5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikleri
Farmakoterapötik grup: Sentetik antikolinerjikler, tersiyer amino gruplu esterler
ATC kodu: A03AA04
Farmakodinamik etkiler
Mebeverin doğrudan gastrointestinal sistemdeki düz kasları etkileyerek normal barsak motilitesini bozmadan spazm çözen müskulotrop bir spazmolitiktir. Bu etki, otonomik sinir sitemi aracılığıyla ortaya çıkmadığı için, tipik antikolinerjik yan etkiler gözlenmez.
Klinik etkinlik ve güvenlilik
Farklı mebeverin formülasyonlarının klinik etkinlik ve güvenilirliği en az 1500 hastada değerlendirilmiştir. Referans ya da başlangıçtaki kontrollü klinik çalışmalarda irritabl bağırsak sendromunun baskın semptomlarında (örn., karın ağrısı, gaita özellikleri) genel olarak önemli düzelmeler gözlenmiştir.
Tüm mebeverin formülasyonları genel olarak güvenli olup önerilen doz rejimlerinde iyi tolere edilmiştir.
Pediyatrik popülasyon
Tablet ya da kapsül formülasyonlarında klinik çalışmalar yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır. Mebeverin pamoatın süspansiyon formülasyonu ile >3 yaş hastalarda yapılan klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimindeki klinik etkinlik ve güvenlilik dataları mebeverinin etkili, güvenli olup iyi tolere edildiğini göstermiştir.
Mebeverin süspansiyon ile yapılan klinik çalışmalar mebeverinin çocuklarda irritabl bağırsak sendromunun semptomlarının düzeltilmesinde etkili olduğunu göstermiştir. Mebeverin süspansiyon ile yapılan açık, başlangıç kontrollü çalışmaları da ilacın etkinliğini doğrulamıştır.
Tablet ya da kapsül formülasyonunun doz şeması mebeverinin tutarlı güvenlilik ve iyi tolerabilitesi temelinde hesaplanmıştır.
5.2Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Mebeverin tabletin oral alınmasından sonra hızla ve tamamen emilir. Retard formülasyon günde iki defalık bir dozlama şemasına olanak sağlamaktadır.
Dağılım:
Çoklu dozlamanın ardından önemli ölçüde birikme gözlenmemiştir. Emilimden sonra, mebeverin büyük oranda metabolize olur ve plazma ve idrarda değişmemiş olarak bulunmaz. Mebeverin plazmada ölçülebilir olmadığından, dağılım hacmi tespit edilemez. Radyoaktif işaretlenmiş mebeverinin oral uygulanmasından sonra, ilacın çoğu 24 saat içinde atılmakla beraber, %95'ten fazlası idrarla atılmıştır. Bu nedenle, mebeverinin vücutta anlamlı ölçüde birikmesi beklenmez. Ayrıca, mebeverinin büyük ölçüde dokularda veya organlarda dağılımı olası değildir.
Biyotransformasyon:
Mebeverin hidroklorür esas olarak ester bağlarını yıkarak veratrik asit ve mebeverin alkole dönüştüren esterazlarla metabolize olur. Plazmadaki ana metabolit DMAC'dır (Demetil Karboksilik Asit). DMAC'ın kararlı durum eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 5.77 saattir. Çoklu dozlama esnasında (günde iki defa 200 mg), DMAC için Cmaks 804 ng/ml, ve tmaks yaklaşık olarak 3 saattir. Retard kapsülün relatif biyoyararlanımı, 97% lik bir ortalama oran ile optimum olur.
Eliminasyon:
Mebeverin, vücuttan tamamıyla metabolize olarak atılır. Veratrik asit idrarla atılır. Mebeverin alkol kısmen karboksilik asit (MAC) ve kısmen de DMAC olarak idrarla atılır.
Hastalardaki karekteristik özellikler
Pediyatrik popülasyon
Mebeverinin herhangi bir formülasyonu ile çocuklarda farmakokinetik çalışma yürütülmemiştir.
5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri
Mebeverin molekülü, geliştirilmesi aşamasında, akut, (sub) kronik ve üreme çalışmaları ile pek çok hayvan türü üzerinde test edilmiştir.
Sıçan, tavşan ve köpeklerde yürütülen tek ve tekrarlayan doz oral toksisite çalışmalarında merkezi sinir sistemi üzerinde davranışsal uyarılma (esas olarak tremor ve konvülziyon) etkileri gözlenmiştir. Köpeklerde konvülziyonlar insanda kullanılan en yüksek klinik dozun (400 mg/gün) 2 katına eşdeğer dozda görülmüştür. Sıçan ve tavşanlarda bu etkiler yalnızca insandaki klinik
dozdan çok yüksek dozlarda (örn. sıçanlarda en yüksek insan dozunun 15 katına eşdeğer dozlarda) görülmüştür.
Mebeverinin üreme toksisitesi hayvan çalışmalarında yeterince araştırılmamıştır. Sıçan ve tavşanlarda tek doz olarak verilen 100 mg/kg/gün doza dek teratojenik potansiyel gözlenmemiştir. Bununla birlikte embriyotoksik etkiler (gelişme geriliği ve embriyo ölümü) sıçanlarda günde iki kez 50 mg/kg doz (insandaki en yüksek klinik dozun 2 katına eşdeğer) ile görülmüştür. Bu etki tavşanlarda gözlenmemiştir.
Dişi ve erkek sıçanlarda yapılan bir oral fertilite çalışmasında insanda önerilen doz düzeyinde veya o doza kadar F0 ve üç F1 kuşağında etki görülmemiştir.
Türlerin hiçbirinde teratojenik etki görülmemiştir.
Standart in vitro ve in vivo genotoksisite testlerinde mebeverin genotoksik etkilerden yoksundur. Karsinojenik potansiyeli şüphesi olmadığından karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.
Mebeverin ve mebeverin asidin insan karaciğer mikrozomlarında etanolü metabolize eden Sitokrom P-Sistem 2E1 üzerindeki potansiyel etkilerini araştıran bir çalışmada, mebeverin ya da mebeverin asit CYP2E1'i baskılamamıştır.
Mebeverin ve etanolün motor koordinasyon üzerindeki etkisi sıçanlarda araştırılmıştır. Çalışma sonuçları mebeverin dozunun etanolün varlığında ya da yokluğunda motor koordinasyonunu etkilemediğini göstermiştir. Mebeverin etanolün etkisini artırmamıştır.