4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
KADCYLA, daha önce metastatik meme kanseri için trastuzumab ve bir taksan tedavisi almış ve hastalığı sonrasında progresyon göstermiş, HER-2/neu testi immunhistokimyasal olarak 3+
(+++)veya FISH/SISH/CISH pozitif olan metastatik meme kanseri hastalarında kurtarma tedavisinde tek ajan olarak progresyona kadar kullanımında endikedir. Progresyon sonrası tek ajan veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak kullanılamaz. Daha önce herhangi bir sebeple pertuzumab kullanmış hastalarda endike değildir.
4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
KADCYLA, yalnızca bir hekim tarafından reçete edilmeli ve kanserli hastaların tedavisinde deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun gözetimi altında uygulanmalıdır.
KADCYLA ile tedavi edilen hastalarda, CE işaretli bir In Vitro Tanı (IVD) cihazı ile değerlendirilmiş olan immünohistokimya (IHK) yoluyla 3+ skor veya in situ hibridizasyon (ISH) yoluyla ≥2,0'lık bir oran şeklinde tanımlanan HER2 pozitif tümör durumu bulunmalıdır. CE işaretli bir IVD bulunmadığı takdirde HER2-durumu, valide edilmiş alternatif bir test ile değerlendirilmelidir.
Medikasyon hatalarını önlemek amacıyla, hazırlanan ve uygulanan tıbbi ürünün trastuzumab değil KADCYLA (trastuzumab emtansin) olduğundan emin olmak için flakon etiketlerinin kontrol edilmesi önemlidir.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
KADCYLA'nın önerilen dozu 3 haftada bir (21 günlük siklus) intravenöz infüzyon olarak uygulanan 3,6 mg/kg vücut ağırlığıdır. Hastalık ilerleyene kadar veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar hastalara tedavi uygulanmalıdır.
Başlangıç dozu, 90 dakikalık bir intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. Hastalar infüzyon sırasında ve infüzyondan sonra en az 90 dakika boyunca ateş, üşüme veya infüzyonla ilişkili diğer reaksiyonlar açısından gözlenmelidir. İnfüzyon bölgesi, uygulama sırasındaki olası subkutan infiltrasyon açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).
Eğer önceki infüzyonlar iyi tolere edilmişse, KADCYLA'nın sonraki dozları 30 dakikalık infüzyonlar şeklinde uygulanabilir. Hastalar infüzyonlar sırasında ve infüzyondan sonra en az 30 dakika boyunca gözlenmelidir.
Hastada infüzyonla ilişkili semptomlar gelişmesi durumunda KADCYLA'nın infüzyon hızı yavaşlatılmalı veya infüzyona ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Yaşamı tehdit eden infüzyon reaksiyonlarında KADCYLA sonlandırılmalıdır.
Alerjik/anafilaktoid infüzyon reaksiyonlarının tedavisi için ilaçların yanı sıra hemen kullanılmak üzere acil durum ekipmanları mevcut olmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Geciken veya Atlanan Doz
Eğer planlanmış bir doz atlanırsa, bu doz mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır; planlanmış bir sonraki siklusa kadar beklemeyiniz. Uygulama planı, dozlar arasında 3 hafta olacak şekilde ayarlanmalıdır. Sonraki doz, doz uygulama tavsiyelerine uygun olarak yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2, Pozoloji).
Doz modifikasyonu
Semptomatik advers reaksiyonların tedavisi, metinde ve Tablo 1 ila 5'te sunulan kılavuzlar uyarınca KADCYLA tedavisine geçici olarak ara verilmesini, dozun azaltılmasını veya tedavinin sonlandırılmasını gerektirebilir.
KADCYLA dozu, doz azaltıldıktan sonra yeniden yükseltilmemelidir.
Tablo 1 Doz azaltma planı
| Doz azaltma planı | Uygulanması gereken doz |
| (Başlangıç dozu 3,6 mg/kg'dır) | |
| İlk doz azaltması | 3 mg/kg |
| İkinci doz azaltması | 2,4 mg/kg |
| Daha fazla doz azaltması gereksinimi | Tedaviyi sonlandırınız |
Tablo 2 Transaminaz (AST/ALT) artışı için doz modifikasyon kılavuzu
| Derece 2 | Derece 3 | Derece 4 |
| (>2,5 ila ≤5 × NÜS) | (>5 ila ≤20 × NÜS) | (>20 × NÜS) |
| Doz modifikasyonu gerekli | AST/ALT Derece ≤2 (>2,5 | KADCYLA tedavisini |
| değildir. | ila ≤5 x NÜS) olana kadar | sonlandırınız. |
| KADCYLA uygulamayınız | ||
| ve daha sonra dozu azaltınız | ||
| (bkz. tablo 1) |
ALT = alanin transaminaz; AST = aspartat transaminaz; NÜS= normalin üst limiti.
| Tablo 3 | Hiperbilirubinemi için doz modifikasyon kılavuzu | ||
| Derece 2 | Derece 3 | Derece 4 | |
| (>1,5 ila ≤3 × NÜS) | (>3 ila ≤10 × NÜS) | (>10 × NÜS) | |
| Total bilirubin Derece ≤1 | Total bilirubin Derece ≤1 | KADCYLA tedavisini | |
| (>NÜS ila 1,5 x NÜS) olana | (>NÜS ila 1,5 x NÜS) olana | sonlandırınız. | |
| kadar KADCYLA | kadar KADCYLA | ||
| uygulamayınız. Doz | uygulamayınız ve daha sonra | ||
| modifikasyonu gerekli | dozu azaltınız (bkz. Tablo 1) | ||
| değildir. | |||
| NÜS= normalin üst limiti. | |||
| Tablo 4 Trombositopeni için doz modifikasyon kılavuzu |
| Derece 3 | Derece 4 | ||||||
| (Trombosit: 25.000 ila | (Trombosit: <25.000/mm3) | ||||||
| <50.000/mm3) | |||||||
| Trombosit sayısı Derece ≤1 (yani | Trombosit sayısı Derece ≤1 (yani | ||||||
| ≥75.000/mm3 trombosit) olana | ≥75.000/mm3 trombosit) olana kadar | ||||||
| kadar KADCYLA uygulamayınız. | KADCYLA uygulamayınız ve daha | ||||||
| Doz modifikasyonu gerekli | sonra dozu azaltınız (bkz. tablo 1) | ||||||
| değildir. | |||||||
| Tablo 5 Sol ventrikül disfonksiyonu için doz modifikasyon kılavuzu | |||||||
| SVEF <%40 | SVEF >%45 | SVEF %40 ila | SVEF %40 ila | Semptomatik | |||
| ≤%45 ve başlangıca | ≤%45 ve | KKY | |||||
| göre azalma <%10 | başlangıca göre | ||||||
| puan | azalma ≥%10 | ||||||
| puan | |||||||
| KADCYLA | KADCYLA | KADCYLA | KADCYLA | KADCYLA | |||
| uygulamayınız. | tedavisine devam | tedavisine devam | uygulamayınız. | tedavisini | |||
| ediniz. | ediniz. | sonlandırınız. | |||||
| SVEF | SVEF | ||||||
| değerlendirmesi | SVEF | değerlendirmesini 3 | |||||
| ni 3 hafta içinde | değerlendirmesini 3 | hafta içinde | |||||
| tekrarlayınız. | hafta içinde | tekrarlayınız. SVEF | |||||
| SVEF'in <%40 | tekrarlayınız. | başlangıca göre | |||||
| olduğu | %10 puan içerisinde |
| doğrulanırsa, | düzelmemişse | |||
| KADCYLA | KADCYLA | |||
| tedavisini | tedavisini | |||
| sonlandırınız. | sonlandırınız. |
SVEF = Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu. KKY= Konjestif kalp yetmezliği
Uygulama şekli:
KADCYLA, bir sağlık mesleği mensubu tarafından sulandırılmalı, seyreltilmeli ve intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. İntravenöz yükleme veya bolus olarak uygulanmamalıdır.
Uygulama öncesi sulandırma ve seyreltme talimatları için bkz. bölüm 6.6.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Geriyatrik popülasyon:
≥65 yaşındaki hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Bu alt grupta veriler sınırlı olduğundan ≥75 yaşındaki hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlemek için yeterli veri bulunmamaktadır. Popülasyon farmakokinetik analizi yaşın trastuzumab emtansin farmakokinetikleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2)
Böbrek yetmezliği:
Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunda ayarlama yapılması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Yetersiz veri nedeniyle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına ilişkin potansiyel gereklilik saptanamamaktadır; bu yüzden şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatlice izlenmelidir.
Karaciğer yetmezliği:
Hafif ila orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu ayarlanması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda trastuzumab emtansin incelenmemiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde trastuzumab emtansin ile gözlenen bilinen hepatotoksisite nedeniyle dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Pediyatrik popülasyon:
Pediatrik popülasyonda metastatik meme kanseri (MMK) endikasyonu için ilgili kullanım olmadığından, çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda güvenlilik ve etkililik belirlenmemiştir.
Periferik nöropati
Derece 3 veya 4 periferik nöropati olan hastalarda Derece ≤2'ye düzelene kadar KADCYLA tedavisi geçici olarak sonlandırılmalıdır. Tekrar tedaviye başlandığında doz azaltma planına göre dozun azaltılması düşünülebilir (bkz. Tablo 1).
4.3.Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenmiş yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Biyolojik tıbbi ürünlerin daha iyi takip edilebilmesi için uygulanan ürünün marka adı ve seri numarası açık olarak hasta dosyasına kayıt edilmelidir (veya belirtilmelidir).
İlaç tedavisi hatalarını önlemek amacıyla, hazırlanan ve uygulanan tıbbi ürünün trastuzumab değil KADCYLA (trastuzumab emtansin) olduğundan emin olmak için flakon etiketlerinin kontrol edilmesi önemlidir.
Pulmoner toksisite
KADCYLA klinik çalışmalarında, bazıları akut solunum güçlüğü sendromuna veya fatal sonuçlara neden olan, pnömoninin de dahil olduğu interstisyel akciğer hastalığı (ILD) vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Belirti ve bulgular arasında dispne, öksürük, halsizlik ve pulmoner infiltratlar vardır.
ILD veya pnömoni tanısı konulan hastalarda KADCYLA tedavisinin süresiz olarak sonlandırılması önerilir.
İlerlemiş malignite komplikasyonları veya komorbiditeler nedeniyle istirahat halinde dispnesi olan hastalar, pulmoner olaylar açısından yüksek risk altında olabilirler.
Hepatotoksisite
Klinik çalışmalarda KADCYLA tedavisi sırasında, ağırlıklı olarak serum transaminazların konsantrasyonlarında asemptomatik artışlar şeklinde (Derece 1-4 transaminaz toksisitesi) hepatotoksisite gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Transaminaz yükselmeleri, tedavi uygulamasından sonraki 8. günde pik yükselmesi ile genelde geçici olmuş ve ardından bir sonraki siklustan önce Derece 1 veya altına gerileyerek düzelmiştir. Transaminazlar üzerinde kümülatif bir etki de gözlenmiştir (Derece 1-2 ALT/AST anormallikleri olan hastaların oranı birbirini takip eden sikluslar ile artar).
Transaminaz düzeyleri yükselmiş hastalar, vakaların büyük bir kısmında KADCYLA'nın son dozundan sonraki 30 gün içerisinde Derece 1'e veya normal düzeylere iyileşmiştir (bkz. bölüm 4.8).
KADCYLA ile tedavi edilen hastalarda karaciğerin nodüler rejeneratif hiperplazisi (NRH) dahil ve bazıları ilacın neden olduğu karaciğer hasarına bağlı olarak ölümcül bir sonuca neden olan, ciddi hepatobiliyer bozukluklar gözlenmiştir. Gözlenen vakalar, komorbiditelerden ve/veya hepatotoksik potansiyeli olduğu bilinen eş zamanlı tıbbi ürünlerden de kaynaklanıyor olabilir.
Tedaviye başlamadan ve her dozdan önce, karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Başlangıçta ALT yükselmesi (örneğin karaciğer metastazından dolayı) olan hastalar, Derece 3-5 hepatik olay veya karaciğer fonksiyon testi artışı açısından daha yüksek riskli karaciğer hasarına yatkın olabilirler. Serum transaminazlarında ve total bilirubinde artış için doz azaltılması veya sonlandırılması bölüm 4.2'de belirtilmektedir.
KADCYLA ile tedavi edilen hastalarda karaciğer biyopsilerinde, karaciğer nodüler rejeneratif hiperplazisi (NRH) olan vakalar tespit edilmiştir. NRH nadir görülen, hepatik parankimin küçük rejeneratif nodüllere yaygın benign dönüşümüyle karakterize bir karaciğer hastalığıdır;
NRH, sirotik olmayan portal hipertansiyona yol açabilir. NRH tanısı yalnızca histopatoloji yoluyla doğrulanabilir. NRH, portal hipertansiyon klinik semptomları ve/veya karaciğerin bilgisayarlı tomografi (BT) taramasında görülen siroz benzeri yapıları olan ancak transaminaz düzeyleri normal ve diğer siroz belirtileri bulunmayan tüm hastalarda düşünülmelidir. NRH tanısı konulursa KADCYLA tedavisi süresiz olarak sonlandırılmalıdır.
KADCYLA, tedaviye başlanmadan önce serum transaminazları >2,5 x NÜS veya total bilirubin >1,5 x NÜS olan hastalarda incelenmemiştir. Serum transaminazları >3 x NÜS veya eş zamanlı total bilirubini >2 x NÜS olan hastalarda tedavi süresiz olarak sonlandırılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır. (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
Sol Ventrikül Disfonksiyonu
KADCYLA tedavisi uygulanan hastalar, sol ventrikül disfonksiyonu gelişimi açısından yüksek risk altındadır. KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) <%40 olarak gözlenmiştir ve bu nedenle semptomatik konjestif kalp yetmezliği (KKY) potansiyel bir risktir (bkz. bölüm 4.8). Bir kardiyak olay için ve trastuzumab tedavisinin uygulandığı adjuvan meme kanseri çalışmalarında tanımlanan genel risk faktörleri arasında; ileri yaş (>50 yaş), düşük başlangıç SVEF değerleri (<%55), adjuvan ortamda paklitaksel kullanımından önce veya sonra düşük SVEF düzeyleri, önceden veya eş zamanlı olarak antihipertansif ilaç kullanımı, önceden bir antrasiklin ile yapılan tedavi ve yüksek BMI (vücut kitle indeksi) (>25 kg/m2) yer almaktadır.
Tedaviye başlanmadan önce ve tedavi boyunca düzenli aralıklarla (örn. üç ayda bir) standart kardiyak fonksiyon testi (ekokardiyogram veya MUGA (multigated acquisition)) yapılmalıdır. Klinik çalışmalarda hastaların başlangıçtaki SVEF düzeyi ≥%50 şeklinde olmuştur. Konjestif kalp yetmezliği (KKY), tedavi gerektiren ciddi kardiyak aritmi, 6 aylık randomizasyon içerisinde miyokard enfarktüsü veya stabil olmayan anjina ya da ilerlemiş maligniteye bağlı istirahat halinde mevcut dispne öyküsü olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Sol ventrikül disfonksiyonu vakalarında, gerekli olduğunda doz geciktirilmeli veya tedavi sonlandırılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
İnfüzyon ile ilişkili Reaksiyonlar
KADCYLA tedavisi, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR) nedeniyle trastuzumabın süresiz olarak sonlandırıldığı hastalarda incelenmemiştir; bu hastalar için KADCYLA tedavisi önerilmez. Hastalar, özellikle ilk infüzyon sırasında, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar açısından yakından gözlenmelidir.
Aşağıda belirtilen semptomların biri veya daha fazlası ile karakterize infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salınımına bağlı) bildirilmiştir: yüzde kızarıklık, üşüme, pireksi, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm ve taşikardi. Genelde bu semptomlar şiddetli olmamıştır (bkz. bölüm 4.8). Pek çok hastada bu reaksiyonlar infüzyon sonlandırıldıktan sonra birkaç saat ile bir gün arasında düzelmiştir. Şiddetli bir IRR görülen hastalarda bulgu ve belirtiler düzelene kadar tedavi kesilmelidir. Tekrar tedaviye başlama kararı, reaksiyonların şiddetinin klinik değerlendirmesine dayanılarak verilmelidir. İnfüzyon ile ilişkili yaşamsal tehlikeli bir reaksiyon durumunda tedavi süresiz olarak sonlandırılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları
KADCYLA tedavisi, aşırı duyarlılık nedeniyle trastuzumabın süresiz olarak sonlandırıldığı hastalarda incelenmemiştir; bu hastalar için KADCYLA tedavisi önerilmez.
Hastalar, IRR ile aynı klinik tabloyu gösterebilen aşırı duyarlılık/alerjik reaksiyonlar için yakından gözlenmelidir. KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda ciddi, anafilaktik reaksiyonlar gözlenmiştir. Bu tür reaksiyonların tedavisi için ilaçların yanı sıra hemen kullanılmak üzere acil durum ekipmanları mevcut olmalıdır. Gerçek bir aşırı duyarlılık reaksiyonu durumunda (reaksiyon şiddetinin izleyen infüzyonlarla arttığı durum) KADCYLA tedavisi süresiz olarak sonlandırılmalıdır.
Hemoraji
KADCYLA ile tedavi sırasında, merkezi sinir sistemi, solunum ve gastrointestinal hemorajiler dâhil olmak üzere vakalar bildirilmiştir. Bu kanamaların bazıları fatal sonuçlara neden olmuştur. Gözlemlenen vakaların bazılarında hastalarda trombositopeni görüldüğü; bazılarının eşzamanlı olarak anti-koagülan veya antiplatelet tedavi aldıkları ve diğer hastalarda bilinen ek risk faktörü bulunmadığı bildirilmiştir. Bu tür ilaçlarla birlikte kullanım medikal olarak gerekliyse, kullanım sırasında dikkat edilmeli ve ek gözlem yapılması düşünülmelidir.
Trombositopeni
KADCYLA ile trombositopeni veya trombosit sayısında azalma yaygın olarak bildirilmiş ve bunlar tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonlar olmuştur (bkz. bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda Asyalı hastalarda trombositopeni insidansının ve şiddetinin daha yüksek olduğu görülmüştür (bkz. bölüm 4.8)
Her KADCYLA dozundan önce trombosit sayısının izlenmesi önerilir. Trombositopenisi olan hastalar (≤100.000/mm3) ve antikoagülan tedavi (örn. varfarin, heparin, düşük moleküler ağırlıklı heparinler) alan hastalar KADCYLA tedavisi uygulanırken yakından izlenmelidir. KADCYLA tedaviye başlanmadan önce trombosit sayısı ≤100.000/mm3 olan hastalarda incelenmemiştir. Trombosit sayısı Derece 3'e veya daha fazla (<50.000/mm3) azalmış vakalarda trombosit sayısı Derece 1'e (≥75.000/mm3) düzelmeden KADCYLA uygulanmaz (bkz. bölüm 4.2).
Nörotoksisite
KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda, esasen Derece 1 ve başlıca duyusal olmak üzere, periferik nöropati bildirilmiştir. Başlangıçta Derece ≥3 periferik nöropatisi olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Derece 3 veya 4 periferik nöropatisi olan hastalarda, semptomlar geçene kadar veya Derece ≤2'ye düzelene kadar, KADCYLA tedavisi geçici olarak sonlandırılmalıdır. Hastalar, nörotoksisite belirtileri/semptomları açısından düzenli şekilde klinik olarak izlenmelidir.
Yardımcı maddeler
KADCYLA her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında "sodyum içermediği " kabul edilir.
4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Formal etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.
İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro metabolizma çalışmaları; trastuzumab emtansinin bir bileşeni olan DM1'in, temel olarak CYP3A4 ve daha düşük oranda CYP3A5 tarafından metabolize edildiğini öne sürmektedir. DM1 maruziyetinde bir artış ve toksisite
potansiyelinden dolayı güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakuinavir, telitromisin ve vorikonazol) trastuzumab emtansin ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. CYP3A4'ü inhibe etme potansiyeli olmayan veya çok az olan alternatif tıbbi ürünler düşünülmelidir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanımı kaçınılmazsa, güçlü CYP3A4 inhibitörleri dolaşımdan temizlenene kadar (inhibitörlerin yaklaşık 3 eliminasyon yarılanma ömrü) trastuzumab emtansin tedavisinin geciktirilmesi düşünülebilir. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü birlikte uygulandıysa ve trastuzumab emtansin tedavisi geciktirilemediyse, hastalar advers reaksiyonlar açısından yakından izlenmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
4.6.Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar KADCYLA tedavisi sırasında ve son KADCYLA dozunu izleyen 7 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır. Erkek hastaların veya kadın partnerlerinin de etkili kontrasepsiyon uygulamaları gerekmektedir.
Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda KADCYLA kullanımına ilişkin veriler bulunmamaktadır. KADCYLA'nın bir bileşeni olan trastuzumab gebe kadınlara uygulandığında, fetüsün zarar görmesine veya ölümüne yol açabilir. Pazarlama sonrası koşullarda trastuzumab alan gebe kadınlarda, bazıları fatal pulmoner hipoplaziyle ilişkili oligohidramniyoz vakaları bildirilmiştir. DM1 ile aynı maytansinoid sınıfıyla yakından ilişkili bir kimyasal eleman olan maytansin ile yapılan hayvan çalışmaları; KADCYLA'nın mikrotübül inhibe edici sitotoksik bileşeni DM1'in, teratojenik ve potansiyelde embriyotoksik olmasının beklenebileceğini ileri sürmektedir (bkz. bölüm 5.3).
KADCYLA'nın gebe kadınlara uygulanması önerilmemektedir ve kadınlar gebe kalmadan önce fetüsün zarar görme potansiyeli hakkında bilgilendirilmelidir. Gebe kalan kadınlar hemen doktorları ile temasa geçmelidir. Eğer gebe bir kadın KADCYLA ile tedavi ediliyorsa, multidisipliner bir ekip tarafından yakın izlem yapılması önerilir.
Laktasyon dönemi
KADCYLA'nın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok tıbbi ürün anne sütüne geçtiğinden ve anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyonlar oluşabilmesi nedeniyle, KADCYLA tedavisine başlanmadan önce kadınlar emzirmeyi sonlandırmalıdır. Kadınlar, tedaviyi tamamladıktan 7 ay sonra emzirmeye başlayabilirler.
Üreme yeteneği/Fertilite:
KADCYLA'nın ile üreme ve gelişimsel toksikoloji çalışmaları yapılmamıştır.
4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
KADCYLA'nın araç ve makine kullanma kapasitesi üzerinde ya hiç etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir bir etkisi vardır.
Halsizlik, baş ağrısı, baş dönmesi ve bulanık görme gibi bildirilen advers reaksiyonların araç ve makine kullanma kapasitesi üzerindeki anlamlılığı bilinmemektedir. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar oluşan hastaların, semptomları ortadan kalkana kadar araç ve makine kullanmamaları önerilmelidir.
4.8.İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
KADCYLA'nın güvenliliği klinik çalışmalarda, 1871 meme kanseri hastasında değerlendirilmiştir. Bu hasta popülasyonunda:
• En yaygın ciddi advers ilaç reaksiyonları (AİR, hastaların %0,5'inden fazla) hemoraji, pireksi, dispne, kas-iskelet ağrısı, trombositopeni, kusma ve karın ağrısıdır.
• KADCYLA ile en yaygın AİR'ler (≥%25),bulantı,halsizlik ve baş ağrısı olmuştur. Bildirilen AİR'lerin çoğu Derece 1 veya 2 şiddetinde olmuştur.
• En yaygın Ulusal Kanser Enstitüsü - Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI-CTCAE) Derece 3 veya 4 AİR'ler (>%2) trombositopeni, halsizlik, transaminazlarda artış, anemi, hipokalemi, kas-iskelet ağrısı, nötropeni ve hemoraji olmuştur.
Advers reaksiyonların tablo şeklinde listesi
KADCYLA tedavisi uygulanan 1871 hastadaki AİR'ler Tablo 6'da sunulmaktadır. Bu AİR'ler MedDRA sistem organ sınıfına (SOS) ve sıklık kategorilerine göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık kategorileri çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Her sıklık grubunda ve SOS'de advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. AİR'ler, toksisite değerlendirmesi için NCI-CTCAE kullanılarak bildirilmiştir.
Tablo 6 KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda AİR'lerin tablo şeklinde listesi
| Sistem Organ Sınıfı | Çok Yaygın | Yaygın | Yaygın Olmayan | |
| (≥ 1/10) | (≥ 1/100 ila < 1/10) | (≥ 1/1.,000 ila < | ||
| 1/100) | ||||
| Enfeksiyonlar ve | İdrar yolu | |||
| enfestasyonlar | enfeksiyonu | |||
| Kan ve Lenf Sistemi | Trombositopeni, | Nötropeni, | ||
| Hastalıkları | Anemi | Lökopeni | ||
| Bağışıklık Sistemi | İlaç aşırı duyarlılığı | |||
| Hastalıkları | ||||
| Metabolizma ve | Hipokalemi | |||
| Beslenme Hastalıkları | ||||
| 9 |
| Psikiyatrik Hastalıklar | İnsomnia | ||
| Sinir Sistemi Hastalıkları | Periferik nöropati, | Baş dönmesi, Tat | |
| Baş ağrısı | alamama, bellek | ||
| zayıflığı | |||
| Göz Hastalıkları | Kuru göz, | ||
| Konjonktivit, | |||
| Bulanık görme, | |||
| Lakrimasyon artışı | |||
| Kardiyak Hastalıklar | Sol ventrikül | ||
| disfonksiyonu | |||
| Vasküler Hastalıklar | Hemoraji | Hipertansiyon | |
| Solunum, Göğüs | Epistaksis, | Pnömoni (ILD) | |
| Bozuklukları ve | Öksürük, Dispne | ||
| Mediastinal Hastalıklar | |||
| Gastrointestinal | Stomatit, Diyare | Dispepsi, Diş eti | |
| Hastalıklar | Kusma, Bulantı, | kanaması | |
| Konstipasyon, Ağız | |||
| kuruluğu, Karın | |||
| ağrısı | |||
| Hepato-biliyer | Hepatotoksisite, | ||
| Hastalıklar | Hepatik yetmezlik, | ||
| Nodüler rejeneratif | |||
| hiperplazi, Portal | |||
| hipertansiyon | |||
| Deri ve Deri Altı Doku | Döküntü | Kaşıntı, Alopesi, | |
| Hastalıkları | Tırnak bozukluğu, | ||
| Palmar-plantar | |||
| eritrodisestezi | |||
| sendromu, Ürtiker | |||
| Kas-iskelet | Kas-iskelet ağrısı, | ||
| Bozuklukları, Bağ Doku | Artralji, Miyalji | ||
| ve Kemik Hastalıkları | |||
| Genel Bozukluklar ve | Halsizlik, Pireksi, | Periferik ödem | Enjeksiyon yerinde |
| Uygulama Bölgesine | Asteni, Üşüme | ekstravazasyon | |
| İlişkin Hastalıklar | |||
| Araştırmalar | Transaminazlarda | Kan alkali | |
| artma | fosfatazda artma | ||
| Yaralanma, Zehirlenme | İnfüzyon ile ilişkili | ||
| ve Prosedüre bağlı | reaksiyonlar | ||
| Komplikasyonlar |
Seçilmiş advers reaksiyonların açıklanması
Transaminazlarda (AST/ALT) artma
Klinik çalışmalarda KADCYLA tedavisi sırasında serum transaminazlarda artma (Derece 1-4) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4). Transaminaz artışları genellikle geçici olmuştur. KADCYLA'nın transaminazlar üzerinde kümülatif bir etkisi gözlenmiştir ve genellikle tedavi sonlandırıldığında düzelmiştir. Klinik çalışmalarda hastaların %24,2'sinde transaminaz artışı
bildirilmiştir. Hastaların %4,2 ve %2,7'sinde sırasıyla Derece 3 veya 4 AST ve ALT artışı bildirilmiştir ve genellikle ilk tedavi sikluslarında oluşmuştur (1-6). Genellikle Derece ≥3 hepatik olaylar kötü klinik sonuç ile ilişkili olmamıştır; sonraki takip değerleri, hastanın çalışmada kalmasına ve çalışma tedavisini aynı veya daha düşük dozda almaya devam etmesine olanak veren aralıklara düzelme eğiliminde olmuştur. KADCYLA maruziyeti (EAA), KADCYLA maksimum serum konsantrasyonu (Cmax), toplam trastuzumab maruziyeti (EAA) veya DM1 Cmaks'i ve transaminazlarda artış arasında ilişki gözlenmemiştir. Transaminaz artışı durumunda doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.
Sol Ventrikül Disfonksiyonu
KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalardaki hastaların %2,2'sinde sol ventrikül disfonksiyonu bildirilmiştir. Olayların çoğu, SVEF'de asemptomatik Derece 1 veya 2 azalmalar olmuştur. Derece 3 veya 4 olaylar, hastaların %0.4'ünde bildirilmiştir. Yaygın olmayan Derece 3 veya 4 olaylar, genellikle ilk tedavi sikluslarında oluşmuştur (1-2). SVEF ≤%45 olan hastalar için ilave SVEF izlemi önerilmektedir (spesifik doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 Tablo 5).
İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar
İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar aşağıdaki semptomlardan biri veya birkaçı ile karakterizedir: yüzde kızarıklık, üşüme, pireksi, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm ve taşikardi. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar, KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalardaki hastaların %4'ünde bildirilmiş, altı Derece 3 olay bildirilirken Derece 4 olay görülmemiştir. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar, infüzyon bittikten sonra birkaç saatten, bir güne kadar olan sürede düzelmiştir. Klinik çalışmalarda doz ilişkisi gözlenmemiştir. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonların varlığında doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.
Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Aşırı duyarlılık, KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların %2,6'sında bildirilmiş, bir Derece 3 ve bir Derece 4 olay bildirilmiştir. Genel olarak, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının çoğu hafif veya orta şiddette olmuş ve tedaviyle düzelmiştir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları varlığında doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.
Hemoraji
Ciddi hemoraji (Derece ≥3), KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalardaki hastaların %2,2'sinde meydana gelmiştir. Gözlemlenen vakaların bazılarında hastalarda trombositopeni görüldüğü; bazılarının eşzamanlı olarak anti-koagülan veya antiplatelet tedavi aldıkları ve diğer hastalarda bilinen ek risk faktörü bulunmadığı bildirilmiştir. Bu kanamaların bazıları fatal sonuçlara neden olmuştur.
Trombositopeni
Trombositopeni veya trombosit sayısında azalma, KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalardaki hastaların % 24,9'unda bildirilmiş ve bu tedavi kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyon olmuştur (%2,6). Bu hastaların çoğunda Derece 1 veya 2 olay (≥50.000/mm3) oluşmuştur; en düşük düzey 8. gün itibariyle oluşmuş ve genellikle, bir sonraki planlanmış dozda Derece 0 veya 1'e (≥75.000/mm3) iyileşmiştir. Klinik çalışmalarda trombositopeni insidansı ve şiddeti Asyalı hastalarda daha yüksek olmuştur. Irktan bağımsız olarak Derece 3 veya 4 olayların (<50.000/mm3) insidansı KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda %8.7 olmuştur. Trombositopeniye ilişkin doz modifikasyonları için bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.
İmmünojenisite
Diğer bütün terapötik proteinlerde olduğu gibi, KADCYLA için de immün yanıt potansiyeli mevcuttur. Altı klinik çalışmadan toplam 836 hasta, KADCYLA'ya karşı anti-terapötik antikor (ATA) yanıtları için birden fazla zaman noktasında test edilmiştir. Doz uygulamasını takiben, hastaların %5,3'ü (44/836) bir veya birden fazla doz sonrası zaman noktasında anti- trastuzumab emtansin antikoru açısından pozitif olmuştur. Anti-trastuzumab emtansin antikorlarının klinik anlamlılığı henüz bilinmemektedir.
Ekstravazasyon
KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda, ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif olmuş ve infüzyon bölgesinde eritem, hassasiyet, deri iritasyonu, ağrı veya şişme şeklinde görülmüştür. Bu reaksiyonlar en sık olarak infüzyonun ilk 24 saati içinde gözlenmiştir. KADCYLA ekstravazasyonu için spesifik tedavi henüz bilinmemektedir.
Laboratuar anormallikleri
Tablo 7'de, klinik çalışma TDM4370g/BO21977'de KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda gözlenen laboratuar anormallikleri gösterilmektedir.
Tablo 7 TDM4370g/BO21977 çalışmasında KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda gözlenen laboratuar anormallikleri
| KADCYLA | |||
| Parametre | Bütün Dereceler % | Derece 3 (%) | Derece 4 (%) |
| Hepatik | |||
| Artmış bilirubin | 21 | <1 | 0 |
| Artmış AST | 98 | 8 | <1 |
| Artmış ALT | 82 | 5 | <1 |
| Hematolojik | |||
| Azalmış trombosit | 85 | 14 | 3 |
| Azalmış hemoglobin | 63 | 5 | 1 |
| Azalmış nötrofil | 41 | 4 | <1 |
| Potasyum | |||
| Azalmış potasyum | 35 | 3 | <1 |
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).
4.9.Doz aşımı
KADCYLA doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımında hasta, advers reaksiyonların bulgu veya belirtileri açısından ve uygun semptomatik tedavinin uygulanması için yakından izlenmelidir. Büyük bölümü trombositopeni ile ilişkili olmak üzere, KADCYLA tedavisi ile doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir ölüm meydana gelmiştir. Fatal
vakada hasta yanlışlıkla 6 mg/kg KADCYLA almış ve doz aşımından yaklaşık 3 hafta sonra ölmüştür; KADCYLA ile nedensellik ilişkisi bulunmamıştır.