4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
GENVOYA, integraz inhibitörü sınıfına, emtrisitabine ve tenofovire karşı bilinen dirençle ilişkili mutasyonu bulunmayan erişkin ve adolesanlardaki (vücut ağırlığı en az 35 kg olan 12
yaş ve üzeri) insan immün yetmezlik virüsü-1 (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.1).
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Tedavi, HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinler ve vücut ağırlığı en az 35 kg olan 12 yaş ve üzeri adolesanlar
Günde bir kez gıdayla birlikte oral yoldan alınan bir tablettir.
Hasta, bir GENVOYA dozunu almayı unutmuş ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 18 saat içinde hatırlamışsa, unuttuğu bu GENVOYA dozunu olabildiğince kısa sürede gıdayla birlikte almalı ve normal dozlama planı ile devam etmelidir. Hastanın GENVOYA dozunu unutmasından hatırladığı ana kadar 18 saatten fazla zaman geçmişse hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planıyla tedavisine devam etmelidir.
Eğer hasta GENVOYA'yı aldıktan 1 saat sonra kusarsa, başka bir tablet daha alınmalıdır.
Uygulama şekli
GENVOYA, günde bir kez gıdayla birlikte oral yoldan alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Film kaplı tablet çiğnenmemeli, ezilmemeli ya da bölünmemelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği
Tahmini kreatinin klerensi (CrCl) ≥ 30ml/dak. olan erişkin hastalarda veya adolesanlarda (vücut ağırlığı en az 35 kg olan 12 yaş ve üzeri) GENVOYA'nın dozunun ayarlanması gerekmez.
GENVOYA kullanımına ilişkin limitli veri olduğundan, tahmini CrCl'si 30 ml/dak. altına düşmüş hastalarda GENVOYA başlanmamalıdır (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).
Tedavi sırasındaki tahmini kreatinin klerensi 30 ml/dak. altına düşmüş hastalarda GENVOYA tedavisi durdurulmalıdır (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).
Karaciğer yetmezliği
Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda GENVOYA için doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir. GENVOYA, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda araştırılmamıştır; bu nedenle
GENVOYA'nın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Pediyatrik popülasyon
12 yaşından küçük veya vücut ağırlığı 35 kg'dan az olan çocuklarda GENVOYA'nın güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Bu konuda veri mevcut değildir.
Geriyatrik popülasyon
Yaşlı hastalarda GENVOYA dozunun ayarlanmasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).
4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Ciddi veya yaşamı tehdit edebilecek advers reaksiyonlara ya da virolojik yanıtın kaybına ve GENVOYA'ya karşı direnç oluşmasına neden olabileceğinden, GENVOYA'nın aşağıdaki ilaçlarla birlikte uygulanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5):
• Alfa-1 adrenoreseptör antagonistleri: alfuzosin
• Antiaritmikler: amiodaron, kinidin
• Antikonvülzanlar: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin
• Antimikobakteriyeller: rifampisin
• Ergot türevleri: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin
• Gastrointestinal motilite ajanları: sisaprid
• Bitkisel ürünler: sarı kantaron (St. John's wort; Hypericum perforatum)
• HMG Co-A redüktaz inhibitörleri: lovastatin, simvastatin
• Nöroleptikler: pimozid
• PDE-5 inhibitörleri: pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisinde kullanımında sildenafil
• Sedatifler/hipnotikler: oral yoldan uygulanan midazolam, triazolam
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Antiretroviral tedavilerle yapılan etkin viral supresyonun cinsel temasla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olmasına rağmen, rezidüel bir risk gözardı edilemez.
HIV'in bulaşmasını önlemek için ulusal kılavuzlara uygun önlemler alınmaya devam
edilmelidir.
HIV ve hepatit B veya C virüsü ko-enfeksiyonu olan hastalar
Kronik hepatit B veya C'li hastalarda antiretroviral tedavi şiddetli ve ölümcül olabilen hepatik advers reaksiyon riskini arttırır.
HIV-1 ve hepatit C virüsü (HCV) ile koenfekte hastalarda GENVOYA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Tenofovir alafenamid hepatit B virüsüne (HBV) karşı etkindir fakat bu virüse karşı klinik etkililiği araştırma aşamasındadır ve henüz tam olarak belirlenmemiştir.
HIV ile birlikte HBV ko-enfeksiyonu olan hastalarda GENVOYA tedavisinin
sonlandırılması, şiddetli akut hepatit alevlenmelerine neden olabilir. HIV ile birlikte HBV ko- enfeksiyonu olan hastaların GENVOYA tedavisi kesildikten sonra en azından birkaç ay süreyle hem klinik, hem de laboratuvar sonuçlarıyla yakından izlemi gereklidir.
Karaciğer hastalığı
Önemli bir karaciğer hastalığı olan hastalarda GENVOYA'nın güvenliliği ve etkiliği saptanmamıştır.
Kronik aktif hepatit dahil, karaciğer işlevleri bozulmuş hastalarda kombine antiretroviral tedavi (kART) ile karaciğer işlevlerinde anormallik görülme sıklığında bir artış olabilir ve bu hastaların standart uygulamalarla izlenmeleri gerekir. Eğer bu tür hastalarda, karaciğer hastalığında kötüleşmeye işaret eden bir durumda var ise tedaviye ara verilmesi ya da kesilmesi düşünülmelidir.
Vücut ağırlığı ve metabolik parametreler
Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığında ve kan lipidleri ve kan şekeri düzeylerinde bir artış meydana gelebilir. Bu gibi değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam biçimine bağlı olabilir. Lipitlerdeki artışı tedavi ile ilişkilendiren bazı kanıtlar vardır ama kilo artışını tedavi ile ilişkilendiren güçlü kanıt bulunmamaktadır. Kan lipidleri ve glikozun izlenmesinde belirlenmiş HIV tedavi kılavuzlarına başvurulmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.
İn utero maruziyetin ardından mitokondriyal disfonksiyon
Nükleoz(t)id analoglar bir dereceye kadar mitokondriyal fonksiyonu etkileyebilir, bu etki en
çok stavudin, didanozin ve zidovudin ile belirgindir. İn utero ve/veya postnatal nükleozid analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon vakaları bildirilmiştir; bunlar büyük çoğunlukla zidovudin içeren rejimlerle tedaviyi ilgilendirmektedir. Rapor edilen başlıca advers reaksiyonlar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Bu olaylar genellikle
geçici olmuştur. Seyrek olarak geç başlangıçlı bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Bu tür nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu henüz bilinmemektedir. Bu bulgular nükleoz(t)id analoglara in utero maruz kalan ve etiyolojisi bilinmeyen şiddetli klinik bulgular, özellikle nörolojik bulguları olan çocuklarda dikkate alınmalıdır. Bu bulgular, HIV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda antiretroviral tedavi kullanımıyla ilişkili geçerli ulusal öneri kılavuzlarını etkilemez.
İmmün reaktivasyon sendromu
Şiddetli immün yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, kART'ın uygulamaya koyulması sırasında, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tip reaksiyonlar, kART başlandıktan sonraki ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.
İmmün sistemin reaktivasyonu durumunda Graves hastalığı gibi otoimmün hastalıkların oluşabildiği de bildirilmiştir; ancak otoimmün hastalıkların oluşma zamanı değişkendir ve tedaviye başlandıktan aylar sonra ortaya çıkabilmektedir.
Fırsatçı enfeksiyonlar
GENVOYA veya herhangi bir antiretroviral tedavi alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonları gelişmeye devam edebilir; bu nedenle bu hastalar HIV ile ilgili hastalığı olan hastaların tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yakın klinik gözetim altında tutulmalıdır.
Osteonekroz
Etiyolojisinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immün supresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen, özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya uzun süreli KART maruziyeti bulunan hastalarda osteonekroz vakaları rapor edilmiştir. Hastalara eklemlerinde sızı ve ağrı, sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde tıbbi tavsiye almaları önerilmelidir.
Nefrotoksisite
Tenofovir alafenamid ile dozlama nedeniyle düşük düzeylerde tenofovire kronik maruziyet sonucu potansiyel nefrotoksisite riski göz ardı edilemez (bkz. bölüm 5.3)
Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması
Bazı ilaçlar GENVOYA ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5).
GENVOYA diğer antiretroviral ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).
GENVOYA, tenofovir disoproksil, lamivudine ya da HBV enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan adefovir dipivoksil içeren ilaçlarla ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).
Kontrasepsiyon gereklilikleri
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar en az 30 µg etinilestradiol ile progestagen olarak norgestimat içeren bir hormonal kontrasepsiyon yöntemiyle ya da güvenilir alternatif bir doğum kontrol yöntemiyle korunmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 4.6).GENVOYA'nın, norgestimat dışında başka bir progestagen içeren hormonal kontrasepsiyon yöntemiyle birlikte uygulandığında etkisinin ne olacağı bilinmediğinden, bu tür hormonal kontrasepsiyon yöntemlerinden kaçınılmalıdır.
Yardımcı maddeler:
GENVOYA 60.8 mg laktoz monohidrat içerir. Bu nedenle galaktoz intoleransı, laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir görülen kalıtımsal hastalığı olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.
Bu tıbbi ürün her tabletinde 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
GENVOYA diğer antiretroviral ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır. Bu nedenle diğer antiretroviral ürünlerle (proteaz inhibitörleri [PI'ler]) ve nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitörleri [NNRTI'ler] dahil) ilaç-ilaç etkileşimleri hakkında bilgi sunulmamıştır (bkz. bölüm 4.4). Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.
GENVOYA, tenofovir disoproksil, lamivudin ve HBV enfeksiyonu tedavisinde kullanılan adefovir dipivoksil içeren ilaçlar ile birlikte kullanılmamalıdır.
Elvitegravir
Elvitegravir esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilir ve CYP3A aktivitesini indükleyen veya inhibe eden ilaçlar elvitegravire maruziyeti etkileyebilir. CYP3A'yı indükleyen ilaçlarla birlikte uygulanması elvitegravirin plazma konsantrasyonlarında düşüşe yol açarak GENVOYA'nın terapötik etkisinin kaybına neden olabilir (bkz. bölüm 4.3: birlikte kullanımı kontrendike olan ilaçlar). Elvitegravirin, CYP2C9 ve/veya indüklenebilir uridin difosfat glukoronozil transferaz (UGT) enzimlerini indükleme potansiyeli olabilir ve böylece bu enzimlerin substratlarının plazma konsantrasyonunu düşürebilir.
Kobisistat
Kobisistat, CYP3A'nın güçlü bir mekanizmaya dayalı inhibitörü ve aynı zamanda bir CYP3A substratıdır. Kobisistat ayrıca zayıf bir CYP2D6 inhibitörü olup, düşük bir düzeyde, CYP2D6 tarafından metabolize edilir. CYP3A metabolizmasına çok bağlı olan ve ilk geçiş metabolizması yüksek olan ilaç ürünleri, kobisistatla birlikte uygulandıklarında maruziyette büyük artışlara en yatkın olan ürünlerdir ("Kontrendike eşzamanlı kullanım" bölümüne ve bölüm 4.3'e bakın). CYP3A'yı inhibe eden ilaçlar, kobisistat klerensini azaltarak kobisistat plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. CYP3A metabolizmasına çok bağlı olan ve ilk geçiş metabolizması yüksek olan ilaç ürünleri, kobisistatla birlikte uygulandıklarında maruziyette büyük artışlara en yatkın olan ürünlerdir ("Kontrendike eşzamanlı kullanım" bölümüne ve bölüm 4.3'e bakın).Kobisistat şu taşıyıcıların inhibitörüdür: P-glikoprotein (P- gp), meme kanseri direnç proteini (BCRP), organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP) 1B1 ve OATP1B3. Kobisistatın P-gp, BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3'un substratı olan ilaçların birlikte uygulanması, bu ürünlerin plazma konsantrasyonlarının artışıyla sonuçlanabilir.
Emtrisitabin
Emtrisitabinle in vitro ve klinik farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları, diğer ilaçlarla CYP aracılı etkileşim potansiyelinin düşük olduğunu göstermiştir. Aktif tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen diğer ilaçlarla birlikte uygulanması emtrisitabinin ve/veya eş zamanlı kullanılan ilaçların konsantrasyonlarını artttırabilir. Renal işlevleri azaltan ilaçlar, emtrisitabinin konsantrasyonunu artttırabilir.
Tenofovir Alafenamid
Tenofovir alafenamid, P-gp ve BCRP tarafından taşınır. P-gp etkinliğini güçlü bir şekilde etkileyen ilaçlar tenofovir alafenamidin emiliminde değişikliklere neden olabilir. Ancak GENVOYA'nın bileşimindeki diğer etkin maddelerden kobisistat ile birlikte kullanıldığında, kobisistat tarafından P-gp'nin neredeyse maksimuma yakın bir şekilde inhibe edilmesi sayesinde, 25 mg dozunda uygulanan tenofovir alafenamid düzeyleriyle karşılaştırılabilir düzeyler sağlanır. Başka bir P-gp inhibitörüyle (örneğin: ketakonazol) kombine kullanımda, GENVOYA uygulanması sonrası elde edilen tenofovir alafenamid düzeylerinde olan artışlardan daha fazla artış beklenmez. GENVOYA ile ksantin oksidaz inhibitörlerinin (örn. febuksostat) birlikte uygulamasının tenofovire sistemik maruziyeti artırıp artırmayacağı bilinmemektedir. İn vitro ve klinik farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları, tenofovir alafenamidin diğer ilaçlarla olanlar dahil CYP bağımlı etkileşim potansiyelinin düşük olduğunu göstermiştir. Tenofovir alafenamid, bir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6 inhibitörü değildir. Tenofovir alafenamid in vivo olarak CYP3A4'ün bir inhibitörü değildir. Tenofovir alafenamid, bir in vitro OATP substratıdır. OATP ve BCRP inhibitörleri arasında siklosporin bulunur.
Birlikte kullanımın kontrendike olduğu ilaçlar
GENVOYA ile primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bazı ilaçların birlikte uygulanması, bu ürünlerin yüksek plazma konsantrasyonlarına neden olabilir. Bu durum, ciddi veya yaşamı tehdit eden advers reaksiyonlara yani periferik vazospazm ya da iskemiye (örn., dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin) veya rabdomiyoliz dahil miyopatiye (örn., simvastatin, lovastatin) veya sedasyon ya da respiratuvar depresyonun uzamasına/artmasına (örn., oral yoldan uygulanan midazolam veya triazolam) neden olabilir. GENVOYA ile primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen amiodaron, kinidin, sisaprid, pimozid, alfuzosin ve pulmoner arteriyel hipertansiyon için sildenafil gibi ilaçların birlikte kullanımı kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).
GENVOYA ile sarı kantaron (St. John's wort; Hypericum perforatum), rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibi CYP3A'yı indükleyen bazı ilaçların bir arada kullanımı kobisistat ve elvitegravir plazma konsantrasyonlarında önemli derelerde azalmalara neden olabilir; bu da terapötik etkinliğin azalması ve direnç gelişimi ile sonuçlanabilir (bkz. bölüm 4.3).
Diğer etkileşimler:
Kobisistat ve tenofovir alafenamid in vitro insan UGT1A1 inhibitörleri değildir. Kobisistat, emtrisitabin veya tenofovir alafenamidin diğer UGT enzimlerinin inhibitörü olup olmadığı bilinmemektedir.
GENVOYA bileşenleri ile birlikte uygulanması olası diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1'de sıralanmaktadır (artış rasile, düşüş "↓" ile, değişim olmaması "↔" ile gösterilmektedir). Burada açıklanan etkileşimler GENVOYA'nın bileşenleriyle (elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid) ayrı ajanlar olarak ve/veya kombinasyon halinde gerçekleştirilen çalışmaları temel almaktadır veya GENVOYA ile görülebilecek potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleridir.
Tablo 1: GENVOYA bileşenleri ile diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler
| Terapötik grubuna göre | İlaç düzeyleri üzerindeki | GENVOYA ile birlikte |
| ilaçlar | etkileri. EAA, Cmaks, Cmin | uygulamaya ilişkin öneriler |
| değerlerindeki ortalama | ||
| değişim yüzdesi1 | ||
| ANTİ-İNFEKTİFLER | ||
| Antifungaller | ||
| Ketokonazol (günde iki kez | Elvitegravir: | GENVOYA ile birlikte |
| 200 mg) / Elvitegravir | EAA: ↑ %48 | uygulandığında, maksimum |
| (günde bir kez 150 mg)2 | Cmin: ↑ %67 | günlük ketokonazol dozu 200 |
| Cmaks: ↔ | mg/gün değerini | |
| aşmamalıdır. Kullanımda | ||
| Ketokonazol ve/veya kobisistat | dikkatli olunması ve birlikte | |
| konsantrasyonları GENVOYA ile | kullanım durumlarında klinik | |
| birlikte uygulamada artabilir. | izlem önerilmektedir. | |
| İtrakonazol3 | GENVOYA bileşenlerinden | GENVOYA ile birlikte |
| Vorikonazol3 | herhangi biri ile etkileşim | uygulandığında klinik izlem |
| Posakonazol3 | çalışılmamıştır. | gerekir. GENVOYA ile |
| Flukonazol | birlikte uygulandığında | |
| Kobisistat ile birlikte uygulamada | maksimum günlük | |
| itrakonazol, flukonazol ve | itrakonazol dozu 200 mg/gün | |
| posakonazol konsantrasyonları | değerini aşmamalıdır. | |
| artabilir. | GENVOYA ile birlikte | |
| GENVOYA ile birlikte | vorikonazol kullanabilmek | |
| uygulamada vorikonazol | için yarar/risk oranının | |
| konsantrasyonları artabilir ya da | değerlendirilmesi gerekir. | |
| azalabilir. | ||
| Antimikobakteriyeller | ||
| Rifabutin (150 mg iki günde | Güçlü bir CYP3A indüktörü olan | GENVOYA ile rifabutinin |
| bir) / Elvitegravir (150 mg | rifabutinin birlikte uygulanması, | birlikte uygulanması |
| günde bir kez) / Kobisistat | kobisistat ve elvitegravirin | önerilmez. |
| (günde bir kez 150 mg) | plazma konsantrasyonlarını | Birlikte kullanımları |
| anlamlı derecelerde azaltabilir; bu | gerekiyorsa, rifabutinin | |
| da terapötik etkinlikte azalma ve | haftada 3 defa (örn., Pzt. | |
| direnç oluşumuyla sonuçlanabilir. | Çarşamba – Cuma) 150 mg | |
| dozunda kullanılması | ||
| Rifabutin: | önerilir. | |
| EAA: ↔ | ||
| Cmin: ↔ | Desasetil-rifabutin | |
| Cmaks: ↔ | maruziyetinde artış | |
| beklendiğinden, rifabutin- ile | ||
| 25-O-desasetil-rifabutin | ilişkili advers reaksiyonlar | |
| EAA: ↑ % 525 | (nötropeni ve uveit dahil) | |
| Cmin: ↑ %394 | açısından daha yakın izlem | |
| Cmaks: ↑ % 384 | gerekir. Rifabutinin dozunun | |
| daha fazla azaltılması | ||
| 9 |
| Terapötik grubuna göre | İlaç düzeyleri üzerindeki | GENVOYA ile birlikte |
| ilaçlar | etkileri. EAA, Cmaks, Cmin | uygulamaya ilişkin öneriler |
| değerlerindeki ortalama | ||
| değişim yüzdesi1 | ||
| Elvitegravir: | çalışılmamıştır. | |
| EAA: ↓% 21 | Haftada iki defa uygulanan | |
| Cmin: ↓ 67 | 150 mg'lık dozun optimum | |
| Cmaks: ↔ | rifabutin konsantrasyonunu | |
| sağlamayabileceği ve | ||
| Kobisistat: | böylece rifamisin direnci ve | |
| EAA: ↔ | tedavi başarısızlığına yol | |
| Cmin: ↓% 66 | açabileceği akılda | |
| tutulmalıdır. | ||
| Cmax: ↔ | ||
| Anti-hepatit C virüsü ilaçları | ||
| Telaprevir (750 mg günde 3 | Telaprevir: | Telaprevirle birlikte |
| kez) / Elvitegravir (150 mg | EAA: ↔ | uygulamanın, tenofovir |
| günde bir kez) / Kobisistat | Cmin: ↔ | alafenamidin hücre içi |
| (150 mg günde bir kez)4 | Cmaks: ↔ | aktivasyonunu ve klinik |
| antiviral etkililiğini olumsuz | ||
| Elvitegravir: | yönde etkileme potansiyeli | |
| EAA: ↔ | vardır ve bu nedenle, | |
| Cmin: ↑% 29 | GENVOYA ve telaprevirin | |
| Cmaks: ↔ | birlikte uygulanması | |
| Kobisistat: | önerilmez. | |
| EAA: ↔ | ||
| Cmin: ↑% 232 | ||
| Cmaks: ↔ | ||
| Ledipasvir (90 mg günde bir | Ledipasvir: | Ledipasvir/sofosbuvir ve |
| kez) / Sofosbuvir (400 mg | EAA: ↑% 79 | GENVOYA'in birlikte |
| günde bir kez) / Elvitegravir | Cmin: ↑ %93 | kullanımında doz ayarlaması |
| (150 mg günde bir kez) / | Cmaks: ↑ %65 | gerekmemektedir. |
| Kobisistat (150 mg günde | ||
| bir kez)4/ Emtrisitabin (200 | Sofosbuvir: | |
| mg günde bir kez) / | EAA: ↑%47 | |
| Tenofovir Alafenamid (10 | ||
| Cmin: Uygulanabilir değildir | ||
| mg günde bir kez) | ||
| Cmaks: ↑% 28 | ||
| Sofosbuvirin GS-566500 | ||
| metaboliti: | ||
| EAA: ↔ | ||
| Cmin: ↔ | ||
| Cmaks: ↔ | ||
| Sofosbuvirin GS-331007 | ||
| metaboliti: | ||
| EAA: ↑% 48 |
| Terapötik grubuna göre | İlaç düzeyleri üzerindeki | GENVOYA ile birlikte |
| ilaçlar | etkileri. EAA, Cmaks, Cmin | uygulamaya ilişkin öneriler |
| değerlerindeki ortalama | ||
| değişim yüzdesi1 | ||
| Cmin: ↑ %66 | ||
| Cmaks: ↔ | ||
| Elvitegravir: | ||
| EAA: ↔ | ||
| Cmin: ↑% 46 | ||
| Cmaks: ↔ | ||
| Kobisistat: | ||
| EAA: ↑% 53 | ||
| Cmin: ↑ %225 | ||
| Cmaks: ↔ | ||
| Emtricitabine: | ||
| EAA: ↔ | ||
| Cmin: ↔ | ||
| Cmaks: ↔ | ||
| Tenofovir alafenamid: | ||
| EAA: ↔ | ||
| Cmin: Uygulanabilir değildir | ||
| Cmaks: ↔ | ||
| Sofosbuvir (400 mg günde | Sofosbuvir: | Sofosbuvir/velpatasvir ve |
| bir kez)/ | EAA: ↑ %37 | GENVOYA'nın birlikte |
| Velpatasvir (100 mg günde | Cmin: Uygulanabilir değildir | kullanımında doz ayarlaması |
| bir kez)/ | Cmaks: ↔ | gerekmemektedir. |
| Elvitegravir (150 mg günde | ||
| bir kez)/ | Sofosbuvir metaboliti GS- | |
| Kobisistat (150 mg günde | 331007: | |
| bir kez)/ | EAA: ↑ %48 | |
| Emtrisitabin (200 mg günde | Cmin: ↑ %58 | |
| bir kez)/ | Cmaks: ↔ | |
| Tenofovir alafenamid (10 | ||
| mg | Velpatasvir: | |
| günde bir kez)5 | EAA: ↑ %50 | |
| Cmin: ↑ %60 | ||
| Cmaks: ↑%30 | ||
| Elvitegravir: | ||
| EAA: ↔ | ||
| Cmin: ↔ | ||
| Cmaks: ↔ | ||
| Kobisistat: |
| Terapötik | grubuna göre | İlaç düzeyleri üzerindeki | GENVOYA ile birlikte |
| ilaçlar | etkileri. EAA, Cmaks, Cmin | uygulamaya ilişkin öneriler | |
| değerlerindeki ortalama | |||
| değişim yüzdesi1 | |||
| EAA: ↔ | |||
| Cmin: ↑ %103 | |||
| Cmaks: ↔ | |||
| Emtrisitabin: | |||
| EAA: ↔ | |||
| Cmin: ↔ | |||
| Cmaks: ↔ | |||
| Tenofovir alafenamid: | |||
| EAA: ↔ | |||
| Cmin: Uygulanabilir değildir | |||
| Cmaks: ↓%20 |
| Terapötik grubuna göre | İlaç düzeyleri üzerindeki | GENVOYA ile birlikte |
| ilaçlar | etkileri. EAA, Cmaks, Cmin | uygulamaya ilişkin öneriler |
| değerlerindeki ortalama | ||
| değişim yüzdesi1 | ||
| Boseprevir | GENVOYA bileşenlerinden | Boseprevirle birlikte |
| herhangi biri ile etkileşim | uygulamanın, tenofovir | |
| çalışılmamıştır. | alafenamidin hücre içi | |
| aktivasyonunu ve klinik | ||
| antiviral etkililiğini olumsuz | ||
| yönde etkileme potansiyeli | ||
| vardır ve bu nedenle, | ||
| GENVOYA ve boseprevirin | ||
| birlikte uygulanması | ||
| önerilmez. | ||
| Makrolid grubu antibiyotikler | ||
| Klaritromisin | GENVOYA bileşenlerinden | Klaritromisin dozlaması, |
| herhangi biri ile etkileşimi | kobisistatın CrCl ve serum | |
| çalışılmamıştır. | kreatinin düzeylerine etkisi | |
| dikkate alınarak hastanın | ||
| GENVOYA ile birlikte | CrCl'sine dayanmalıdır (bkz. | |
| kullanıldığında klaritromisin | bölüm 4.8). | |
| ve/veya kobisistat | Kreatinin CrCl'si ≥ 60 | |
| konsantrasyonları değişebilir. | ml/dak. olan hastalar: | |
| klaritromisin dozunun | ||
| ayarlanması gerekmez. | ||
| Kreatinin CrCl'si 30 ml/dak. | ||
| ile 60 ml/dak. arası olan | ||
| hastalar: | ||
| klaritromisindozu %50 | ||
| azaltılmalıdır. | ||
| Telitromisin | GENVOYA bileşenlerinden | GENVOYA ile birlikte |
| herhangi biri ile etkileşim | kullanımda klinik izlem | |
| çalışılmamıştır. | önerilir. | |
| GENVOYA ile birlikte | ||
| kullanıldığında telitromisin | ||
| ve/veya kobisistat | ||
| konsantrasyonları değişebilir. | ||
| ANTIKONVULSANLAR | ||
| Karbamazepin (200 mg | Potent bir CYP3A indüktörü olan | Karbamazepin kobisistat'ın |
| günde iki kez)/ Elvitegravir | karbamazepin ile birlikte | ve elvitegravir'in plazma |
| (150 mg günde bir kez) / | uygulanması kobisistat'ın plazma | konsantrasyonunun |
| Kobisistat (150 mg günde | konsantrasyonunda etkin bir | azalmasına neden olmaktadır |
| bir kez) | şekilde azalmasına neden olabilir | dolayısıyla terapatik etkinin |
| azalmasına ve direnç | ||
| Elvitegravir: | gelişimine neden olabilir. | |
| GENVOYA'nın | ||
| 13 |
| Terapötik grubuna göre | İlaç düzeyleri üzerindeki | GENVOYA ile birlikte | |
| ilaçlar | etkileri. EAA, Cmaks, Cmin | uygulamaya ilişkin öneriler | |
| değerlerindeki ortalama | |||
| değişim yüzdesi1 | |||
| EAA: ↓% 69 | karbamazepin ile birlikte | ||
| Cmin: ↓ % 97 | uygulanması kontrendikedir | ||
| Cmaks: ↓ %45 | (bkz. bölüm 4.3). | ||
| Kobisistat: | |||
| EAA: ↓% 84 | |||
| Cmin: ↓ % 90 | |||
| Cmaks: ↓ %72 | |||
| Karbamazepin: | |||
| EAA: ↑ %43 | |||
| Cmin: ↑%51 | |||
| Cmax: ↑%40 | |||
| karbamazepin-10,11- epoksit: | |||
| EAA: ↓ %35 | |||
| Cmin: ↓%41 | |||
| Cmax: ↓%27 | |||
| GLUKOKORTİKOİDLER | |||
| Kütanöz ürünler dışındaki tüm kortikosteroidler | |||
| Kortikosteroidler esasen | GENVOYA bileşenlerinden | Genvoya ile CYP3A (örn. | |
| CYP3A (betametazon, | herhangi biri ile etkileşim | flutikazon propionat veya | |
| budesonid, flutikazon, | çalışılmamıştır. | diğer inhale ya da nazal | |
| mometazon, prednizon, | kortikosteroidler) tarafından | ||
| triamsinolon) tarafından | GENVOYA ile birlikte | metabolize edilen | |
| metabolize edilir. | uygulandığında bu ürünlerin | kortikosteroidlerin eşzamanlı | |
| plazma konsantrasyonları artarak | kullanımı, Cushing sendromu | ||
| düşük serum kortizol | ve adrenal süpresyon dahil | ||
| konsantrasyonlarına neden | sistemik kortikosteroid etkiler | ||
| olabilir. | gelişme riskini artırabilir. | ||
| CYP3A tarafından metabolize | |||
| edilen kortikosteroidlerle | |||
| birlikte uygulama önerilmez, | |||
| ancak hasta için potansiyel | |||
| faydası riske ağır basıyorsa | |||
| uygulanabilir fakat bu | |||
| durumda da hastaların | |||
| sistemik kortikosteroid etkiler | |||
| için izlenmesi gerekir. | |||
| CYP3A metabolizmasına | |||
| daha az bağımlı olan | |||
| alternatif kortikosteroidler |
| Terapötik grubuna göre | İlaç düzeyleri üzerindeki | GENVOYA ile birlikte | ||
| ilaçlar | etkileri. EAA, Cmaks, Cmin | uygulamaya ilişkin öneriler | ||
| değerlerindeki ortalama | ||||
| değişim yüzdesi1 | ||||
| örn. intranazal veya | ||||
| inhalasyonla kullanıma | ||||
| yönelik beklometazon | ||||
| özellikle uzun süreli kullanım | ||||
| için düşünülebilir. | ||||
| ANTİ-ASİTLER | ||||
| Magnezyum/alüminyum | Elvitegravir (anti-asid | Gastrointestinal kanaldaki | ||
| içeren anti-asit süspansiyon | süspansiyon ± 2 saat): | yerel kompleks oluşumuna | ||
| (20 ml tek doz) / | bağlı olarak (gastrik pH'daki | |||
| Elvitegravir | EAA: ↔ | değişikliklere bağlı değil) | ||
| (50 mg tek doz) / Ritonavir | Cmin: ↔ | elvitegravirin plazma | ||
| (100 mg tek doz) | Cmaks: ↔ | konsantrasyonları daha düşük | ||
| Elvitegravir (eş zamanlı | olur. | |||
| uygulama): | GENVOYA ile anti-asit | |||
| EAA: ↓ %45 | uygulaması arası en az 4 saat | |||
| Cmin: ↓ % 41 | süre bırakılması önerilir. | |||
| Cmaks: ↓ %47 | Diğer asit azaltıcı ilaçlar | |||
| (örn., H2-reseptör | ||||
| antagonistleri ve proton | ||||
| pompası | ||||
| inhibitörleri) hakkında bilgi | ||||
| için bkz. "Diğer ilaçlarla | ||||
| gerçekleştirilen çalışmalar". | ||||
| GIDA TAKVİYELERİ | ||||
| Multivitamin suplemanlar | GENVOYA bileşenlerinden | GENVOYA, multivitamin | ||
| herhangi biri ile etkileşim | takviyeleriyle birlikte | |||
| çalışılmamıştır. | uygulandığında, elvitegravirin | |||
| katyonik kompleksleşmesinin | ||||
| etkisi bertaraf | ||||
| edilemeyeceğinden | ||||
| GENVOYA ile multivitamin | ||||
| suplemanları en az 4 saat | ||||
| arayla uygulanmalıdır. | ||||
| ORAL ANTİDİYABETİKLER | ||||
| Metformin | GENVOYA bileşenlerinden | GENVOYA almakta olan | ||
| herhangi biri ile etkileşim | hastalarda kullanımda, | |||
| çalışılmamıştır. | hastanın dikkatle izlenmesi | |||
| ve metformin dozunun | ||||
| Kobisistat geri dönüşümlü olarak | ayarlaması gerekir. | |||
| MATE1'i inhibe eder, | ||||
| GENVOYA ile birlikte | ||||
| uygulandığında metformin | ||||
| 15 |
| Terapötik grubuna göre | İlaç düzeyleri üzerindeki | GENVOYA ile birlikte | |
| ilaçlar | etkileri. EAA, Cmaks, Cmin | uygulamaya ilişkin öneriler | |
| değerlerindeki ortalama | |||
| değişim yüzdesi1 | |||
| konsantrasyonları yükselebilir. | |||
| NARKOTİK ANALJEZİKLER | |||
| Metadon (80-120 mg) / | Metadon: | Metadon dozunun | |
| Elvitegravir (150 mg günde | EAA: ↔ | ayarlanması gerekmez. | |
| bir kez) / Kobisistat (150 | Cmin: ↔ | ||
| mg günde bir kez) | Cmaks: ↔ | ||
| Kobisistat: | |||
| EAA: ↔ | |||
| Cmin: ↔ | |||
| Cmaks: ↔ | |||
| Elvitegravir: | |||
| EAA: ↔ | |||
| Cmin: ↔ | |||
| Cmaks: ↔ | |||
| Buprenorfin / Nalokson | Buprenorfin: | Buprenorfin / nalokson | |
| (16/4 ile 24/6 mg) / | EAA: ↑ %35 | dozunun ayarlanması | |
| Elvitegravir (150 mg | Cmin: ↑ %66 | gerekmez. | |
| günde bir kez) / Kobisistat | Cmaks: ↑ %12 | ||
| (150 mg günde bir kez) | |||
| Nalokson: | |||
| EAA: ↓ %28 | |||
| Cmaks: ↓ %28 | |||
| Kobisistat: | |||
| EAA: ↔ | |||
| Cmin: ↔ | |||
| Cmaks: ↔ | |||
| Elvitegravir: | |||
| EAA: ↔ | |||
| Cmin: ↔ | |||
| Cmaks: ↔ | |||
| ORAL KONTRASEPTİFLER | |||
| Norgestimat | Norgestromin: | GENVOYA bir hormonal | |
| (0.180/0.215/0.250 mg | EAA: ↔ | kontraseptif ile birlikte | |
| günde bir kez)/ | Cmin: ↔ | uygulanırken dikkatli | |
| Etinilestradiol (0.025 mg | Cmaks: ↔ | olunmalıdır. Hormonal | |
| günde bir kez)/ | kontraseptif en az 30 μg | ||
| Emtrisitabin/Tenofovir | Norgestrel: | etinilestradiol içermeli ve | |
| alafenamid (200/25 mg | EAA: ↔ | progestojen olarak | |
| 16 |
| Terapötik grubuna göre | İlaç düzeyleri üzerindeki | GENVOYA ile birlikte | ||
| ilaçlar | etkileri. EAA, Cmaks, Cmin | uygulamaya ilişkin öneriler | ||
| değerlerindeki ortalama | ||||
| değişim yüzdesi1 | ||||
| günde bir kez)6 | Cmin: ↔ | norgestimat içermelidir veya | ||
| Cmaks: ↔ | hastalar alternatif bir | |||
| güvenilir doğum kontrol | ||||
| Ethinilestradiol: | yöntemi kullanmalıdır (bkz. | |||
| EAA: ↔ | bölümler 4.4 ve 4.6). | |||
| Cmin: ↔ | ||||
| Cmaks: ↔ | Progesteron maruziyetindeki | |||
| büyük artışların uzun süreli | ||||
| Norgestimat (0.180 / 0.215 | Norgestimat: | etkileri bilinmemektedir. | ||
| mg günde bir kez) / | EAA: ↑ %126 | GENVOYA'nın norgestimat | ||
| Etinilöstradiol (0.025 mg | Cmin: ↑ % 167 | dışındaki progestojenleri | ||
| günde bir kez) / | Cmaks: ↑ %108 | içeren oral kontraseptiflerle | ||
| Elvitegravir (150 mg günde | birlikte kullanımının etkisi | |||
| bir kez) / Kobisistat (150 | Etinilöstradiol: | bilinmemektedir, dolayısıyla | ||
| mg günde bir kez)4 | bu uygulamadan | |||
| EAA: ↓ % 25 | ||||
| kaçınılmalıdır. | ||||
| Cmin: ↓ % 44 | ||||
| Cmaks: ↔ | ||||
| Elvitegravir: | ||||
| EAA: ↔ | ||||
| Cmin: ↔ | ||||
| Cmaks: ↔ | ||||
| ANTİ ARİTMİKLER | ||||
| Digoksin (0.5 mg tek doz) / | Digoksin: | Digoksin GENVOYA ile | ||
| Kobisistat (150 mg çoklu | EAA: ↔ | kombine edildiğinde digoksin | ||
| doz) | Cmaks: ↑% 41 | düzeylerinin izlenmesi | ||
| önerilir. | ||||
| Disopramid | GENVOYA bileşenlerinden | GENVOYA ile birlikte | ||
| Flekainid | herhangi biri ile etkileşim | kullanımda dikkatli olunması | ||
| Sistemik lidokain | çalışılmamıştır. | ve klinik izlem gerekir. | ||
| Meksiletin | Kobisistat ile birlikte kullanımda | |||
| Propafenon | anti-aritmik ilaçların | |||
| konsantrasyonları yükselebilir. | ||||
| ANTİ HİPERTANSİFLER | ||||
| Metoprolol | GENVOYA bileşenlerinden | Bu ilaçlar GENVOYA ile | ||
| Timolol | herhangi biri ile etkileşim | birlikte uygulandığında klinik | ||
| çalışılmamıştır. | izlem önerilir; dozda bir | |||
| Kobisistat ile birlikte kullanımda | azaltma gerekebilir. | |||
| beta blokerlerin | ||||
| konsantrasyonları yükselebilir. | ||||
| Amlodipin | GENVOYA bileşenlerinden | Bu ilaçlar GENVOYA ile | ||
| 17 |
| Terapötik grubuna | göre | İlaç düzeyleri üzerindeki | GENVOYA ile birlikte | ||
| ilaçlar | etkileri. EAA, Cmaks, Cmin | uygulamaya ilişkin öneriler | |||
| değerlerindeki ortalama | |||||
| değişim yüzdesi1 | |||||
| Diltiazem | herhangi biri ile etkileşim | birlikte uygulandığında, | |||
| Felodipin | çalışılmamıştır. | terapötik etki ile advers | |||
| Nikardipin | reaksiyonların klinik izlemi | ||||
| Nifedipin | Kobisistat ile birlikte kullanımda | önerilir; dozda bir azaltma | |||
| Verapamil | kalsiyum kanal blokerlerinin | gerekebilir. | |||
| konsantrasyonları yükselebilir. | |||||
| ENDOTELİN RESEPTÖR | ANTAGONİSTLERİ | ||||
| Bosentan | GENVOYA bileşenlerinden | Alternatif endotelin reseptör | |||
| herhangi biri ile etkileşim | antagonistlerinin kullanımı | ||||
| çalışılmamıştır. | düşünülebilir. | ||||
| GENVOYA ile birlikte | |||||
| uygulanması elvitegravir ve/veya | |||||
| kobisistat konsantrasyonlarında | |||||
| azalma, terapötik etkinin kaybı | |||||
| ve direnç gelişimine neden | |||||
| olabilir. | |||||
| ANTİKOAGULANLAR | |||||
| Varfarin | GENVOYA bileşenlerinden | GENVOYA ile birlikte | |||
| herhangi biri ile etkileşim | kullanımda uluslararası | ||||
| çalışılmamıştır. | normalizasyon oranının (INR) | ||||
| GENVOYA ile birlikte | izlenmesi önerilir. | ||||
| kullanımda varfarin | GENVOYA tedavisi | ||||
| konsantrasyonları etkilenebilir. | kesildikten sonraki ilk | ||||
| haftalarda da INR izlenmeye | |||||
| devam edilmelidir. | |||||
| Dabigatran | GENVOYA bileşenlerinden | Dabigatran, P-gp | |||
| herhangi biri ile etkileşim | inhibitörleriyle birlikte | ||||
| çalışılmamıştır. | kullanıldığında klinik izlem | ||||
| GENVOYA ile birlikte | önerilir. | ||||
| kullanımda dabigatran | Dabigatran maruziyetinin | ||||
| konsantrasyonları yükselebilir. | artmasına bağlı kanama | ||||
| riskinin artmış olduğu | |||||
| hastaların belirlenmesinde | |||||
| koagülasyon testi yardımcı | |||||
| olur. | |||||
| Terapötik grubuna | göre | İlaç düzeyleri | üzerindeki | GENVOYA ile birlikte |
| ilaçlar | etkileri. EAA, Cmaks, Cmin | uygulamaya ilişkin öneriler | ||
| değerlerindeki | ortalama | |||
| değişim yüzdesi1 | ||||
| İNHALE BETA AGONİSTLER | ||||
| Salmeterol | GENVOYA bileşenlerinden | Salmeterol ile GENVOYA'in | ||
| herhangi biri ile etkileşim | birlikte uygulanması | |||
| çalışılmamıştır. | önerilmez. |
Salmeterolün GENVOYA ile birlikte uygulanması, şiddetli ve/veya yaşamı tehdit edebilen reaksiyonlarla birlikte olacak şekilde ilacın plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabilir.
HMG KO-A REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ
| Rosuvastatin (10 mg tek | Elvitegravir: | Elvitegravir ve kobisistat ile |
| dozda) / Elvitegravir (150 | EAA: ↔ | birlikte uygulandığında |
| mg günde bir kez) / | Cmin: ↔ | rosuvastatin konsantrasyonları |
| Kobisistat (150 mg günde | Cmaks: ↔ | geçici olarak yükselir. |
| bir kez) | Rosuvastatin: | GENVOYA ile birlikte |
| EAA: ↑ % 38 | uygulandığında rosuvastatin | |
| Cmin: Uygulanabilir değildir | dozunun ayarlanması gerekli | |
| Cmaks: ↑ % 89 | değildir. | |
| Atorvastatin | GENVOYA bileşenlerinden | Atorvastatinin GENVOYA ile |
| Pitavastatin | herhangi biri ile etkileşim | birlikte uygulanması |
| çalışılmamıştır. | önerilmez. Atorvastatin | |
| kullanımının kesinlikle | ||
| Elvitegravir ve kobisistat ile | gerektiği durumlarda, | |
| birlikte uygulandığında | güvenlilik açısından dikkatli | |
| atorvastatin ve pitavastatin | bir izlemle mümkün olan en | |
| konsantrasyonları yükselebilir. | düşük doz kullanılmalıdır. | |
| GENVOYA'nın pitavastatin | ||
| ile birlikte kullanımında | ||
| dikkatli olunması gerekir. | ||
| Pravastatin | GENVOYA bileşenlerinden | GENVOYA ile birlikte |
| Fluvastatin | herhangi biri ile etkileşim | uygulandığında dozlarının |
| çalışılmamıştır. | ayarlanması gerekli değildir. | |
| Elvitegravir ve kobisistat ile | ||
| birlikte uygulandığında bu HMG | ||
| Co-A redüktaz inhibitörlerinin | ||
| konsantrasyonların geçici olarak | ||
| yükselmesi beklenir. | ||
| Lovastatin | GENVOYA bileşenlerinden | GENVOYA ile lovastatin |
| Simvastatin | herhangi biri ile etkileşim | ve simvastatinin birlikte |
| çalışılmamıştır. | uygulanması kontrendikedir | |
| (bkz. bölüm 4.3). | ||
| FOSFODİESTERAZ TİP-5 (PDE-5) İNHİBİTÖRLERİ | ||
| Sildenafil | GENVOYA bileşenlerinden | GENVOYA ile pulmoner |
| Tadalafil | herhangi biri ile etkileşim | arteriyel hipertansiyon için |
| Vardenafil | çalışılmamıştır. | sildenafilin birlikte kullanımı |
| PDE-5 inhibitörleri primer olarak | kontrendikedir. | |
| CYP3A tarafından metabolize | GENVOYA ile pulmoner | |
| olur. | arteriyel hipertansiyon | |
| tedavisinde tadalafil birlikte | ||
| GENVOYA ile birlikte | uygulanacaksa doz azaltması | |
| uygulandığında sildenafil ve | dahil dikkat gerekir. | |
| tadalafilin plazma | ||
| konsantrasyonları yükselebilir; | GENVOYA kullanmaktayken | |
| bu durum PDE-5 inhibitörü | erektil disfonksiyonun tedavisi | |
| ilişkili advers reaksiyonlara | için uygulandığında 48 saat | |
| neden olabilir. | içinde en fazla 25 mg sildenafil | |
| (tek dozda), 72 saat içinde en | ||
| fazla 2.5 mg vardenafil (tek | ||
| dozda) veya 72 saat içinde en | ||
| fazla 10 mg tadalafil (tek | ||
| dozda) kullanımı önerilir. | ||
| ANTİDEPRESANLAR | ||
| Sertralin (50 mg tek dozda) | Elvitegravir: | GENVOYA ile eş zamanlı |
| / Elvitegravir (günde bir | EAA: ↔ | kullanıldığında sertralin |
| kez 150mg) /Kobisistat | Cmin: ↔ | konsantrasyonları etkilenmez. |
| (günde bir kez 150mg) | Cmaks: ↔ | GENVOYA ile birlikte |
| /Emtrisitabin (günde bir | ||
| kez 200mg)/ Tenofovir | Tenofovir alafenamid: | uygulandığında dozlarının |
| alafenamid (günde bir kez | EAA: ↔ | ayarlanması gerekli değildir. |
| 10mg)5 | Cmin: ↔ | |
| Cmaks: ↔ | ||
| Sertralin: | ||
| EAA: ↔ | ||
| Cmin: ↔ | ||
| Cmaks: ↔ | ||
| Trisiklik antidepresanlar | GENVOYA bileşenlerinden | Antidepresan ilacın dozunun |
| (TCAlar) | herhangi biri ile etkileşim | dikkatle titre edilerek, hastanın |
| Trazodon | çalışılmamıştır. | antidepresana yanıtının |
| Selektif serotonin geri-alım | dikkatle izlenmesi önerilir. | |
| inhibitörleri (SSRIs) | Kobisistatla birlikte kullanımında | |
| Essitalopram | bu antidepresan ilaçların plazma | |
| konsantrasyonları yükselebilir. | ||
| 20 |
İMMÜN SUPRESANLAR
| Siklosporin | GENVOYA bileşenlerinden | GENVOYA ile birlikte |
| Sirolimus | herhangi biri ile etkileşim | uygulandıklarında terapötik |
| Takrolimus | çalışılmamıştır. | izlem gerekir. |
| Kobisistatla birlikte kullanımında | ||
| bu immün supresan ilaçların | ||
| konsantrasyonları yükselebilir. | ||
| SEDATİF / HİPNOTİKLER | ||
| Buspiron | GENVOYA bileşenlerinden | GENVOYA ile triazolamın |
| Klorazepat | herhangi biri ile etkileşim | birlikte kullanımı |
| Diazepam | çalışılmamıştır. | kontrendikedir (bkz. bölüm |
| Estazolam | 4.3). | |
| Flurazepam | Triazolam primer olarak CYP3A | |
| Lorazepam | ile metabolize olur. GENVOYA | Diğer sedatif/hipnotikler için |
| Triazolam | ile birlikte kullanımda bu ilacın | doz azaltması gerekebilir; |
| Zolpidem | plazma konsantrasyonu | konsantrasyonların izlenmesi |
| yükselebilir; bu durum ciddi | önerilir. | |
| ve/veya yaşamı tehdit edebilecek | ||
| reaksiyonlara neden olabilir. | ||
| Diazepam de dahil başka | ||
| benzodiazepinlerin | ||
| konsantrasyonları, GENVOYA | ||
| ile birlikte uygulandığında, | ||
| artırılabilir | ||
| CYP dışı aracılı eliminasyon | ||
| yolaklarına dayanarak, | ||
| GENVOYA ile birlikte | ||
| uygulamayla, plazma | ||
| konsantrasyonları üzerinde hiçbir | ||
| etki olması beklenmez. | ||
| Oral uygulanan midazolam | Midazolam: | GENVOYA ile oral uygulanan |
| (2.5 mg tek doz)/ | EAA: ↔ | midazolam birlikte |
| Tenofovir alafenamid | Cmaks: ↔ | uygulanması kontrendikedir |
| (günde bir kez 25 mg) | Midazolam esasen CYP3A | (bkz. 4.3). |
| Damar içinden uygulanan | tarafından metabolize edilir. | |
| midazolam (1 mg tek doz)/ | Kobisistatın varlığından dolayı | |
| Tenofovir alafenamid | GENVOYA ile birlikte | |
| (günde bir kez 25 mg) | uygulanması bu ilacın yüksek | |
| plazma konsantrasyonuna neden | ||
| olabilir; bu durum, ciddi ve/veya | ||
| yaşamı tehdit eden reaksiyon | ||
| potansiyeliyle ilişkilidir. | ||
| ANTİ-GUT İLAÇLAR | ||
| Kolşisin | GENVOYA bileşenlerinden | Kolşisin dozunun azaltılması |
| herhangi biri ile etkileşim | gerekebilir. Böbrek ya da | |
| 21 |
| çalışılmamıştır. | karaciğer yetmezliği olan |
| hastalarda GENVOYA | |
| GENVOYA ile birlikte | kolşisinle birlikte |
| kullanımda bu ilacın plazma | uygulanmamalıdır. |
| konsantrasyonu yükselebilir. |
1İlaç-ilaç etkileşim çalışmalarından veri elde edilebildiğinde.
2Bu çalışmalar ritonavir takviyeli elvitegravirle gerçekleştirilmiştir.
3Bunlar, benzer etkileşimlerin beklenebileceği sınıftan ilaçlardır.
4Bu çalışma elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat kullanılarak gerçekleştirilmiştir.
5Bu çalışma GENVOYA kullanılarak gerçekleştirilmiştir.
6Bu çalışma emtrisitabin/tenofovir alafenamid kullanılarak gerçekleştirilmiştir.
Diğer ilaçlarla gerçekleştirilen çalışmalar
GENVOYA veya bileşenleriyle yürütülen ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları temel alındığında, GENVOYA bileşenleri ile şu ilaçlar arasında klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri gözlenmemiştir veya beklenmemektedir: entekavir, famsiklovir, ribavirin, famotidin ve omeprazol.
4.6Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
GENVOYA etkili kontrasepsiyon yöntemleriyle birlikte uygulanmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.5).
Gebelik dönemi
GENVOYA ve bileşenlerinin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili usulüne uygun ve kontrollü klinik çalışmalarla sağlanmış veri bulunmamaktadır.
Gebe kadınlarda GENVOYA kullanımıyla ilgili veri bulunmamakta ya da ancak kısıtlı veri (300'den az gebelik sonucu) bulunmaktadır. Ancak emtrisitabinin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili yüksek miktarda veri (1,000'den fazla sayıda maruziyet sonucu) herhangi bir malformasyon veya fetal/neonatal toksisiteye işaret etmemektedir.
Hayvanlarda yapılan çalışmalar, ayrı ayrı uygulanan elvitegravir, kobisistat ya da emtrisitabinin fertiliteyle ilgili parametreler, gebelik, fetal gelişim, doğurma veya postnatal gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir. Tenofovir alafenamid ile gerçekleştirilen hayvan çalışmaları fertiliteyle ilgili parametreler, gebelik veya fetal gelişim üzerinde herhangi bir zararlı etkileyi göstermemektedir (bakınız bölüm 5.3).
GENVOYA gebelikte yalnızca potansiyel faydanın, fetusa olan potansiyel riske ağır basması durumunda kullanılmalıdır.
Laktasyon dönemi
Elvitegravir, kobisistat ya da tenofovir alafenamidin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emtrisitabin ise insan sütüne geçmektedir. Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalarda elvitegravir, kobisistat ve tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir.
Elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovirin yenidoğanlar/bebekler üzerindeki etkilerine ilişkin bilgiler yetersizdir. Dolayısıyla GENVOYA emzirme sırasında kullanılmamalıdır.
HIV'in bebeğe bulaşmasını engellemek için HIV ile enfekte kadınların hiçbir koşulda bebeklerini emzirmemesi önerilir.
Üreme yeteneği / Fertilite
GENVOYA'nın fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verisi bulunmamaktadır. Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalar elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin veya tenofovir alafenamidin çiftleşme ya da fertilite parametreleri üzerinde zararlı herhangi bir etkisi gösterilmemiştir (bkz: bölüm 5.3).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Hastalar, GENVOYA tedavisi sırasında baş dönmesini de içeren sersemlik hali rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir.
4.8.İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
Advers reaksiyonlar değerlendirmesi, 2396 gönüllünün GENVOYA aldığı tüm Faz 2 ve Faz 3 çalışmalardan elde edilen güvenlilik verilerine dayanmaktadır. Klinik çalışmalarda 144 hafta süresince en sık rapor edilen advers reaksiyonlar bulantı (%11), ishal (%7), ve başağrısıdır (%6). (GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111 Faz 3 klinik çalışmaların GENVOYA alan 866 tedavi almamış yetişkin hastasından elde edilen toplu veriler).
Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti
Bildirilen advers reaksiyonlar sistem-organ sınıf ve sıklığına göre aşağıdaki Tablo 2'de listelenmektedir.
Sıklıklar çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın değil (≥ 1/1000 ila < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.
Tablo 2: Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi
| Sıklık | Advers reaksiyon |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
| Yaygın değil: | anemi1 |
| Psikiyatrik hastalıkları | |
| Yaygın: | anormal rüyalar |
| Yaygın değil: | depresyon2 |
| Sinir sistemi hastalıkları | |
| Yaygın: | baş ağrısı, baş dönmesi |
| Gastrointestinal hastalıkları | |
| Çok yaygın: | bulantı |
| Yaygın: | ishal, kusma, karın ağrısı, şişkinlik |
| Yaygın değil: | dispepsi |
| Deri ve deri altı doku | hastalıkları |
| Yaygın: | döküntü |
| Yaygın değil: | anjioödem1,2,3, kaşıntı |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Yaygın:yorgunluk
1Bu advers reaksiyon, GENVOYA için yapılan Faz 3 klinik çalışmalarda gözlemlenmemiş, başka antiretrovirallerle birlikte kullanıldığında emtrisitabin için yapılan klinik çalışmalardan veya pazarlama sonrası deneyimden tanımlanmıştır.
2Bu advers reaksiyon GENVOYA için yapılan Faz 3 klinik çalışmalarda gözlenmemiş fakat elvitegravirin diğer antiretrovirallerle birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda belirlenmiştir.
3Bu advers reaksiyon, emtrisitabin için pazarlama sonrası deneyimle tanımlanmış, fakat emtrisitabinin yetişkinlerdeki randomize kontrollü klinik çalışmalarında veya pediyatrik HIV klinik çalışmalarında gözlemlenmemiştir. 'Yaygın değil' sıklık kategorisi, bu klinik çalışmalarda emtrisitabine maruz kalan toplam hasta sayısını (n=1563) temel alan istatistiksel bir hesaplamaya göre tahmin edilmiştir.
Belirli advers reaksiyonların açıklaması
Metabolik parametreler
Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığı ve ayrıca kan lipidleri ve kan glikozu düzeyleri yükselebilir (bkz. bölüm 4.4).
İmmün Reaktivasyon Sendromu:
KART başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir (bkz. bölüm 4.4). Otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı gibi) bildirilmiştir; ancak bunların başlangıç zamanı değişkendir ve tedaviye başlandıktan aylar sonra görülebilir (bkz.bölüm 4.4).
Osteonekroz:
Osteonekroz vakaları, özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya KART'a uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).
Serum kreatinin düzeylerindeki değişimler
Kobisistat, renal glomerüler işlevleri etkilemeksizin, kreatinin tübüler sekresyonunu inhibe eder ve buna bağlı olarak serum kreatinin düzeylerinde yükselmeye neden olur. GENVOYA ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tedavinin ikinci haftasında serum kreatin düzeylerinde yükselmeler görülmüş ve bu düzeyler 144 hafta penceresine kadar stabil kalmıştır. 144 haftalık uygulama sonrası, daha önceden tedavi almamış hastalarda başlangıç değerlerinden ortalama değişimin 0.04 ± 0.12 mg/dl (3.5 ± 10.6 µmol/l) olduğu gözlenmiştir. GENVOYA grubunda 144. Haftada başlangıca göre ortalama artışlar, elvitegravir 150 mg/kobisistat 150 mg/emtrisitabin 200 mg/tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 245 mg (E/C/F/TDF) grubundakinden daha düşüktür (fark ‒0.04, P < 0.001).
Lipid laboratuvar testlerinde değişiklikler
Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda her iki tedavi grubunda 144. haftada açlık lipid parametreleri total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), kolesterol ve trigliseridlerde başlangıca göre artışlar gözlenmiştir. Bu parametreler için 144. haftada başlangıca göre medyan artış E/C/F/TDF'e kıyasla GENVOYA grubunda daha fazla olmuştur (açlık total kolesterol, direkt LDL ve HDL kolesterol ve trigliseridlerde tedavi grupları arasındaki fark için p<0.001).Total kolesterol ile HDL kolesterol oranında 144. haftada başlangıca göre medyan (Q1, Q3) değişiklik GENVOYA grubunda 0.2 (-0.3, 0.7) ve E/C/F/TDF grubunda 0.1 (-0.4, 0.6) olmuştur (tedavi grupları arasındaki fark için p<0.006).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon
GENVOYA'nın HIV-1 ile enfekte olan ve daha önceden tedavi görmemiş 12 ile 18 yaş arası pediyatrik hastalardaki güvenliliği 48 haftalık açık-etiketli bir çalışmayla (GS-US-292-0106) değerlendirilmiştir. GENVOYA tedavisi alan 50 adolesandaki güvenlilik profili erişkinlerdekine benzer olarak bulunmuştur (bkz. bölüm 5.1).
Diğer özel popülasyonlar
Böbrek bozukluğu olan hastalar:
GENVOYA'nın güvenliliği HIV-1 ile enfekte 248 hastada, 144 haftalık açık-etiketli bir klinik çalışmayla (GS-US-292-0112) değerlendirilmiştir. Çalışmaya daha önceden tedavi almamış (n
=6) ya da virolojik olarak baskılanmış (n = 242) hafiften ortaya değişen böbrek bozukluğu
olan hastalar (Cockcroft-Gault yöntemine göre tahmini glomerüler filtrasyon oranı [eGFRCG] 30-69 ml/dak. olan) dahil edilmiştir. Hafif - orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda GENVOYA'nın güvenlilik profili, böbrek işlevlerinin normal olduğu hastalardakine benzer olarak bulunmuştur (bkz. bölüm 5.1).
HIV ve HBV ile ko-enfekte hastalar
GENVOYA'nın güvenliliği, HIV/HBV ile ko-enfekte olup, halen bir açık etiketli klinik çalışmada (GS-US-292-1249) HIV tedavisi almakta olan yaklaşık 70 hastada değerlendirilmiştir. Bu sınırlı deneyime ilişkin olarak GENVOYA'nın HIV/HBV koenfeksiyonlu hastalardaki güvenlilik profili, HIV-1 monoenfeksiyonlu hastalardakiyle benzer olduğu görülmüştür.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı
Doz aşımı meydana gelirse, hastanın toksisite açısından izlenmesi gerekir (bkz bölüm 4.8). GENVOYA ile olan doz aşımınının tedavisi, hastanın klinik monitorizasyonu ve vital belirtilerin izlenmesi dahil genel destekleyici tedavi ve önlemlerden oluşur.
Elvitegravir ve kobisistat plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, elvitegravir ve kobisistatın hemodiyaliz veya periton diyalizi ile anlamlı ölçüde uzaklaştırılması mümkün değildir. Dozlamasından sonraki 1.5 saat içinde başlandığında, 3 saatlik hemodiyalizle emtrisitabin dozunun en fazla %30'u uzaklaştırılabilir. Tenofovir, ekstraksiyon katsayısı yaklaşık %54 olacak şekilde hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Emtrisitabinin ve tenofovirin periton diyalizi ile uzaklaştırılıp uzaklaştırılamadığı bilinmemektedir.