5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Öksürük baskılayıcı diğer ilaçlar
ATC kodu: R05DB13
BUTİROL FORT'un etken maddesi butamirat sitrat, kimyasal ve farmakolojik açıdan opium alkaloidlerine benzemeyen bir öksürük baskılayıcıdır.
Etki mekanizması
Etkin maddenin santral etkili olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Butamirat sitrat, solunum fonksiyonlarını kolaylaştıran, non-spesifik antikolinerjik ve bronkospazmolitik etkilere sahiptir. BUTİROL FORT alışkanlık oluşturucu etkileri yoktur veya bağımlılık yapmaz.
Butamirat sitrat geniş bir terapötik aralığa sahiptir. BUTİROL FORT yüksek dozlarda bile iyi tolere edilir ve 6 yaşın üzerindeki çocuklar ve yetişkinlerde öksürüğü dindirmek için uygundur.
5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Butamirat sitrat, merkezi etkili bir antitussif olup suda çözünebilen beyaz-hafif sarı tozdur. BUTİROL FORT, pH'ı 3.5-4.5 olan berrak, açık pembe renkli bir çözeltidir.
Emilim:
Eldeki verilere dayanılarak, butamirat esterinin iyi ve hızla emildiği ve tamamen fenil-2- butirik asit ve dietilaminoetoksietanole hidrolize olduğu varsayılabilir. Besin alımının etkisi araştırılmamıştır. 2-fenilbutirik asit ve dietilaminoetoksi etanol'e maruziyet 22.5 mg–90 mg doz aralığında tamamen orantılıdır.
Oral uygulamayı takiben butamirat hızla emilir ve 22.5 mg, 45 mg, 67.5 mg ve 90 mg dozların uygulamasının 5-10. dakikaları içinde kanda, ölçülebilir konsantrasyonlarda tespit edilmektedir. Tüm dozlar için maksimum plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde, 90 mg için 16.1 nanogram/ml ortalama değerle ulaşılmaktadır.
Başlıca metabolit olan fenil-2-butirik asitin, 90 mg (3052 nanogram/ml) uygulanmasını takiben ortalama maksimum plazma konsantrasyonuna yaklaşık 1.5 saat sonra ulaşılır. 90 mg (160 nanogram/ml) uygulamasını takiben dietil-aminoetoksietanolün ortalama plazma konsantrasyonuna 0.67 saat içinde ulaştığı gözlenmiştir.
Dağılım:
Butamirat sitrat, yüksek oranda proteinlere bağlanmasının yanında, 81–112 L (kg olarak vücut ağırlığına göre) arasında, geniş bir dağılım hacmine sahiptir. 2-fenilbutirik asit tüm dozlarda (22.5–90 mg) yüksek oranda (%89.3–91.6) plazma proteinlerine bağlanır. Dietilaminoetoksi etanol bir derece (%28.8–45.7) proteinlere bağlanma gösterir. Butamiratın plasentayı geçip geçmediği veya süt ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir.
Biyotransformasyon:
Butamirat sitratın, temel olarak fenil-2-butirik asit ve dietilaminoetoksietanole hidrolizi hızla ve tamamen gerçekleşir. Çeşitli türler üzerinde yapılan çalışmalara dayanılarak, her iki ana metabolitin de öksürük rahatlatıcı etkileri olduğu varsayılmaktadır. Alkolik metabolit ile ilgili
insanlardan elde edilen veri yoktur. İnsanlardaki C-14 çalışmalarında plazma proteinlerine güçlü bağlanma (yaklaşık %95, yöntemsel nedenlerle sadece fenil-2-butirik asit gösterilmiştir) gözlenmiştir. Fenil-2-butirik asit, ayrıca para pozisyonunda hidroksilasyon yoluyla kısmi biyotransformasyona uğrar.
Eliminasyon:
Üç metabolitin atılımı başlıca böbrekler yoluyla gerçekleşir. Karaciğerde konjugasyonun ardından, asit metabolitler geniş oranda glukuronik asite bağlanır. Üriner 2-fenilbutirik asit konjugat düzeyleri plazmadan çok daha yüksektir. Butamirat sitrat üre içinde 48 saate kadar tespit edilebilir ve 96 saatlik numuneleme periyodunda üre içinde atılan butamirat miktarı
22.5mg, 45 mg, 67.5 mg ve 90 mg dozlarda sırasıyla %0.02, %0.02, %0.03 ve %0.03'tür. Butamirat sitratın, butamirata ya da konjuge olmamış 2-fenilbutirik aside kıyasla önemli bir yüzdesi dietil aminoetoksietanol olarak üre içinde atılır. 2-fenilbutirik asit, butamirat ve
dietilaminoetoksietanol için ölçülen eliminasyon yarı ömrü sırasıyla 23.26–24.42, 1.48–1.93 ve 2.72–2.90 saattir.
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Farmakokinetiği doğrusaldır. Plazma düzeyleri verilen dozlara bağlı olarak artış gösterir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluklarının butamiratın farmakokinetik parametreleri üzerine etkisi bilinmemektedir.
Yaş:
Yaşlılarda herhangi bir dozaj ayarlaması gerekli değildir. Çocuklarda dozaj ayarlaması pozoloji ve uygulama şeklinde belirtilmiştir.
Böbrek yetmezliği:
Butamirat sitratın böbrek yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.
Karaciğer yetmezliği:
Butamirat sitratın karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.
5.3. Klinik öncesi güvenilirlik verileri
Klinik olmayan verilere göre insan üzerinde konvensiyonel güvenlilik, farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi çalışmalarına dayanarak özel bir zararı bulunmamaktadır.