5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Kinolon antibakteriyeller, florokinolonlar
ATC kodu: J01MA14
Etki mekanizması
Moksifloksasin, geniş spektrumlu ve bakterisid aktiviteye sahip, 8-metoksi-fluorokinolon türevi bir
antibiyotiktir. Moksifloksasin, geniş bir aralıkta yer alan gram-pozitif ve gram-negatif organizmalar,
12
anaeroblar, aside dirençli bakteriler ve Chlamydia spp., Mycoplasma spp. ve Legionella spp. gibi atipik
organizmalara karşı in-vitro aktiviteye sahiptir.
Bakterisid etkisi topoizomeraz II ve IV'ün aktivitesini inhibe etmesi sonucu görülür. Topoizomerazlar,
DNA topolojisini kontrol eden ve DNA replikasyonu, onarımı ve transkripsiyonuna yardım eden çok
önemli enzimlerdir.
Moksifloksasin, konsantrasyona bağlı bakterisid etkinlik göstermektedir. Minimum bakterisid
konsantrasyonlar genellikle minimum inhibe edici konsantrasyonlar ile benzerdir. Moksifloksasin ß-laktam
ve makrolide dirençli bakterilere karşı etkilidir. Hayvan enfeksiyon modellerinde gerçekleştirilen
araştırmalar, yüksek in-vivo aktivitesini kanıtlamıştır.
Direnç
Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri inaktive eden direnç
mekanizmaları moksifloksasinin antibakteriyel aktivitesini etkilememektedir. Moksifloksasin ile bu ajanlar
arasında çapraz direnç yoktur. Plazmid kaynaklı direnç bugüne değin gözlenmemiştir.
C-8'deki metoksi grubu C-8'deki hidrojen grubuna kıyasla, gram (+) bakterilerdeki dirençli mutantlara karşı
aktivite artışına ve bu mikroorganizmaların daha düşük oranda selekte edilmesine katkıda bulunmaktadır.
C-7'ye bağlı olan büyük bisikloamin sübstitüentinin varlığı, florokinolon direncinin bir mekanizması olan
aktif dışarı akışı önler.
İn-vitro araştırmalar, moksifloksasine karşı direncin çok aşamalı mutasyonlarla, yavaşça geliştiğini
-7 -10
göstermiştir. Genel direnç sıklığının çok düşük olduğu (10 - 10 ) ortaya konulmuştur. Organizmaların
moksifloksasin MIK konsantrasyonları altındaki bir konsantrasyona maruz bırakılmaları, moksifloksasinin
MIK değerlerinde yalnızca küçük bir artış göstermiştir.
Kinolonlar arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Ancak, diğer kinolonlara dirençli olan bazı gram-pozitif ve
anaerobik organizmalar moksifloksasine duyarlıdır.
İnsanlarda bağırsak florası üzerindeki etki
Gönüllüler üzerinde yapılan iki araştırmada, oral moksifloksasin doz uygulamasından sonra bağırsak
florasında aşağıdaki değişiklikler görülmüştür: E. coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococci ve
Klebsiella spp.'nin yanı sıra, anaeroblar Bifidobacterium, Eubacterium ve Peptostreptococcus da
azalmıştır. Bu değişiklikler iki hafta içinde normale dönmüştür. Clostridium difficile toksini
saptanmamıştır
İn-vitro Duyarlılık Verileri
Duyarlı Orta düzeyde Dirençli
Gram-pozitif bakteriler
Gardnerella vaginalis
Streptococcus pneumoniae*;
birçok ilaca dirençli streptococcus
pneumoniae suşları dahil
13
penisilin ve makrolidlere dirençli suşlar
ve aşağıdaki antibiyotiklerden iki veya
daha fazlasına dirençli olan suşlar dahil:
penisilin ( MİK ≥2µg/ml),
2.Kuşak sefalosporinler
(ör. sefuroksim), makroidler,
terasiklinler ve
trimetoprim/sulfametaksazol
Streptococcus pyogenes (grup A)*
Streptococcus milleri grup
(S.anginosus*, S. constellatus*, ve
S. intermedius*)
Streptococcus viridans grup
(S. viridans, S. mutans, S. mitis,
S.sanguinis, S. salivarius,
S.thermophilus, S. constellatus)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae
Staphylococcus aureus (metisiline Staphylococcus aureus
duyarlı suşlar dahil)* (metisilin/ofloksasine dirençli
+
suşlar )
Metisiline duyarlı koagülaz negatif Metisiline duyarlı koagülaz
stafilokok suşlar (Staphylococcus S. negatif stafilokok suşlar
cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, (Staphylococcus S. cohnii,
S. hominis, S. saprophyticus, S. epidermidis,
S. simulans) S. haemolyticus,
S. hominis,
S. saprophyticus,
S. simulans)
Enterococcus feacalis *
(sadece vankomisin,
gentamisine duyarlı
suşlar)
Enterococcus avium *
Enterococcus faecium*
*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.
+
MOKSEFEN metisiline dirençli S. aureus (MRSA) enfeksiyonlarının tedavisinde önerilmez.
MRSA'nın etken olduğu veya etken olmasından şüphelenildiği enfeksiyonlarda tedaviye uygun
bir antibiyotikle başlanmalıdır.
14
Duyarlı Orta düzeyde Dirençli
Gram-negatif bakteriler
Haemophilus influenzae
(β laktamaz negatif ve pozitif suşlar
dahil)*
Haemophilus parainflluenzae*
Moraxella catarrhalis (ß laktamaz negatif
ve pozitif suşlar dahil)*
Bordetella pertussis
Legionella pneumophilia Escherichia coli*
Acinetobacter baumanii Klebsiella pneumoniae*
Klebsiella oxytoca
Citrobacter freundii*
Enterobacter türleri
(E. aerogenes,
E.intermedius, E. sakazaki)
Enterobacter cloacae*
Pantoea agglomerans
Pseudomonas
aeruginosa
Pseudomonas fluorescens
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas
maltophilia
Proteus mirabilis *
Proteus vulgaris
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoea**
Providencia türleri (P.
rettgeri, P. stuartii)
*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.
15
Duyarlı Orta düzeyde Dirençli
Anaeroblar
Bacteroides sp (B.
fragilis *, B. distasoni *,
B. thetaiotaomicron*,
B.ovatus*, B. uniformis*,
B. vulgaris*)
Fusobacterium spp
Peptostreptococcus spp.*
Porphyromonas spp
Prevotella spp
Propionibacterium spp.
Clostridium türleri
*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.
Orta düzeyde Dirençli
Duyarlı
Atipik organizmalar
Clamydia pneumoniae*
Clamydia trachomatis**
Micoplasma pneumoniae*
Micoplasma hominis
Micoplasma genitalum
Legionella pneumophila*
Coxiella burnettii
*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.
Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir. Özellikle ağır
enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgi gereklidir. Yukarıdaki
bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığına ilişkin bir kılavuz olarak verilmektedir.
Tek doz 400 mg MOKSEFEN'in intravenöz ve oral uygulamalarında, farmakokinetik ve farmakodinamik
temsil parametrelerinin karşılaştırması:
Hastane tedavisi gerektiren hastalarda EAA/MIK parametrelerinin 125'den daha büyük ve C /MIK =
90 max 90
8-10 olması, klinik iyileşmenin öngörücüsüdür. Ayaktan tedavi olan hastalarda, yedek parametreler
genellikle daha küçüktür, örn. EAA /MIK > 30-40.
90
Aşağıdaki tablo, 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulaması için tek doz verilerinden
hesaplanan ilgili farmakokinetik/farmakodinamik yedek parametreleri göstermektedir:
16
Uygulama yolu İntravenöz Oral
a)
Parametre (medyan) EAA (saat) C /MIK EAA (saat) C /MIK
max 90 max 90
MIK 0.125 mg/L 313 32.5 279 23.6
90
MIK 0.25 mg/L 156 16.2 140 11.8
90
MIK 0.5 mg/L 78 8.1 70 5.9
90
a)
1 saatlik enfüzyon
5.2. Farmakokinetik özellikler
Emilim ve biyoyararlanım:
Oral uygulamayı takiben, moksifloksasin hızla ve hemen hemen tamamen absorbe olur.
Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık %91'dir.
50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg'a kadar dozlarda farmakokinetik
lineerdir. Kararlı duruma 3 gün içinde ulaşılır. 400 mg'lık bir oral dozu takiben, 3.1 mg/l'lik pik
konsantrasyonlara 0.5 - 4 saat içinde ulaşılır. Kararlı durumda (günde bir kez 400 mg) pik ve taban plazma
konsantrasyonları sırasıyla 3.2 ve 0.6 mg/1 olarak saptanmıştır.
Moksifloksasinin gıdalarla birlikte alınması, pik konsantrasyonlara ulaşma süresini yaklaşık 2 saat uzatır ve
pik konsantrasyonları yaklaşık %16 oranında hafifçe düşürür. Kinolonların antimikrobiyel etkinliğinin
önceden tahmin edilmesinde en çok EAA (eğri altındaki alan "AUC") / MIK önemli olduğundan bu etki
klinik olarak anlamlı değildir. Absorpsiyonun derecesi değişmemiştir. Dolayısıyla, MOKSEFEN
yemeklerden bağımsız olarak uygulanabilir.
Dağılım:
Moksifloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. EAA (EAA = 6
norm
kg*saat/l) ile ifade edilen ilaca maruz kalma düzeyi yüksektir; sabit durumda dağılım hacmi (Vss) yaklaşık
2 1/kg'a varır. Tükürükte, plazmadakinden daha yüksek pik konsantrasyonlara ulaşılabilir. In-vitro ve
ex-vivo deneylerde, 0.02 - 2 mg/1 aralığındaki proteine bağlanma oranı, ilacın konsantrasyonundan
bağımsız olarak yaklaşık %45'tir. Moksifloksasin esas olarak serum albüminine bağlanmaktadır. Bu
değerin düşük olmasından dolayı, yüksek serbest pik konsantrasyonları >10xMIK görülür.
Moksifloksasin akciğerde (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biyotik doku), sinüslerde (maksiller ve
etmoid sinüs, nazal polip) ve enflamasyonlu lezyonlarda (blister sıvısı) yüksek konsantrasyonlara ulaşır;
buralarda plazma konsantrasyonların aşan konsantrasyonlar oluşur. İnterstisyel vücut sıvılarında (tükürük,
intramüsküler, subkutan) yüksek serbest ilaç konsantrasyonları görülür. Ayrıca, abdominal doku ve
sıvılarda ve kadın genital kanalında da yüksek ilaç konsantrasyonları tespit edilmiştir.
400 mg tek dozun oral uygulamasını takiben insan dokularında bulunan pik konsantrasyonları (geometrik
ortalama):
17
Doku Konsantrasyon Plazma oranı
--
Plazma 3.1 mg/L
3.6 mg/L
Tükürük 0.75-1.3
1
1
1.6 mg/L
Kabarcık sıvısı 1.7
5.4 mg/kg
Bronşiyal mukoza 1.7-2.1
56.7 mg/kg
Alveolar makrofajlar 18.6-70.0
20.7 mg/L
Epitel tabaka sıvısı 5-7
7.5 mg/kg
Maksiller sinüs 2.0
8.2 mg/kg
Etmoid sinüs 2.1
9.1 mg/kg
Nazal polip 2.6
2
2,3
1.0 mg/L
İntersistyel sıvı 0.8-1.4
1
Uygulamadan 10 saat sonra,
2
Bağlanmamış konsantrasyon
3
Dozdan sonra 3 saatten 36 saate kadar
Biyotransformasyon:
Moksifloksasin Faz II biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo-bileşiği (M1) ve bir
glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollarıyla atılır. M1 ve M2 insanlarda ilgili tek
metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir. Ne in-vitro, ne de Faz I klinik
çalışmalarında, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan Faz I biyotransformasyona uğrayan diğer ilaçlarla
herhangi bir metabolik farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.
Uygulama yolundan bağımsız olarak, M1 ve M2 metabolitlerinin plazma konsantrasyonları ana ilaçtan
daha düşüktür. Preklinik çalışmalarda her iki metabolit de ele alınmış, böylelikle güvenlilik ve
tolerabiliteye yönelik potansiyel etkileşimler ekarte edilmiştir.
Eliminasyon:
Moksifloksasinin eliminasyonu, yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile plazmadan
gerçekleşmektedir. 400 mg'lık tek dozu takiben ortalama görünür toplam vücut klerensi 179 - 246
ml/dakika arasında değişmektedir. Renal klerens yaklaşık 24 - 53 ml/dakika olup, ilacın böbreklerden kısmi
tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir, Ranitidin ve probenesid ile birlikte uygulama ilacın renal
klerensini değiştirmemiştir.
Ana bileşiğin kütle dengesi ve moksifloksasinin faz II metabolitleri, uygulama yolundan bağımsız olarak,
oksidatif metabolizma verileri bulunmaksızın, yaklaşık %96-98'lik reabsorpsiyon göstermektedir.
Eliminasyon yollarına göre (renal, renal olmayan, metabolik, metabolik olmayan gibi) kütle dengesinin
detaylı incelenmesi ve uygulama yolu aşağıdaki tabloda verilmiştir:
18
400 mg'lık tek dozun reabsorpsiyonu (aritmetik ortalama ± standart sapma (SD))
Moksifloksasin Sulfo-bileşiği Glukuronid
(M2)
(M1)
İdrar p.o. 19.4 ± 1.2 2.5 ± 0.6 13.6 ± 2.8 35.4 ± 1.8
Dışkı p.o 25.4 ± 3.1 35.5 ± 3.2 - 60.9 ± 5.1
44.8 ± 3.3 37.9 ± 3.6 13.6 ± 2.8 96.3 ± 4.3
p.o. (n=6)
İdrar i.v. 21.9 ± 3.6 2.5 ± 0.9 13.8 ± 2.0 38.1 ± 2.1
Dışkı i.v 25.9 ± 4.3 34.4 ± 5.6 - 60.2 ± 9.2
47.8 ± 7.2 36.8 ± 5.9 13.8 ± 2.0 98.4 ± 10.5
i.v. (n=5)
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg'a kadar dozlarda farmakokinetik
doğrusaldır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Etnik gruplar arasında farklılıklar:
Beyaz, Japon, Siyah ve diğer etnik gruplarda olası etnik farklılıklar incelenmiştir. Farmakokinetik açıdan
klinik olarak anlamlı herhangi bir etnik farklılık saptanamamıştır.
Cinsiyet:
Moksifloksasinin farmakokinetiğinde (EAA ve C ) erkek ve kadın denekler arasında % 33 farklılık
maks
vardır. İlacın absorpsiyonu cinsiyetten etkilenmemiştir. EAA and C 'daki bu farklılıklar, cinsiyete değil
maks
vücut ağırlığındaki farka bağlanmıştır. Bunlar klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Hafif ve şiddetli karaciğer bozukluğu (Child Pugh A-C) olan hastaların moksifloksasin plazma
konsantrasyonu, sağlıklı gönüllüler veya normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalar ile
karşılaştırdığında klinik olarak anlamlı bir farklılık göstermemektedir (Karaciğer sirozu olan hastalarda
kullanım için uyarılar bölümüne bakınız.).
Böbrek yetmezliği olan hastalar:
2
Moksifloksasin farmakokinetiği böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika/1.73m dahil) ile ve
hemodiyaliz ve sürekli ayakta periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarında anlamlı olarak
değişmemektedir.
Yaşlılar:
Moksifloksasinin farmakokinetiği yaştan etkilenmemektedir.
Çocuklar ve adölasanlar hastalar:
Moksifloksasin farmakokinetiği pediatrik hastalarda araştırılmamıştır.
19
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasin için de başlıca toksikolojik hedef organlar hematopoetik
sistem (köpek ve maymunlarda kemik iliğinin hiposelülaritesi), merkezi sinir sistemi (maymunlarda
konvülsiyonlar) ve karaciğer (sıçan, köpek ve maymunlarda yüksek karaciğer enzimleri, tek hücre nekrozu)
olmuştur. Bu değişiklikler sıklıkla, yalnızca yüksek moksifloksasin dozlarından sonra ya da uzun süren
tedaviden sonra görülmüştür. Köpeklerde yapılan bir lokal tolerabilite çalışmasında, moksifloksasin
intravenöz olarak uygulandığında lokal intolerabilite işaretleri görülmemiştir. İntraarteriyel enjeksiyondan
sonra, periarteriyel yumuşak dokuyu kapsayan inflamatuvar değişiklikler gözlenmiştir ki bu da
moksifloksasinin intriarteriyel olarak uygulanmasından kaçınılması gerektiğini düşündürmektedir.
Karsinojenite, Mutajenite
Her ne kadar moksifloksasinin karsinojenik potansiyelini belirlemeye yönelik konvansiyonel uzun süreli
araştırmalar yapılmamışsa da, ilaç bir dizi in-vitro ve in-vivo genotoksisite testine tabi tutulmuştur. Ayrıca,
sıçanlarda insan karsinogenezi için hızlandırılmış bir biyolojik tayin (başlatma/ilerletme testi) yapılmıştır.
Ames testinin 4 suşunda, Çin hamsteri over hücrelerindeki HPRT mutasyon testinde ve sıçan primer
hepatositlerindeki UDS testinde negatif sonuçlar elde edilmiştir. Diğer kinolonlarla olduğu gibi, TA 102 ile
Ames testi pozitif olmuş ve Çin hamsteri v79 hücrelerindeki in-vitro test yüksek konsantrasyonlarda (300
mcg/ml) kromozom anormallikleri göstermiştir. Bununla birlikte, farelerde yapılan in-vivo mikronükleus
tayini negatif olmuştur. Bir diğer in-vivo test, farelerdeki dominant letal testi de negatif olmuştur. Negatif
in-vivo sonuçların genotoksisite açısından in-vivo durumu yansıttığı sonucuna varılmıştır. Sıçanlarda
yapılan bir başlatma/ilerletme testinde herhangi bir karsinojenite kanıtı bulunmamıştır.
Fototoksisite
Moksifloksasin son derece fotostabil olup, çok düşük bir fotogenotoksisite potansiyeline sahiptir. İn-vitro
ve hayvan modellerinde moksifloksasinin, fototoksisite ve fotogenotoksisite indükleme yönüyle, tüm diğer
kinolonlardan daha düşük potens gösterdiği düşünülmektedir. Bazı kinolonların ultraviyole ışığa maruz
bırakılmış farelere eş zamanlı olarak uygulandıklarında UV-A kaynaklı fotokarsinojenite etkisini arttırdığı
gösterilmiştir. Moksifloksasin ile herhangi bir fotokarsinojenite araştırması yapılmamıştır. Fototoksik
potansiyelin bulunmaması, gönüllülerde yapılan bir Faz I araştırmada doğrulanmıştır.
EKG
Yüksek konsantrasyonlarda, moksifloksasin kalbin gecikmiş rektifiye edici potasyum akımını inhibe eder
ve dolayısıyla QT aralığının uzamasına yol açabilir. Köpeklerde >16 mg/1 plazma konsantrasyonlarına yol
açan >90 mg/kg'lık oral dozlar kullanılarak yapılan toksikoloji araştırmalarında QT uzamaları saptanmış
ancak aritmi saptanmamıştır. Ancak insan dozunun 50 kat üzerinde (>300 mg/kg) olan ve >200 mg/l'lik
plazma konsantrasyonlarına (intravenöz uygulamadan sonra terapötik düzeyin 30 katından fazla) yol açan
çok yüksek kümülatif intravenöz uygulamadan sonra geri dönüşümlü, ölümcül olmayan ventrikül aritmileri
görülmüştür.
20
Okülotoksisite
Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan toksisite çalışmalarında (6 aya kadar tekrarlı dozlar ile) okülotoksik
riske ilişkin herhangi bir belirti görülmemiştir. Köpeklerde, ≥ 20 mg/1 plazma konsantrasyonları oluşturan
yüksek dozlarda (≥ 60 mg/kg) elektroretinogramda değişiklikler ve izole vakalarda retina atrofisi
görülmüştür.
Artrotoksisite
Kinolonların immatür hayvanlarda majör diartoidal eklemlerin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu
bilinmektedir. Moksifloksasinin juvenil köpeklerde eklem toksisitesine neden olan en düşük dozu, mg/kg
bazında, önerilen maksimum terapötik dozun dört katı (400 mg/50 kg kişi) ve plazma konsantrasyonları
önerilen terapötik dozdakinden iki ila üç kat daha yüksek bulunmuştur.
Üreme toksisitesi
Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme araştırmaları, moksifloksasinin plasentadan geçtiğini
göstermektedir. Sıçanlarda (oral ve i.v.) ve maymunlarda (oral) gerçekleştirilen araştırmalar,
moksifloksasin uygulamasından sonra teratojenite ya da fertilite bozukluğuna ilişkin herhangi bir bulgu
ortaya koymamıştır. 20 mg/kg intravenöz doz ile tedavi edilen tavşanlarda iskelet malformasyonu
gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçlan kinolonların iskelet gelişimi üzerindeki etkileri ile tutarlıdır
("Gebelik ve laktasyon" bölümüne bakınız). Maymun ve tavşanlarda, insan terapötik konsantrasyonlarında,
düşük insidansında bir artış saptanmıştır. Sıçanlarda, insan terapötik doz aralığındaki plazma
konsantrasyonları ile mg/kg bazında önerilen maksimum dozun 63 katı olan dozlarda fetüs ağırlığında
azalma, prenatal kayıpta artış, gebelik süresinde hafif bir artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan
aktivitesinde artış gözlenmiştir.