5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Vazoselektif kalsiyum kanal blokörleri – Dihidropiridin türevleri
ATC kodu: C08CA13
Etki mekanizması:
Lerkanidipin dihidropiridin grubu bir kalsiyum antagonistidir ve kalsiyumun kalp kası ve düz kas hücrelerinin içine membranlar arası geçişini bloke eder. Antihipertansif etki mekanizması, vasküler düz kaslar üzerindeki doğrudan gevşetici etkisi ve böylece total periferal direnci azaltmasından kaynaklanmaktadır.
Farmakodinamik etkiler:
Kısa farmakokinetik plazma yarı ömrüne karşın lerkanidipin, yüksek membran partisyon katsayısı nedeniyle uzun süreli antihipertansif etkinlik süresine sahiptir ve yüksek vasküler seçiciliği sayesinde negatif inotropik etkileri yoktur.
Lerkanidipin tarafından indüklenen vazodilatasyon başlangıçta yavaş olduğundan, hipertansif hastalarda refleks taşikardi ile birlikte akut hipotansiyon nadiren gözlenmektedir.
Diğer asimetrik 1,4 – dihidropiridinlerde olduğu gibi, lerkanidipinin antihipertansif etkisi esas olarak kendi (S)-enantiyomerinden kaynaklanır.
Klinik etkinlik ve güvenilirlik:
Terapötik endikasyonları desteklemek için yürütülen klinik çalışmalara ek olarak şiddetli hipertansiyonu (114.5 ± 3.7 mm-Hg ortalama diyastolik kan basıncı) olan hastalarla yürütülen bir başka küçük kontrolsüz fakat randomize çalışma, günde bir kez 20 mg LERCADİP® alan 25 hastanın %40' ında ve günde iki kez 10 mg LERCADİP® alan 25 hastanın %56' sında kan basıncının normalize olduğunu göstermiştir. İzole sistolik hipertansiyonlu hastalarda plaseboya karşı çift kör, randomize, kontrollü bir çalışmada, LERCADİP® sistolik kan basıncını 172.6 ± 5.6 mm-Hg ortalama başlangıç değerinden 140.2 ± 8.7 mm-Hg' ye düşürmede etkili olmuştur.
5.2Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Emilim:
Lerkanidipin 10 – 20 mg olarak ağızdan kullanılmasından sonra tamamen emilir ve sırasıyla, 3.30
ng/ml ± 2.09 ve 7.66 ng/ml ± 5.90 doruk plazma seviyeleri doz alımından yaklaşık 1.5 – 3 saat sonra gerçekleşir.
Lerkanidipinin iki enantiomeri benzer plazma seviye profili göstermektedir: Doruk plazma konsantrasyonuna kadar geçen süre aynıdır, doruk plazma konsantrasyonu ve EAA ortalama olarak
(S)enantiomeri için 1.2 kat daha yüksektir ve iki enantiomerin eliminasyon yarı ömrü temel olarak aynıdır. Enantiomerlerin "in vivo" interkonversiyonu gözlenmemektedir.
Yüksek ilk geçiş metabolizması nedeniyle, sağlıklı gönüllülere aç karnına uygulandığında 1/3' e düşmesine rağmen tok karnına ağızdan uygulanan hastalarda lerkanidipinin mutlak biyoyararlanımı %10 civarındadır.
Lerkanidipin çok yağlı bir yemekten sonra 2 saat içinde alındığında, oral yararlanımı 4 kat artar. Bu yüzden lerkanidipin yemeklerden önce alınmalıdır.
Dağılım:
Plazmadan dokulara ve organlara yayılımı hızlı ve kapsamlıdır.
Lerkanidipinin serum proteinlerine bağlanma derecesi %98' i aşmaktadır. Şiddetli renal veya hepatik disfonksiyonlu hastalarda plazma protein seviyeleri azalacağı için ilacın serbest fraksiyonu artabilir.
Biyotransformasyon:
Lerkanidipin, CYP3A4 tarafından geniş ölçüde metabolize edilir, idrar ve feçeste ana bileşik bulunmaz. Ağırlıklı olarak inaktif metabolitlere dönüşür ve dozun yaklaşık %50'si idrarla atılır. İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalar lerkanidipinin, 20 mg dozun alınmasından sonra ulaşılan doruk plazma seviyelerinden 160 ve 40 kat daha yüksek konsantrasyonlarda, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerinde hafif bir inhibisyona neden olduğunu göstermiştir.
Ayrıca insanlarla yapılan etkileşim çalışmaları, lerkanidipinin CYP3A4' ün tipik bir substratı olan midazolamın ya da CYP2D6' nın tipik bir substratı olan metoprololun plazma seviyelerini değiştirmediğini göstermiştir. Bundan dolayı lerkanidipin ile CYP3A4 ve CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçların biyotransformasyonunun inhibisyonu, terapötik dozlarda beklenmez.
Eliminasyon:
Eliminasyon temel olarak biyotransformasyon tarafından gerçekleştirilir.
Ortalama 8 – 10 saat terminal eliminasyon yarı ömrü hesaplanmıştır ve terapötik etki lipit membranına olan yüksek bağlanımından ötürü 24 saat sürer. Tekrarlayan uygulamadan sonra birikme görülmemiştir.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Lerkanidipinin oral uygulaması, ilaç dozuna göre doğru orantılı olmayan plazma düzeylerinin oluşmasına neden olur (non-lineer kinetik). 10, 20 veya 40 mg lerkanidipin uygulanmasını takiben, pik plazma konsantrasyonları 1:3:8 oranında ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrileri altında kalan alan 1:4:18 oranında olmuştur. Bu durum, ilk geçiş metabolizmasının gittikçe doygunluğa ulaştığını düşündürür. Buna göre, yararlanım doz artışıyla artar.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Hepatik hastalık:
Hafif ila orta derecede hepatik bozukluğu olan hastalarda lerkanidipinin farmakokinetik davranışının genel hasta popülasyonunda gözlenenle benzer olduğu gösterilmiştir. Orta ila şiddetli derecede hepatik bozukluğu olan hastalarda lerkanidipinin sistemik biyoyararlanımının yükselmesi, ilaç normalde geniş ölçüde karaciğer tarafından metabolize edildiği için muhtemeldir.
Renal hastalık:
Hafif ila orta derecede renal disfonksiyonu olan hastalarda lerkanidipinin farmakokinetik davranışının genel hasta popülasyonunda gözlenenle benzer olduğu gösterilmiştir; şiddetli derecede renal disfonksiyonlu veya diyalize bağlı hastalar daha yüksek ilaç seviyeleri (yaklaşık %70) göstermiştir.
Yaşlılarda:
Yaşlı hastalarda lerkanidipinin farmakokinetik davranışının genel hasta popülasyonunda gözlenenle benzer olduğu gösterilmiştir.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik dışı veriler farmakolojik güvenlik, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme toksisitesinin konvansiyonel çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlike göstermemektedir.
Hayvanlardaki farmakolojik güvenlik çalışmaları otonom sinir sistemi, merkezi sinir sistemi ya da gastrointestinal fonksiyon üzerinde antihipertansif dozlarda herhangi bir etki göstermemektedir. Sıçanlarda ve köpeklerde uzun süreli çalışmalarda gözlenen söz konusu etkiler, çoğunlukla abartılmış farmakodinamik aktiviteyi yansıtacak şekilde, doğrudan veya dolaylı olarak yüksek kalsiyum antagonist dozlarının bilinen etkileriyle bağlantılıdır.
Lerkanidipin genotoksik değildir ve karsinojenik tehlike kanıtı göstermemiştir.
Sıçanlarda doğurganlık ve genel üreme performansı lerkanidipin tedavisi tarafından etkilenmemiştir.
Sıçanlarda ve tavşanlarda herhangi bir teratojenik etki kanıtı bulunmamakla birlikte, sıçanlarda yüksek dozda lerkanidipin, implantasyon öncesi ve sonrası kayıplara ve fetal gelişimin gecikmesine neden olmuştur.
Lerkanidipin hidroklorür, doğum sırasında yüksek dozda kullanıldığında (12 mg/kg/gün) distosiyi indüklemiştir.
Lerkanidipinin ve/veya metabolitlerinin hamile hayvanlardaki dağılımı ve anne sütüne geçişi araştırılmamıştır.
Metabolitler toksisite çalışmalarında ayrıca değerlendirilmemiştir.