5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: selektif 5-HT1 reseptör antagonisti
ATC Kodu: N02 C C01
Etki mekanizması
Sumatriptan selektif bir vasküler 5-hidroksi triptamin-1 (5HT1D ve 5HT1B) reseptör agonisti olup, diğer 5HT reseptör (5HT2-5HT7) alt tipleri üzerine etkisi yoktur. Vasküler 5HT1D ve 5HT1B reseptörleri başlıca kraniyel kan damarlarında bulunur ve vazokonstriksiyona aracılık eder.
Hayvanlarda sumatriptan selektif olarak karotis arteryel dolaşımı daraltır ancak serebral kan akımını değiştirmez. Karotis arteryal dolaşım, ekstrakraniyel ve meninksler gibi intrakraniyel dokulara kan sağlar ve bu damarlarda gevşeme ve/veya ödem oluşumunun insanda migrenin altta yatan mekanizması olduğu düşünülmektedir. Ek olarak, deneysel kanıtlar sumatriptanın trigeminal sinir aktivitesini inhibe ettiğini göstermektedir. Bu her iki aktivite sumatriptanın insanda antimigren etkisine eşlik eder.
Farmakodinamik Etkileri
Klinik cevap 6 mg'lık subkutan enjeksiyonu takiben 10-15 dak., 20 mg'lık dozun intranazal uygulamasını takiben 15 dak. ve 100 mg'lık oral dozu veya 25 mg'lık rektal dozu takiben yaklaşık 30 dakika içinde başlar.
Önerilen oral İMİGRAN dozu 50 mg olmasına rağmen migren atağının şiddeti hem hastalar arasında hem de hastaların kendi içinde farklılık göstermektedir. Klinik çalışmalarda 25'den 100 mg'a kadar olan dozlar, plasebodan daha fazla etkililik göstermiştir; fakat 25 mg, 50 ve 100 mg'dan istatistiksel olarak anlamlı derecede daha az etkili olmuştur.
Sumatriptan menstrüel kaynaklı migren dahil migrenin akut tedavisinde etkilidir.
12-17 yaş arası 600 migrenli adolesan arasında yapılan plasebo kontrollü birkaç klinik çalışmada oral sumatriptan standart tabletlerin güvenilirliği ve etkinliği değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar 2. saatte baş ağrısının iyileşmesi konusunda plasebo ve herhangi bir sumatriptan dozu arasında anlamlı bir istatistiksel farklılık olduğunu gösterememiştir. 12 -17 yaş arası adolesanlarda oral sumatriptanın beklenmeyen etki profili yetişkin popülasyonda bildirilenlerle benzer bulunmuştur.
5.2Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Sumatriptanın farmakokinetiği migren ataklarından etkilenmez.
Emilim:
Oral uygulamayı takiben, sumatriptan hızla absorbe olur ve 45 dakikada maksimum serum konsantrasyonunun %70'ine ulaşır. 100 mg'lık dozu takiben ortalama maksimum plazma konsantrasyonu 54 nanogram/ml'dir.
Ortalama mutlak oral biyoyararlanım, kısmen sistemik dolaşıma geçmeden önceki metabolizma ve kısmen tamamlanmamış absorpsiyonundan ötürü %14'tür.
Dağılım:
Plazma proteinlerine bağlanma düşük olup (% 14-21), ortalama toplam dağılım hacmi 170 litredir.
Biyotransformasyon:
Sumatriptanın en önemli metaboliti indol asetik asit analoğu olup, glukuronid konjugatı şeklinde atılır. Bu metabolitin bilinen 5HT1 Minör metabolitleri saptanmamıştır.
başlıca idrarla serbest asit ve veya 5HT2 aktivitesi yoktur.
Eliminasyon:
Eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. Ortalama toplam plazma klerensi yaklaşık 1,160 ml/dakika ve ortalama renal plazma klerens yaklaşık 260 ml/dakikadır.
Renal olmayan klerens, total klerensin yaklaşık %80'idir. Sumatriptan başlıca monoamin oksidaz A'nın aracılık ettiği oksidatif metabolizma ile elimine edilir.
Hastalıklardaki karakteristik özellikler
Hepatik yetmezlikte farmakokinetik:
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda, oral uygulamayı takiben sistemik dolaşıma geçmeden önceki klerens azalır ve oral biyoyararlanım artar. Bu da sumatriptanın plazma düzeylerinin artışıyla sonuçlanır. Tedavinin gerekli olduğu durumlarda doz 50 mg üzerine çıkmamalıdır.
Renal yetmezlikte farmakokinetik:
Renal yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri
Karsinojenez, mutajenez
In vitro sistemlerde ve hayvan çalışmalarında sumatriptanın genotoksik ve karsinojenik olmadığı görülmüştür.
Reprodüktif toksikoloji
Sıçanlar üzerinde yapılan bir fertilite çalışmasında, insana oral yolla verilen 100 mg sumatriptanı takiben oluşan plazma konsantrasyonunun yaklaşık 200 katı plazma plazma düzeyleri ile sonuçlanan oral sumatriptan dozları inseminasyon başarısında azalma ile ilişkilidir. Bu etki sıçanlar üzerinde yapılan ve insanlarda oral yolla verildiğinde ulaşılan maksimum plazma düzeyinin yaklaşık 150 katına ulaşılan subkütan çalışma sırasında oluşmaz.
Gebelik ve laktasyon
Sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki gözlenmemiştir ve sumatriptanın sıçanların post natal gelişimi üzerine etkisi yoktur. Organeojenez sırasında gebe tavşanlara maternal toksisite oluşturmaya yetecek dozda sumatriptan uygulandığında bazen embriyoletaliteye neden olmuştur.