5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Obstrüktif solunum yolu hastalıklarında kullanılan
diğer ilaçlar (inhalerler) / Glukokortikoidler
ATC kodu: R03BA08
Siklesonid'in vücuttaki glukokortikoid reseptörlerine bağlanma afinitesi
düşüktür. Ağızdan inhalasyon yoluyla uygulanan siklesonid akciğer dokusuna
ulaştıktan sonra enzim aracılığı ile esas metaboliti olan C21-des-metilpropionil-
siklesonid'e (M1) dönüşür. Siklesonid'in aktif metaboliti olan C21-des-
metilpropionil-siklesonid güçlü lokal antiinflamatuar etkinliğe sahiptir.
Klinik etkinlik
Yapılan klinik çalışmalarda siklesonid'in, yetişkinlerde 640 mikrogram dozlarda
maksimal etkilerin gözlendiği aşırı duyarlı hastalardaki adenozin monofosfat ve
metakoline bağlı havayolu duyarlılığını azalttığı gösterilmiştir. Farklı bir
çalışmada ise 7 gün süreyle siklesonid uygulanıp ardından inhale alerjen verilen
grubun erken ve geç dönem havayolu reaksiyonlarında anlamlı azalma sağlandığı
saptanmıştır. İnhale siklesonid tedavisinin hastaların akciğer sekresyonlarındaki
inflamatuar hücre (total eozinofil) ve inflamatuar mediatör artışını azalttığı da
gösterilmiştir.
26 erişkin astımlı hastada yapılan kontrollü çalışmada 7 gün süreyle siklesonid
tedavisinden sonraki plazma kortizol EAA (konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki
alan) değerlerinin 24 saatlik takipleri yapılmıştır. Plasebo ile kıyaslamalı olan bu
çalışmada siklesonid'in 320, 640 ve 1280 mikrogram/gün gibi muhtelif dozları
plazma kortizol düzeyinin 24 saatlik ortalamalarında istatistiksel açıdan anlamlı
düşüşe sebep olmadığı gibi doza bağımlı bir etki de gözlenmemiştir.
164 adet erişkin erkek ve kadın astımlı hastanın katıldığı bir klinik çalışmada
siklesonid 12 hafta süreyle 320 ya da 640 mikrogram/gün dozunda
uygulanmıştır. 12. haftanın sonunda hastalara 1 ya da 250 mikrogram kosintropin
uygulanmış ve plasebo kullanan gruba kıyasla plazma kortizol düzeylerinde
anlamlı değişiklik gözlenmemiştir.
Erişkin, ergen ve çocuklarda, 12 hafta süren, çift kör ve plasebo kontrollü birçok
çalışmada siklesonid ile tedavinin hastaların akciğer fonksiyonlarında sağladığı
düzelme ölçülen FEV ve doruk ekspiryum akım hızı değerleri ile gösterilmiş
1
olup astım semptomlarının kontrolündeki gelişmenin yanı sıra hastaların inhale
beta-2 agonist ihtiyacında azalma sağlanmıştır.
Daha önce günde 500-1000 mikrogram flutikazon propiyonat veya eşdeğeri
verilen 680 şiddetli, 12 yaş ve üzeri astım hastası ile yapılan 12 haftalık bir
çalışmada, 160 veya 640 mikrogram siklesonid tedavisi sırasında hastaların
sırasıyla %87,3 ve %93,3'ünde alevlenme görülmemiştir. 12 haftalık çalışmanın
160 mikrogram/gün ve 640 mikrogram/gün
sonuçları, ilk günden sonra,
siklesonid doz uygulamaları arasında alevlenme açısından istatistiksel olarak
belirgin bir fark göstermiştir: 160 mikrogram/gün verilen 339 hastanın 43'ünde
8
Ali Bülent BAŞ
(%12,7) ve 640 mikrogram/gün verilen 341 hastanın 23'ünde (%6,7) alevlenme
görülmüştür. (Risk oranı: 0,523; p:0,0134). Her iki doz, 12 hafta boyunca FEV1
değerleri ile karşılaştırılmıştır. 160 veya 640 mikrogram/gün siklesonid ile tedavi
edilen hastaların sırasıyla %3,8 ve %5'inde tedaviye bağlı istenmeyen etki
gözlenmiştir. Şiddetli astım hastalarında yapılan 160, 320 ve 640 mikrogram/gün
dozlarının karşılaştırıldığı bir çalışma yoktur.
12 hafta süreyle yapılan bir pediyatrik çalışmada, 160 mikrogram siklesonid/gün
uygulamasının, 80 mikrogram siklesonid/gün doz uygulamasına kıyasla anlamlı
olarak daha az alevlenme görülmüştür.
Büyüme üzerine etki, 12 hafta süreyle 5-9 yaş arası 609 çocuk üzerinde, plasebo
kontrollü, çift kör, çok merkezli, randomize paralel gruplu bir çalışmayla
araştırılmıştır. Çift kör tedavi sırasında gözlemlenen ortalama büyüme hızı,
plasebo grupta 5.76 cm/yaş, 40 mikrogram siklesonid grubunda 5.75cm/yaş, 160
mikrogram siklesonid grubunda 5.60 cm/yaş oranındaydı. Büyüme hızı
bakımından, günde 40 mikrogram siklesonid ve 160 mikrogram siklesonid
plasebo grubuna kıyasla non-inferior değildir. Ayrıca, 292 hastada, HPA eksen
fonksiyonuyla 24 saatlik idrarda serbest kortikozol ölçümlerinde, siklesonid ile
plasebo arasında anlamlı fark gözlemlenmemiştir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Farmakokinetik karakterizasyon çoğunlukla M1 üzerinden yapılmıştır.
Emilim:
Radyoizotop ile işaretlenmiş siklesonid kullanarak yapılan oral ve intravenöz
uygulamalarda oral emiliminin az olduğu (%24.5) gösterilmiştir. Siklesonid ve
aktif metabolitinin oral biyoyararlanımları ihmal edilebilir düzeydedir (siklesonid
‹ %0.5; metabolit ‹ %1). γ-sintigrafi yöntemi ile yapılan bir ölçüm ile sağlıklı
gönüllülerin akciğer dokusundaki birikiminin alınan dozun %52'si oranında
olduğu gösterilmiştir. Siklesonid'in ölçülü doz inhalasyon uygulaması sonrasında
aktif metabolitin sistemik biyoyararlanımı %50'nin üzerindedir. Aktif
metabolitin oral biyoyararlanımının %1'in altında olması nedeniyle inhale edilen
siklesonid'in ağızdan yutulan kısmının sistemik emilime herhangi bir katkısı
yoktur.
Dağılım:
Sağlıklı gönüllülere intravenöz yoldan uygulanan siklesonid'in başlangıç dağılım
aşamasının hızlı olduğu saptanmıştır; bu durum, ilacın yüksek lipofilik
özelliğiyle de uyumludur. Dağılım hacminin ortalama değeri 2.9 L/kg'dır.
Siklesonid'in total serum klerensi ilacın hepatik ekstraksiyonunun yüksek
olduğuna işaret etmektedir (ortalama 2.0 L/sa/kg). Siklesonid ve aktif metaboliti
neredeyse tamamen plazma proteinlerine bağlanmaktadır (%98-99).
Biyotransformasyon:
Siklesonid, akciğer dokusunda esteraz enzimleri aracılığıyla hidrolize edilerek
biyolojik aktif metabolitine dönüştürülür. İnsan karaciğer mikrozomlarında
uğradığı daha ileri metabolizma aşamaları enzimolojik olarak incelendiğinde, bu
bileşiğin de daha sonra CYP3A4 tarafından katalizlenen inaktif hidroksillenmiş
9
Ali Bülent BAŞ
metabolitlere dönüştüğü saptanmıştır. Akciğerde ayrıca aktif metabolite ait
reversibl lipofilik yağ asidi ester bileşiklerinin varlığı da saptanmıştır.
Eliminasyon:
Oral ve intravenöz uygulama sonrasında siklesonid'in vücuttan esasen dışkı ile
(%67) atıldığı ve atılımdaki esas yolun safra sistemi olduğu gösterilmiştir.
Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:
Farmakokinetiği lineerdir. Önerilen tedavi dozlarında; sistemik maruziyeti dozla
orantılı artış gösterir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği:
Aktif metabolitin böbrek yoluyla atılımı söz konusu olmadığından, böbrek
yetmezlikli hastalar ile çalışma yapılmamıştır.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer fonksiyonundaki azalma kortikosteroidlerin vücuttan atılımını
etkileyebilir. Sirotik hastaların da katılmış olduğu bir çalışmada aktif metabolitin
sistemik maruziyetinde artış gözlenmiştir.
Geriyatrik popülasyon:
Geniş çaplı toplumsal çalışmalarda saptanan farmakokinetik özelliklerinden yola
çıkılarak aktif metabolitin sistemik maruziyetinde yaş faktörünün etkisi
bulunmadığı ortaya konmuştur.
Diğer:
Astımlı hastalar:
Siklesonid'in hafif-orta düzeyde astım hastalarındaki farmakokinetiği sağlıklı
gönüllülerde saptanmış olan değerlerden farklı değildir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Güvenilirlik farmakolojisi, kronik toksisite, genotoksisite ile karsinojenik
potansiyel gibi geleneksel çalışmalardan elde edilen preklinik veriler siklesonid
kullanımının insan için hiçbir özel tehlikesi olmadığını ortaya çıkartmıştır.
Üreme toksisitesi için yapılan hayvan çalışmalarında glukokortikosteroidlerin
yarık damak, iskelet malformasyonları gibi etkilerine rastlanmıştır. Ancak, bu
sonuçların insanlara önerilen dozlarda oluşabilmesi mümkün görünmemektedir.
Köpekler ile yapılan 12 ay süren iki çalışmada, en yüksek dozların yumurtalıklar
üzerinde tedaviye bağlı etkiler (atropi) oluşturduğu gözlenmiştir. Bu etkiler, 160
mikrogramlık günlük dozun 5,27-8,34 katının sistemik maruziyeti sonucu
meydana gelmiştir. Bu bulguların insanlar ile ilişkisi bilinmemektedir.
Diğer glukokortikoid türevleri ile yapılan hayvan çalışmalarında gebelik
sırasında ve farmakolojik dozlardaki kullanımlarında glukokortikoidlerin
intrauterin büyüme geriliği, erişkinlikte karşılaşılan kalp-damar ve/veya
metabolik hastalık ile glukokortikoid reseptör yoğunlunda değişim,
10
Ali Bülent BAŞ
nörotransmiter üretimi ve davranış bozukluğu gibi riskleri artırabildiği
gösterilmiştir. Bu verilerin insanlara inhalasyon yoluyla uygulanan siklesonid ile
ilintisi hakkında bilgi mevcut değildir.