5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik Grubu: Klindamisin kombinasyonları
ATC Kodu:D10AE51
Klindamisin:
Klindamisin, Gram pozitif aerob bakterilere ve anaerob bakterilerin çoğuna karşı bakteriostatik etkili, linkozamid grubu bir antibiyotiktir. Klindamisin gibi linkozamidler, bakteri ribozomunun 50S alt ünitesine bağlanır ve protein sentezinin
erken evresini inhibe eder. Klindamisin, esas olarak bakteriyostatik etkili olmasına rağmen, yüksek konsantrasyonlarda duyarlı türlere karşı yavaş bakterisidal etki de gösterebilir.
In vitro şartlarda klindamisin fosfat, inaktif olmasına rağmen, in vivo ortamda hızla hidroliz edilerek antibakteriyel etkili aktif klindamisine dönüştürülür.
Klindamisinin komedonlu hastalarda Propionibacterium acnes türlerine karşı olan klinik aktivitesinin yeterli düzeyde olduğu gösterilmiştir. Klindamisin, in vitro ortamda bütün Propionibacterium acnes kültürlerini inhibe eder (MIC 0.4 mcg/ml). Klindamisin uygulaması sonrasında cilt yüzeyindeki serbest yağ asitlerinin düzeyi, yaklaşık olarak %14'den %2'ye inmiştir. Klindamisin lökosit kemotaksisini baskılayarak inflamasyonu azaltır.
Benzoil peroksit:
Benzoil peroksit, komedon gelişiminin tüm evrelerinde hafif keratolitik etkilidir. Akne vulgaris'e neden olan Propionibacterium acnes'e karşı bakterisidal etkili, okside edici bir ajandır. Ayrıca, akneyle ilgili aşırı sebum üretimini azaltarak sebostatik etki gösterir.
CLINOPER®, hafif keratolitik ve antibakteriyel özelliklerin kombinasyonu ile hafif ve orta şiddetli akne vulgaris'in özellikle inflamasyonlu lezyonlarına karşı etki sağlar.
Akne tedavisinde monoterapi olarak kullanılan topikal ve oral antibiyotikler (örn. klindamisin ve eritromisin) P. acnes'a ve floraya (örn. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes) antimikrobiyal direnç gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Klindamisinin kullanımı bu organizmalara karşı indüklenebilir direnç gelişimi ile sonuçlanabilir.
Benzoil peroksitin bakterisidal etkisi vardır ve P. acnes direncinin ortaya çıkmasını indüklediği gösterilmemiştir. Benzoil peroksitin, klindamisin % 1 ve benzoil peroksit % 5 kombinasyonu içerisine ilave edilmesi klindamisine dirençli P. acnes sayısının azalmasını sağlamaktadır. Ancak bu çalışma klindamisin % 0,5 ve benzoil peroksit % 2,5, klindamisin %1 ve benzoil peroksit % 2,5 veya klindamisin %1 ve benzoil peroksit %3 kombinasyonları ile yapılmamıştır.
Kazanılmış direncin prevalansı belirli türler için coğrafi olarak ve zaman ile değişebilmektedir. Özellikle şiddetli enfeksiyon tedavilerinde direnç gelişimi ile ilgili bölgesel özelliklerin bilinmesi gereklidir.
Her iki etkin maddenin bir üründe bulunması daha uygun olup, hastanın tedaviye uyumunu sağlamaktadır.
Yüz bölgesinde inflamasyonlu ve inflamasyonsuz lezyonların bulunduğu akne vulgaris'li 1319 hastanın katıldığı randomize, çift-kör beş klinik çalışmada, 396 hasta CLINOPER®, 396 hasta benzoil peroksit, 349 hasta klindamisin ve 177 hasta sadece sıvağ kullanmıştır.
Tedavi 11 hafta boyunca günde bir kez uygulama ile yapılmış ve 2., 5., 8. ve 11. haftalarda lezyonlar sayılıp, hastalar değerlendirilmiştir.
11 hafta sonra lezyonların sayısındaki ortalama değişiklikler, yüzdesel olarak aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.
| Çalışma 150 | Çalışma 151 | Çalışma152 | Çalışma156 | Çalışma158* | ||
| (n = 120) | (n=273) | (n = 280) | (n = 287) | (n=358) | ||
| Inflamasyonlu lezyonlar | ||||||
| CLINOPER® | 65 | 56 | 42 | 57 | 52 | |
| Benzoil peroksit(%) | 36 | 37 | 32 | 57 | 41 | |
| Klindamisin(%) | 34 | 30 | 38 | 49 | 33 | |
| Sıvağ(%) | 19 | -0.4 | 29 | - | 29 | |
| Inflamasyonsuz lezyonlar | ||||||
| CLINOPER® | 27 | 37 | 24 | 39 | 25 | |
| Benzoil peroksit(%) | 12 | 30 | 16 | 29 | 23 | |
| Klindamisin(%) | -4 | 13 | 11 | 18 | 17 | |
| Sıvağ(%) | -9 | -5 | 17 | - | -7 | |
| Total lezyonlar (inflamasyonlu ve inflamasyonsuz lezyonlar) | ||||||
| CLINOPER® | 41 | 45 | 31 | 50 | 41 | |
| Benzoil peroksit(%) | 20 | 35 | 23 | 43 | 34 | |
| Klindamisin(%) | 11 | 22 | 22 | 33 | 26 | |
| Sıvağ(%) | 1 | -1 | 22 | - | 16 | |
| * merkezi çalışma |
CLINOPER® ile iyileşme tabloda koyu renkle gösterilen diğer tedavilerden istatiksel olarak daha anlamlı bulunmuştur.
Çalışmaların hepsinde, CLINOPER® tedavisi ile total lezyon sayısındaki azalma, tek başına kullanılan klindamisin veya sıvağdan daha anlamlı bulunmuştur. CLINOPER® ile iyileşme tek başına benzoil peroksit kullanımına kıyasla daha fazla olmuş fakat bireysel çalışmalarda bu farklılık, istatistiksel olarak anlamlı düzeylere ulaşmamıştır.
İnflamasyonlu lezyonlara karşı, CLINOPER® beş çalışmanın dördünde klindamisinden, üçünde ise benzoil peroksitten anlamlı olarak üstün bulunmuştur. İnflamasyonsuz lezyonlara karşı, CLINOPER® beş çalışmanın dördünde klindamisinden daha anlamlı fark ve benzoil peroksitten daha iyi olma eğilimini sergilemiştir.
Aknedeki total iyileşme hekim tarafından değerlendirilmiş, CLINOPER®,beş çalışmanın üçünde tek başına kullanılan benzoil peroksit veya klindamisinden daha anlamlı bulunmuştur.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Maksimum perkütanöz absorpsiyonun değerlendirildiği bir çalışmada, CLINOPER®'in 4 hafta uygulanması sırasında klindamisin'in ortalama plazma seviyeleri ihmal edilebilir düzeyde bulunmuştur (uygulanan dozun %0.043'ü).
Benzoil peroksit'in formülasyonda bulunması, klindamisin'in perkütanöz absorpsiyonunu etkilememektedir.
Dağılım, biyotransformasyon:
Radyoaktif işaretli madde ile yapılan çalışmalar, benzoil peroksitin sadece benzoik aside dönüştükten sonra deriden emilebildiğini göstermiştir.
Eliminasyon:
Benzoik asit büyük oranda hippurik asit formuna konjuge edilerek böbreklerden atılır.
5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri
CLINOPER® ile yinelenen doz ve dermal toksisite çalışması yapılmış, 90 günden uzun süren bu uygulamada lokal iritasyon haricinde toksik etki görülmemiştir.
Oküler iritasyon çalışmasında CLINOPER® 'in sadece çok hafif iritan olduğu bulunmuştur.
CLINOPER® ile başka preklinik çalışma yapılmamıştır, sadece benzoil peroksit ve klindamisinin ayrı ayrı kullanıldığı çalışmalar mevcuttur.
Benzoil peroksit
Hayvan toksisite çalışmalarında, benzoil peroksit topikal olarak uygulandığında çok iyi tolere edilmiştir.
Benzoil peroksitin yüksek dozlarda DNA zincirinde kırılmalara neden olduğu gösterilmiş olsa da, diğer mutajenite, karsinojenite çalışmaları ve bir foto ko- karsinojenite çalışmasından elde edilen veriler, benzoil peroksitin karsinojen veya fotokarsinojen etkisinin olmadığını göstermektedir.
Üreme üzerine toksisitesi ile ilgili bilgi mevcut değildir.
Klindamisin
İn vitro ve in vivo çalışmalarda klindamisin'e ait herhangi bir mutajenik potansiyel görülmemiştir. Klindamisin'in tümörojenik potansiyelini belirleyen uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.
Diğer taraftan, konvansiyonel tek doz ve yinelenen doz toksisite çalışmaları ve üreme toksisitesi temelindeki preklinik çalışmalar, insanlar için özel bir risk oluşturmadığını göstermektedir.