inhibitörleri
ATC kodu: A02BC02
Etki Mekanizması
Pantoprazol bir sübstitüye benzimidazol olup, pariyetal hücrelerde bulunan proton pompalarına
spesifik etkisi ile midede hidroklorik asit salgılanmasını inhibe eder.
Pantoprazol, pariyetal hücrelerin asidik ortamında aktif formuna dönüşür ve midede hidroklorik
+ +
asit üretiminin son aşaması olan H , K -ATPaz enziminin inhibisyonunu sağlar. İnhibisyon doza
bağlı olup, hem bazal, hem de stimule asit salgılanmasını etkiler. Birçok hastada semptomların
düzelmesi iki hafta içinde gerçekleşir. Diğer proton pompası inhibitörleri ve H2 reseptör
inhibitörlerinde olduğu gibi pantoprazol ile tedavi, midedeki asiditeyi azaltır ve böylece
asiditedeki azalmayla orantılı olarak gastrin artışı sağlar. Gastrin artışı geri dönüşümlüdür.
Pantoprazol, enzimle reseptör distalinde etkileştiği için öteki maddelerle stimülasyondan da
etkilenmeksizin (asetilkolin, histamin, gastrin) hidroklorik asit sekresyonunu inhibe eder. Oral
veya intravenöz uygulamada aynı etki görülür.
Farmakodinamik Etkiler
Açlık durumundaki gastrin değerleri pantoprazol ile artar. Kısa süreli kullanımda çoğu durumda
normalin üst limitini aşmaz. Uzun süreli tedavide pek çok durumda gastrin seviyesi iki katına
çıkar. Ancak nadir durumlarda aşırı artış meydana gelir. Sonuç olarak, uzun süreli tedavi
süresince çok az vakada (basit veya adenomatoid hiperplazi) midedeki spesifik endokrin (ECL)
hücrelerinin sayısında hafif ila orta derecede artış meydana gelir. Ancak bugüne kadar
gerçekleştirilmiş olan çalışmalara göre, hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda gözlenen
karsinoid prekürsör (atipik hiperplazi) veya gastrik karsinoid oluşumu (Bkz Bölüm 5.3),
insanlarda gözlenmemiştir.
Antisekretuar tıbbi ürünlerle tedavi sırasında azalmış gastrik asit salıverilmesine yanıt olarak
serum gastrin düzeyleri yükselir. Aynı zamanda, azalmış gastrik asiditeye bağlı olarak CgA artar.
Artmış CgA düzeyleri, nöroendokrin tümörler için yapılan tanı incelemelerinde yanlış sonuçlara
neden olabilir.
10
Ali Bülent BAŞ
Basılı bazı geçerli kanıtlara göre proton pompa inhibitörleri ile tedaviye CgA düzey ölçümünden
5-14 gün öncesinde ara verilmesi gerekir. Bu uygulamanın nedeni PPI tedavisine bağlı olarak
artmış olan CgA düzeylerinin referans değerlere inmesine olanak vermektir.
Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite,
gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur.
Proton pompası inhibitörleri ile tedavi, SalmoneIla ve Camphylobacter ve muhtemelen ayrıca
hastanede yatan hastalarda Clostridum difficile gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini az da
olsa arttırabilir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmaların sonuçlarına göre, pantoprazol ile bir yılı aşan uzun
süreli tedavinin, tiroidin endokrin parametreleri üzerindeki etkisi tamamen göz ardı edilemez.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Pantoprazol hızla absorbe edilir ve 40 mg oral tek dozdan sonra bile maksimum plazma
düzeyine ulaşır. Uygulamadan ortalama 2,5 saat sonra yaklaşık 2-3 mcg/mL olan serum
konsantrasyonlarına ulaşılır ve bu değerler çoklu uygulamadan sonra sabit kalır.
Farmakokinetik, tek doz veya tekrarlayan dozlardan sonra değişiklik göstermez.
Tabletin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 77'dir. Besinlerle birlikte alınması, Eğri Altında
Kalan Alan (EAA) değerini, maksimum serum konsantrasyonunu ve sonuçta biyoyararlanımı
etkilemez. Besinlerle birlikte alınması sadece gecikme süresinin değişkenliğini artırır.
Dağılım:
Pantoprazol serum proteinlerine yaklaşık %98 oranında bağlanır. Dağılım hacmi yaklaşık 0.15
L/kg'dır.
Biyotransformasyon:
Pantoprazolün tamamına yakını karaciğerde metabolize olur. Ana metabolik yolak CYP2C19 ile
demetilasyon ve ile bunu izleyen sülfat konjugasyonudur, diğer metabolik yolak CYP3A4 ile
oksidasyondur.
Eliminasyon:
Terminal yarılanma ömrü yaklaşık bir saattir ve klerens yaklaşık 0.1 l/h/kg'dır. Eliminasyonun
geciktiği birkaç vaka görülmüştür. Pantoprazolün pariyetal hücrelerin proton pompalarına
spesifik olarak bağlanması nedeniyle, eliminasyon yarı-ömrü, daha uzun etkinlik süreleri ile
orantılı değildir (asit sekresyonunun inhibisyonu).
Pantoprazol metabolitleri başlıca renal yolla (yaklaşık %80'i), kalanı feçes ile atılır. Gerek
serum gerekse idrardaki ana metabolit, sülfatla konjuge olan desmetilpantoprazoldür. Ana
metabolitin yarılanma ömrü (yaklaşık 1,5 saat), pantoprazolden daha uzun değildir.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
®
PANTPAS 'ın farmakokinetiği, tek doz veya tekrarlayan dozlardan sonra değişiklik göstermez.
10-80 mg'lık doz aralığında, hem oral hem intravenöz uygulamadan sonra pantoprazolün
plazma kinetiği doğrusaldır.
11
Ali Bülent BAŞ
Hastalardaki karakteristik özellikler
Zayıf metabolize ediciler:
Avrupa popülasyonunun yaklaşık %3'ü fonksiyonel CYP2C19 enziminden yoksundur ve bu
kişiler zayıf metabolize ediciler olarak adlandırılırlar. Bu bireylerde pantoprazolün
metabolizması esas olarak muhtemelen CYP3A4 enzimiyle gerçekleşir. 40 mg pantoprazolün
tek doz uygulanmasından sonra, plazma-konsantrasyon eğrisinin altında kalan alan zayıf
metabolize edicilerde, fonksiyonel CYP2C19 enzimine sahip kişilerden (ekstansif metabolize
ediciler) 6 kat daha büyüktür. Ortalama doruk plazma konsantrasyonları %60 artmıştır. Bu
bulgular pantoprazolün pozolojisi için bir öneri niteliğinde değildir.
Böbrek yetmezliği:
Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalar (diyaliz hastaları dahil) için doz azaltılmasına gerek
yoktur. Bu hastalarda sağlıklı kişilerde olduğu gibi pantoprazol yarı ömrü kısa olup, çok küçük
miktarda diyaliz edilebilir. Başlıca metabolitinin yarı ömrü biraz uzamasına rağmen (2-3 saat),
atılım hızlı olduğundan birikme söz konusu değildir.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer sirozu olan hastalarda (Child sınıf A ve B) yarı ömrü 7-9 saat ve EAA değerleri 5-7
kat artmasına rağmen, maksimum serum konsantrasyonu sağlıklı kişilere nazaran sadece 1.5 kat
kadar az bir miktarda artmıştır.
Pediyatrik popülasyon:
20 veya 40 mg pantoprazolün 5-16 yaşlarındaki çocuklara tek doz oral olarak uygulanmasından
sonra EAA ile C değerleri, yetişkin değerlerinin aralığındadır.
max
0.8 veya 1.6 mg/kg pantoprazolün 2-16 yaş arasındaki çocuklara tek doz intravenöz yolla
uygulanmasından sonra, pantoprazol klerensi ile yaş veya kilo arasında anlamlı bir ilişki
bulunmamıştır. EAA ve dağılım hacmi, yetişkinlerden elde edilen verilerle uyumludur.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı gönüllülerde gençlere nazaran görülen EAA ve Cmaks değerlerindeki hafif artış klinik
açıdan önemli değildir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klasik farmakolojik güvenlik çalışmaları, tekrarlanmış dozlarda toksisite ve genotoksisite
çalışmalarından elde edilen preklinik veriler insanlara özel bir tehlikenin söz konusu olmadığını
göstermektedir.
Sıçanlar üzerinde 2 yıl boyunca yapılan karsinojenisite testlerinde nöroendokrin neoplazmalar
bulunmuştur. Ayrıca, sıçanların ön midelerinde pullu hücre papillomaları bulunmuştur. Substitüe
benzimidazoller vasıtasıyla gastrik karsinoidlerin oluşumuna neden olan mekanizma dikkatlice
incelenmiş ve sıçanda kronik yüksek dozlu tedavi esnasında serum gastrin seviyelerinde
meydana gelen artışların sekonder bir reaksiyonu olarak görüldüğü sonucuna varılmıştır.
Rodentler üzerinde yapılan iki yıllık çalışmalarda, sıçanlarda ve dişi farelerde karaciğer
tümörlerinin sayısında artış gözlenmiştir ve pantoprazolün, yüksek oranda karaciğerde
metabolize olmasından kaynaklandığı şeklinde yorumlanmıştır.
En yüksek dozu (200 mg/kg) alan sıçan grubunda tiroidin neoplastik değişimlerinde hafif artış
gözlenmiştir. Bu neoplazmaların meydana gelişi, sıçan karaciğerinde tiroksinin yıkımında
pantoprazolün neden olduğu değişimlerle ilişkilendirilmiştir. İnsanda terapötik doz düşük
olduğundan, tiroid bezlerine zararlı etki beklenmez.
12
Ali Bülent BAŞ
Hayvanlarda yapılan üreme çalışmalarında, 5 mg/kg üzerindeki dozlarda hafif düzeyde
fetotoksisite görülmüştür.
Yapılan araştırmalarda fertilitenin bozulmasına veya teratojen etkiye ilişkin herhangi bir kanıt
bulunmamıştır.
Sıçanda plasentaya geçiş araştırılmış ve gebeliğin ilerlemesiyle arttığı bulunmuştur. Sonuç
olarak fetüs pantoprazol konsantrasyonu doğumdan kısa süre önce artar.