4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
KOLİSTATE, duyarlı gram negatif basillerden kaynaklanan akut ya da kronik enfeksiyonların tedavisinde kullanılır. Özellikle Pseudomonas aeruginosa'nın duyarlı türlerinin neden olduğu enfeksiyonlarda endikedir. Bu antibiyotik Proteus veya Neisseria enfeksiyonlarında kullanılmaz. KOLİSTATE, aşağıdaki gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonların tedavisinde klinik olarak etkinliği kanıtlanmıştır: Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter baumannii.
KOLİSTATE, gram negatif organizmalara bağlı oluştuğu tahmin edilen ve gram negatif patojenik basillerden kaynaklanan ciddi enfeksiyonların başlangıç tedavisinde kullanılabilir.
İlaca dirençli bakteri gelişimini azaltmak ve KOLİSTATE'ın ve diğer antibakteriyel ilaçların etkinliğini sağlamak için KOLİSTATE, "sadece çoklu dirence sahip bakterilerin" neden olabileceğinden şüphelenilen veya enfeksiyonları tedavi etmek veya önlemek için kullanılmalıdır.
Ayrıca KOLİSTATE, kistik fıbrozisli hastalarda — çocuk hastalarda dahil — Pseudomonas aeruginosa'nın sebep olduğu akciğer enfeksiyonlarının tedavisinde inhalasyon yoluyla kullanılır ve aşağıdaki koşullarda endikedir:
• Hastanın semptomu olsun olmasın solunum yolu izolatlarında ilk defa Pseudomonas aeruginosa üremesi olması durumunda sistemik antibiyotik tedavisi ile birlikte uzun süreli inhale olarak
• Pseudomonas aeruginosa kolonizasyonu olan 6 yaşın altındaki hastalarda semptomlar geliştiği takdirde uzun süreli inhale olarak
• Üreyen Pseudomonas aeruginosa suşunun tobramisine dirençli olduğu durumlarda uzun süreli inhale olarak.
4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
Sistemik yol ile uygulama:
Yükleme dozu: Kreatinin klirensinden bağımsız olarak, TÜM HASTALAR İÇİN; 5 mg/kg bir defada uygulanır ve 12 saat sonra idame dozu başlanır.
İdame Dozu: Normal böbrek fonksiyonu olan hastalar için (kreatinin klirensi ≥ 70 mL/dk) günlük toplam doz 5 mg/kg/gün olacak şekilde hesaplanır. Toplam doz 2 veya 3'e bölünerek verilir. Önerilen maksimum günlük doz 475 mg'dır. Obez hastalarda doz ayarlaması ideal kiloya göre yapılacaktır.
Kistik fibröz IV doz: 3 — 8 mg/kg/gündür (ideal vücut ağırlığına göre hesaplanır, 3 eşit dozda 8 saatte bir uygulanır).
Uygulama sıklığı ve süresi:
Günde 2 ila 3 defada uygulanır. Genellikle en az 5 günlük tedavi süresi önerilir. Kistik fibrozisli hastalardaki tedavi süresi, hastanın tedaviye verdiği yanıtı göre 6 aya kadar uzayabilir.
Uygulama şekli:
İntravenöz ya da intramüsküler kullanım:
KOLİSTATE (150 mg/flakon), 2.0 ml enjeksiyonluk su ile çözülür. Sulandırılarak hazırlanan çözelti, 75 mg/ml kolistin baz aktivitesine eşdeğer konsantrasyonda kolistimetat sodyum içerir.
Köpük oluşumunu önlemek için rekonstitüsyon süresince yavaşça döndürülür.
Hazırlanan çözelti kullanılmadan önce partikül oluşumu ve renk değişimi için gözle kontrol edilmelidir. Berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.
İntratekal/ İntraventriküler Uygulama:
Menenjit, intratekal veya intravenöz uygulama dozu: 10 mg/gündür (intratekal doz genellikle IV polimiksin ile birlikte verilir).
İnhalasyon yolu ile uygulama: Alt solunum yolu enfeksiyonlarının lokal tedavisinde 50-75 mg, nebülizör ile günde 2-3 defa, 3-4 mL serum fizyolojik içinde uygulanır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması yoktur.
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük dozun azaltılması gerekir.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen dozaj değişiklikleri aşağıdaki tabloda bulunmaktadır:
| Kreatinin | Günlük toplam doz* | Uygulama sıklığı | ||
| klirensi (mL/dk) | Minimum | Maksimum | ||
| 60 | 300 mg | 420 mg | ||
| 50 | 262.5 mg | 367.5 mg | ||
| 40 | 225 mg | 315 mg | 12 saatte bir defa | |
| 30 | 187.5 mg | 262.5 mg | ||
| 20 | 150 mg | 210 mg | ||
| ≤ 10 | 112.5 mg | 157.5 mg |
*Toplam günlük doz = Hedeflenen kan konsantrasyonu (mg/L) x [(1.5 x CrCln) + 30] (hedeflenen kan konsantrasyonları minimum dozlarda 2.5 mg/L ve maksimum dozlarda 3.5 mg/L olarak alınmıştır).
Dozlar 1.73 m2 vücut yüzey alanına (VYA) sahip (ortalama 70 kg) bir bireye göre hesaplanmıştır. Tam bir hesaplama için VYA'ya göre düzeltilmiş kreatinin klirensi kullanılmalıdır (CrCln = CrCl x VYA/1.73m2).
Hemodiyaliz uygulanan hastalarda kullanılması gereken KOLİSTATE 150 mg I.M./I.V. Enjeksiyon ve İnhalasyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon dozu ve doz aralığı aşağıdaki tabloda yer almaktadır:
| Hemodiyaliz yapılmayan günlerde günlük | ||
| toplam 105 mg olarak 12 saatte bir uygulanır. | ||
| Hemodiyaliz | Diyaliz günlerinde toplam 150 mg doz ikiye | |
| bölünür ve ilk yarısı hemodiyalizin son | ||
| saatinde diğer yarısı da bundan 12 saat sonra | ||
| uygulanır. | ||
| Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi | Günde tek doz 160 mg | |
| (CAPD) | ||
| Sürekli Renal Replasman Tedavisi | Ortalama serum kararlı hal konsantrasyonu | |
| 3.5 µg/mL için toplam doz 672 mg'dır. Doz | ||
| (CRRT) | ||
| 12 saatte bir uygulanacak şekilde bölünür. | ||
Pediyatrik popülasyon:
Klinik çalışmalarda, kolistimetat sodyum pediyatrik popülasyon için kullanılmıştır. Yetişkinler ve pediyatrik popülasyonda benzer yan etkiler görülmesine rağmen, pediyatrik popülasyonda toksisitenin subjektif semptomları rapor edilmeyebilir. Bu yüzden, pediyatrik hastalar için yakın klinik izleme tavsiye edilir.
Anormal dağılım gösteren kistik fibrozisi olan hastalarda terapötik serum düzeylerini korumak için daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulabilir.
Geriyatrik popülasyon:
Kolistimetat sodyum ile, 65 yaş ve üzeri yaşlılarda yetişkinlerden farklı cevap alınıp alınmadığını tayin etmek için yapılan klinik çalışmalarda hasta sayısı yeterli değildi. Diğer bildirilen klinik çalışmalarda, yaşlılar ve yetişkinler arasında farklılıklar görülmemiştir. Genel olarak, en küçük doz aralığında başlanarak, düşük böbrek, karaciğer ve kalp fonksiyonlarının ve eşlik eden hastalığın veya diğer ilaç tedavisinin sıklık önemini belirterek geriyatrik popülasyon için doz seçiminde dikkatli olunması gerekir. KOLİSTATE'in önemli bir bölümü böbrekler ile atılır. Toksik reaksiyonların KOLİSTATE'a riski, böbrek yetmezliği olan
hastalarda daha büyük olabilir. Çünkü geriyatrik hastaların böbrek fonksiyonları daha düşüktür. Doz seçiminde önlem alınması gerekir ve böbrek fonksiyonları izlenmelidir.
4.3. Kontrendikasyonlar
Kolistimetat sodyum veya formülasyonda bulunan herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlı olan hastalarda kullanımı kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Nefrotoksisite oluşabilir ve nefrotoksisite büyük bir olasılıkla, kolistimetat sodyumun doza bağlı etkisidir. Nefrotoksisitenin bu belirtileri, antibiyotiğe son verilmesini takiben düzelir. Solunum durması, kolistimetat sodyumun intramüsküler kullanımını takiben rapor edilmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu, kolistimetat sodyum kullanımını takiben apne ve nöromüsküler blokaj ihtimalini arttırır. Bu nedenle, önerilen doz şemasını takip etmek önemlidir.
KOLİSTATE dahil hemen hemen tüm antibakteriyel ajanların kullanımı ile Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDAD) rapor edilmiştir ve hafiften şiddetli diyare ile fatal kolit aralığında olabilir.
C. difficile, CDAD gelişimine katkıda bulunan toksin A ve B'yi üretir. Hipertoksin üreten C. difficile, morbidite ve mortalite artışına nede olur. Bu enfeksiyonların antimikrobiyal tedaviye cevap vermesi güç olduğundan, kolektomiye gereksinim olabilir. Antibiyotik kullanımını takiben diyare gözlenen tüm hastalarda CDAD, göz önünde bulundurulmalıdır. Antibakteriyel ajanları kullanımından sonra iki aydan fazla CDAD oluşumu gözlenmişse, dikkatli tıbbi takip gereklidir.
Eğer CDAD'dan şüphelenilirse veya kesinleştirilirse, C. Difficile'ye direk etkili olmayan devam edilen antibiyotik kullanımının kesilmesi gerekebilir. Klinik müdahale olarak uygun sıvı ve elektrolit yönetimi, protein süplementasyonu, C.difficile'nin antibiyotik tedavisi ve cerrahi değerlendirmenin tayin edilmesi gerekir.
KOLİSTATE, böbrekler yolu ile atıldığından böbrek fonksiyon bozukluğu ihtimali oluştuğunda dikkatli kullanılması gerekir. İleri yaşlarda böbrek fonksiyon düşüklüğü göz önünde bulundurulmalıdır.
Böbrek yetmezliği durumunda KOLİSTATE kullanılabilir fakat; önlem alınması gerekir ve bozukluk derecesi oranında dozajın azaltılması gerekir. Böbrek atılım kapasitesinin eksikliğinde KOLİSTATE kullanımı, yüksek serum seviyelerine yol açacaktır ve böbrek fonksiyon bozukluğu oluşabilir. Farkına varılmazsa akut böbrek yetersizliği, böbrek iflası ve antibiyotiğin vücutta ilave konsantrasyonu ile toksik seviyelerine ulaşabilir. Bu noktada, nöromüsküler birleşme yerlerinde sinir iletimi bozukluğu oluşabilir ve kas zayıflığı ve apne meydana gelebilir.
Böbrek fonksiyon bozukluğunun gelişimini belirten işaretler şu şekildedir: idrara çıkmada azalma, BUN ve serum kreatininde artış ve kreatinin klerensinde azalma. Böbrek fonksiyon bozukluğunu belirten semptomlar oluşursa KOLİSTATE ile tedavi hemen sonlandırılmalıdır. Ancak, ilaca tekrar başlamak gerekiyorsa, ilacın plazma seviyeleri düştükten sonra doz yapılmalıdır.
Bakteriyel enfeksiyondan veya profılaktik endikasyondan şüphelenilmesinin veya kanıtlanmasının eksikliğinde KOLİSTATE tedavisi için, hastaya yarar sağlamak olası değildir ve ilaca dirençli bakterinin gelişim riski artar.
İnhalasyon olarak kullanılan antibiyotiklerde bronkospazm oluşabilir. Bu durum uygun beta2- agonisti kullanarak önlenebilir veya tedavi edilebilir. Eğer çok rahatsız ediciyse tedavi sonlandırılır.
KOLİSTATE, her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında "sodyum içermez".
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Mevcut diğer antibiyotiklerin (aminoglikozidler ve polimiksin) nöromüsküler birleşme yerinde sinir iletimini engellediği rapor edilmiştir. Bu rapor edilen aktiviteye dayanarak, önlem alınmadığı sürece KOLİSTATE ile birlikte verilmemelidir.
Kürariform kas gevşeticiler (ör: tübokürarin) ve eter, süksinilkolin, galamin, dekametonyum dahil diğer ilaçlar ve sodyum sitrat, nöromüsküler blokaj etkisini artırır ve KOLİSTATE ile tedavi olan hastalarda mutlak önlem ile kullanması gerekir.
Sodyum sefalotin, KOLİSTATE'ın nefrotoksisitesini artırabilir. Sodyum sefalotin ve KOLİSTATE'ın birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal / fetal gelişim / ve- veya/ doğum / ve-veya / doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektir.
KOLİSTATE gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
KOLİSTATE gebe bir kadına tıbbi zorunluluk durumunda risk yarar durumu göz önüne alınarak doktor kararı ile verilmelidir.
Laktasyon dönemi
Kolistimetat sodyum'un insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Kolistimetat sodyum'un süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup
durdurulmayacağına ya da KOLİSTATE tedavisininin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve KOLİSTATE tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite
Kolistimetat sodyum ile uzun dönem hayvan karsinojenite çalışmaları ve genetik toksisite çalışmaları yapılmamıştır. 9.3 mg/kg/gün dozu verilen farelerdeki fertilite ve üreme yeteneği üzerinde yan etki görülmemiştir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
KOLİSTATE kullanımı süresince araç ve makine kullanılmamalıdır. Çünkü gelip geçici nörolojik rahatsızlıklar görülebilir. Bunlar: baş dönmesi ve konuşma bozukluğu. Dozun azaltılması semptomları bastırılabilir. Tedavinin sonlandırılmasına gerek yoktur fakat bazı hastaların yakından izlenmesi gerekir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Advers etkiler sistem-organ sınıfına göre şu esaslar kullanılarak sıralandırılmaktadır:
Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın: Vertigo, baş dönmesi, konuşma bozukluğu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Solunum durması, apne
Gastrointestinal bozukluklar
Yaygın: Gastrointestinol bozukluk
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Yaygın: Ürtiker
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın: Nefrotoksisite
İnhalasyon uygulaması :
İnhalasyon ile öksürme ve bronkospazm oluşabilir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected] ; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Kolistimetat sodyum ile doz aşımı, parestezi, letarji, şaşkınlık, baş dönmesi, ataksi, nistagmus, konuşma bozukluğu ve apne niteliğinde nöromüsküler blokaja sebep olabilir. Solunum kası felci, apne, solunum durmasına yo1 açabilir. KOLİSTATE ile doz aşımı, akut böbrek yetmezliği ve idrara az çıkmaya sebep olabilir, BUN ve kreatinin serum konsantrasyonlarını artırabilir.
Doz aşımı durumunda, kolistimetat sodyum tedavisinin durdulması ve destekleyici önlemlerden yararlanılması gerekir.
Doz aşımı durumunda, kolistimetat sodyumun hemodiyaliz veya peritoneal dializ ile giderilip giderilemeyeceği bilinmemektedir.