Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg 30 film tablet

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral; HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar.

ATC kodu: J05AR18

Etki mekanizması

Elvitegravir, HIV-1 integrazın sarmal aktarım inhibitörüdür (INSTI; integrase strand transfer inhibitor). İntegraz, viral replikasyon için gerekli HIV-1 kodlu bir enzimdir. İntegrazın inhibisyonu, HIV-1 DNA'sının konak genomik DNA'sına entegrasyonunu önleyerek HIV-1 provirüs oluşumunu ve virüs enfeksiyonunun yayılmasını engeller.

Kobisistat CYP3A alt ailesine ait seçici, mekanizma bazlı bir sitokrom P450 (CYP) inhibitörüdür. CYP3A aracılı metabolizmanın kobisistat tarafından inhibisyonu,

biyoyararlanımın sınırlı olduğu ve yarı-ömrün CYP3A'ya bağlı metabolizma ile kısaldığı durumlarda elvitegravir gibi CYP3A substratlarının sistemik maruziyetini artırır.

Emtrisitabin bir nükleozid revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) ve 2'-deoksisitidin nükleozid analogudur. Emtrisitabin, hücresel enzimlerle fosforile edilerek emtrisitabin trifosfata dönüşür. Emtrisitabin trifosfat, virüs DNA'sında HIV revers transkriptazı (RT) inhibe ederek, DNA zincirinin kırılmasına neden olur. Emtrisitabin HIV-1, HIV-2 ve HBV'ye karşı aktivite gösterir.

Tenofovir alafenamid bir nükleotid revers transkriptaz inhibitörü (NtRTI) ve tenofovirin (2'- deoksisitidin monofosfat analogu) fosfonamidat ön-ilacıdır. Tenofovir alafenamid hücrelerin içine geçebilir ve katepsin-A hidrolizi yoluyla plazma stabilitesi ve hücre içi etkinliği artar. Tenofovir alafenamid bu nedenle periferik kandaki mononükleer hücrelerde (lenfositler ve diğer HIV'in hedefi olan hücreler dahil) ve makrofajlarda TDF'den daha verimli iş görür. Hücre içindeki tenofovir daha sonra farmakolojik olarak aktif metaboliti tenofovir difosfata fosforile olur. Tenofovir difosfat, HIV RT ile viral DNA'yla birleşir ve DNA zincirinin sonlandırılmasına neden olarak HIV replikasyonunu inhibe eder. Tenofovir HIV-1, HIV-2, ve hepatit B virüsüne karşı aktivite gösterir.

İn vitro antiviral aktivite

Elvitegravir, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid hücre kültüründe sinerjist aktivite göstermiştir. Antiviral sinerji, kobisistat varlığında test edildiğinde elvitegravir, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid için korunmuştur.

Elvitegravirin HIV-1 laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral etkinliği, lenfoblastoid hücrelerde, monosit/makrofaj hücrelerinde ve periferik kan lenfositlerinde değerlendirilmiş ve %50 etkili konsantrasyon (EC50) değerleri 0.02 ile 1.7 nM aralığında bulunmuştur. Elvitegravir, HIV-1 türleri A, B, C, D, E, F, G ve O'ya karşı hücre kültüründe antiviral aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.1 ile 1.3 nM aralığındadır) ve HIV-2'ye karşı aktivite göstermiştir (EC50 değeri 0.53 nM).

Kobisistat HIV-1'e karşı saptanabilir bir aktiviteye sahip değildir ve elvitegravir, emtrisitabin veya tenofovirin antiviral etkilerini antagonize etmez.

Emtrisitabinin HIV-1 laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, MAGI-CCR5 hücre dizisinde ve periferik kan mononükleer hücrelerinde değerlendirilmiştir. Emtrisitabin için EC50 değerleri 0.0013 ile 0.64 µM aralığındadır. Emtrisitabin HIV-1 türleri A, B, C, D, E, F ve G'ye karşı hücre kültüründe antiviral aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.007 ile 0.075 µM aralığındadır) ve HIV-2'ye karşı suşa özel aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.007 ile 1.5 µM aralığındadır).

Tenofovirin alafenamidin HIV-1 alt-grup B laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, periferik kan lenfositlerinde, primer monosit/makrofaj hücrelerinde ve CD4+-T lenfositlerinde değerlendirilmiştir. Tenofovir alafenamid için EC50 değerleri 2.0 ile 14.7 nM aralığındadır. Tenofovir alafenamid, alt-grup

A, B, C, D, E, F ve G dahil tüm HIV-1 gruplarına (M, N, O) karşı hücre kültüründe antiviral aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.10 ile 12.0 nM aralığındadır) ve HIV-2'ye karşı suşa özel aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.91 ile 2.63 nM aralığındadır).

Direnç

İn vitro

Elvitegravire direnç en yaygın olarak primer integraz mutasyonları T66I, E92Q ve Q148R ile ilişkilidir. Seçilen hücre kültürlerinde gözlenen ek integraz mutasyonları arasında H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q ve, and R263K bulunmaktadır. Raltegravir tarafından seçilmiş ikameler olan T66A/K, Q148H/K ve N155H'i bulunan HIV-1, elvitegravire çapraz direnç göstermiştir.

Antiviral aktivitesi olmadığından kobistasta karşı herhangi bir in vitro çapraz direnç gösterilememiştir.

Emtrisitabine karşı azalmış duyarlılık, HIV-1 revers transkriptazdaki (RT) M184V/I mutasyonlarıyla ilişkilidir.

Tenofovir alafenamide karşı azalmış duyarlılık gösteren seçilmiş HIV-1 izolatları, HIV-1 RT'de bir K65R mutasyonunu eksprese etmiştir; buna ek olarak, geçici olarak HIV-1 RT'de bir K70E mutasyonu da gözlenmiştir. K65R mutasyonu olan HIV-1 izolatlarında abakavir, emtrisitabin, tenofovir ve lamivudine karşı düşük düzeyde azalmış duyarlılık vardı.

Daha önce tedavi görmemiş hastalarda

GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111 Faz 3 çalışmalarında, GENVOYA alan daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastaların toplu analizinde, virolojik başarısızlığı doğrulanan veya 144'inci hafta penceresinde veya çalışma ilacını erken bırakma durumunda HIV-1 RNA değeri ≥ 400 kopya/ml olan tüm hastalardan alınan plazma HIV-1 izolatlarında genotipleme işlemi yapılmıştır. 144. haftaya kadar, eşleştirilmiş başlangıç ve GENVOYA tedavi başarısızlığı izolatlarından elde edilen değerlendirilebilir genotipik verilere sahip 22 hastadan 12'sinde (866 hastadan 12'si [%1,4]) bir ya da daha fazla primer elvitegravir, emtrisitabin veya tenofovir alafenamid direnciyle ilişkili mutasyon gözlenmiş olup, bu oran, E/C/F/TDF tedavi grubunda değerlendirilebilir genotipik verilere sahip 20 hastanın 12'sinden (867 hastanın 12'si [%1,4]) elde edilen tedavisi başarısızlığı izolatları ile karşılaştırılabilir düzeydeydi. GENVOYA grubunda direnç gelişimi görülen 12 hastadan elde edilen HIV-1 izolatlarında ortaya çıkan mutasyonlar RT'de M184V/I (n = 11) ve K65R (n = 1), integrazda T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) ve N155H (n = 1) mutasyonlarıydı. E/C/F/TDF grubunda direnç gelişimi görülen 7 hastadan elde edilen HIV-1 izolatlarında ortaya çıkan mutasyonlar RT'de M184V/I (n = 9), K65R (n = 4) ve L210Q (n=1), integrazda E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) ve N155H/S (n=3) mutasyonlarıydı. Her iki tedavi grubunda olan hastalardan elde edilen ve elvitegravire direnç mutasyonları geliştiren HIV-1 izolatlarının çoğunluğu, hem emtrisitabine hem de elvitegravire direnç mutasyonları geliştirmiştir.

Final direnç analizi popülasyonundaki hastaların fenotipik analizlerinde, E/C/F/TDF grubundaki 20 hastanın 7'sinden (%35) alınan HIV-1 izolatlarına kıyasla, GENVOYA grubunda 22 hastadan 74'sinde (%32) elvitegravire düşük duyarlılığı olan HIV-1 izolatları vardı; E/C/F/TDF grubundaki 7 hastadan (%35) alınan HIV-1 izolatlarına kıyasla, GENVOYA grubundaki 8 hastada (%36) emtrisitabine düşük duyarlılığı olan HIV-1 izolatları vardı. GENVOYA grubundan 1 hasta (22'de 1 [%4.5]) ve E/C/F/TDF grubunda 2 hasta (20'de 2 [%10]) tenofovire düşük duyarlılık göstermiştir.

Virolojik olarak baskılanmış hastalar

Virolojik olarak baskılanmış hastalarda gerçekleştirilen bir klinik çalışmada (GS-US-292- 0109, n = 959), emtrisitabin /tenofovir disoproksil fumarat ve üçüncü bir ajan içeren bir şemadan GENVOYA'ya geçiş yapılan 3 hastada 96 hafta'ya kadar GENVOYA'ya karşı tedaviyle ilişkili bir direnç tanımlanmıştır (M184M/I; M184I+E92G;M184V+E92Q).

HIV-1 ile enfekte, daha önce tedavi görmemiş veya virolojik olarak baskılanmış hastalarda çapraz direnç

Elvitegravire-dirençli virüsler INSTI raltegravire, mutasyon tipi ve sayısına bağlı olarak değişen derecelerde çapraz direnç göstermiştir. T66I/A mutasyonu gösteren virüsler raltegravire duyarlı olmaya devam ederken, diğer mutasyon tiplerinin çoğunda raltegravire duyarlılıkta azalma görülmüştür. Elvitegravir veya raltegravire direnç mutasyonu gösteren virüsler dolutegravire duyarlı olmaya devam etmişlerdir.

M184V/I substitüsyonlu emtrisitabine-dirençli virüslerde lamivudine karşı çapraz direnç gösterilmiştir, ancak didanosine, stavudine, tenofovire ve zidovudine duyarlılık devam etmiştir.

K65R ve K70E mutasyonları abacavir, didanozin, lamivudin, emtrisitabine ve tenofovire duyarlılık azalmasıyla sonuçlanmışlar, ancak zidovudine duyarlılık devam etmiştir.

Klinik data

Daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte hastalar

GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111 çalışmalarında hastalar 1:1 oranında günde bir kez GENVOYA (n = 866) ya da elvitegravir 150 mg/kobicistat 150 mg/emtrisitabin 200 mg/tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) alacak şekilde randomize edildi. Ortalama yaşı 36 idi (değer aralığı 18-76), %85'i erkek, %57'si beyaz, %25'i siyah ve %10'u sarı ırktandı. Hastaların %19'uysa ispanik/latin kökenli olarak tanımlanmıştı. Ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.5 log10 kopya/ml (değer aralığı 1.3-7.0) ve %23'ünde başlangıç viral yükleri >100.000 kopya/mL idi. Ortalama başlangıç CD4+ hücre sayısı ise 427 hücre/mm3 (değer aralığı 0-1,360) idi ve hastaların %13'ünde CD4+ hücre sayısı <200 hücre/mm3'den azdı.

GENVOYA, 144. haftada E/C/F/TDF'ye kıyasla, HIV-1 RNA < 50 kopya/mL'ye ulaşmada istatiksel olarak üstünlük göstermiştir. Yüzde olarak fark %4.2'dir (95% CI: %0.6 ila %7.8).

48.Hafta ve 144. haftadaki havuzlanan tedavi sonuçları Tablo 3'tedir.

Tablo 3: GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111 çalışmalarında, 48'inci ve 144'üncü hafta penceresindeki toplu virolojik sonuçlara,b

E/C/F/TDF=Elvitegravir/kobisistat/emtrisitabine/tenofovir disoproksil fumarat

a48'inci hafta 294 - 377'inci günler (bu günler de dahil) arasıdır;144.'üncü hafta 966 ve 1049'uncu günler (bu günler de dahil) arasıdır.

bHer iki çalışmada da, hastalar, başlangıç HIV-1 RNA'sına göre (≤ 100,000 kopya/mL, > 100,000 kopya/mL ila ≤

400,000 kopya/mL, veya > 400,000 kopya/mL), CD4+ hücre sayımına göre (< 50 hücre/µL, 50-199 hücre/µL veya or ≥ 200 hücre/µL) ve bölgeye göre (ABD veya ABD dışı) katmanlandırılmıştır.

cÇalışmaya dahil edilen hastalardan 48'inci hafta ya da 144'üncü hafta penceresinde HIV-1 RNA a50 kopya/ml olan hastaları; etkinlik sağlanamadığından ya da etkinlik azalması nedeniyle çalışmayı erken terkeden hastaları; advers etki, ölüm ya da etkinlik sağlanamaması / etkinlik azalması dışı nedenlerle çalışmayı terkeden ve çalışmayı terkettiğinde viral değerleri≥50 kopya/ml olan hastaları kapsamaktadır.

dÇalışma başlangıcından 48'inci hafta penceresine kadar advers etki ya da ölüm görülen hastalardan, tanımlanmış veri değerlendirme penceresinde virolojik verisi bulunmayan hastaları kapsamaktadır.

eAdvers etki, ölüm ya da etkinlik sağlanamaması veya etkinlik azalması dışı nedenlerle çalışmayı terkeden; örneğin bilgilendirilmiş onamı geri çeken ya da haber vermeksizin çalışmaya devam etmeyen hastaları kapsamaktadır.

GENVOYA uygulanmış hastalarda 48'inci haftada başlangıç CD4+ hücre sayısındaki ortalama artış 230 hücre/mm3 iken, E/C/F/TDF-uygulanmış hastalarda bu artış 211 hücre/mm3 olarak bulunmuştur (p = 0.024), ve 144. haftada GENVOYA uygulanmış hastalarda 326 hücre/mm3 ve E/C/F/TDF-uygulanmış hastalarda 305 hücre/mm3'dür (p=0.06).

Virolojik olarak baskılanmış HIV-1 ile enfekte hastalar

Randomize, açık-etiketli bir çalışma olan GS-US-292-0109 çalışmasında, virolojik olarak baskılanmış (HIV-1 RNA <50 kopya/ml) HIV-1 enfekte erişkinlerde (n=1436) EFV/FTC/TDF, FTC/TDF + atazanavir (kobisistat ya da ritonavirle güçlendirilmiş) ya da E/C/F/TDF tedavisi almaktayken GENVOYA'ya geçişin etkililik ve güvenliliğii değerlendirilmiştir. Hastaların çalışmaya dahil edilme kriteri olarak, en az 6 ay süreyle almakta oldukları tedavi protokolüyle stabil olarak baskılanmış olması (HIV-1 RNA <50 kopya/ml) ve GENVOYA'nın bileşenlerinden herhangi birine karşı direnç geliştirmemiş olmaları belirlenmiştir. Çalışmada hastalar 2'ye bir oranında başlangıç tedavisini bırakıp GENVOYA almaya başlayacak (n=959) ya da başlangıçtaki almakta oldukları protokolleriyle devam edecek (n = 477) şekilde randomize edildi. Çalışmada hastaların ortalama yaşı 41 idi (değer aralığı 21-77), %89'u erkek, %67'si beyaz, ve %19'u siyah ırktandı. Ortalama başlangıç CD4+ hücre sayısı ise 697 hücre/mm3 (değer aralığı 79-1,951) idi. Hastalar daha önce aldıkları protokole göre strafiye edildi. Çalışma sırasında hastaların %42'si FTC/TDF + atazanavir (kobisistat ya da ritonavirle güçlendirilmiş) tedavisi, %32'si E/C/F/TDF tedavisi ve %26'sı EFV/FTC/TDF tedavisi alıyordu.

TDF bazlı bir rejimden GENVOYA'ya geçiş, başlangıç rejiminde kalmaya kıyasla HIV-1 RNA < 50 kopya/mL'ye ulaşmada üstünlük göstermiştir (Tablo 4).

Tablo 4. GS-US-292-0109 çalışmasının 48'incia ve 96'ıncıb hafta penceresindeki sonuçları

EFV = efavirenz; FTC = emtrisitabin; TDF = tenofovir disoproksil fumarat; E/C/F/TDF = elvitegravir/kobisistat/emtrisitabine/ tenofovir disoproksil fumarat

a.48'inci hafta penceresinden kasdedilen, çalışmaya ilk hastanın dahil edilmesinden itibaren 294 - 377'inci günler (bu günler de dahil) arasıdır.

b.96'ıncı hafta penceresinden kasdedilen, çalışmaya ilk hastanın dahil edilmesinden itibaren 630 - 713'üncü günler (bu günler de dahil) arasıdır.

c.Virolojik başarının oranlarını kıyaslayan üstünlük testi için P değeri, önceki tedavi rejimine (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF artı takviyeli atazanavir, veya E/C/F/TDF) göre katmanlandırılmış CMH testindendi.

d.Çalışmaya dahil edilen hastalardan 48'inci hafta ya da 96'ıncı hafta penceresinde HIV-1 RNA ≥50 kopya/ml olan hastaları; etkinlik sağlanamadığından ya da etkinlik azalması nedeniyle çalışmayı erken terkeden hastaları; advers etki, ölüm ya da etkinlik sağlanamaması / etkinlik azalması dışı nedenlerle çalışmayı terkeden ve çalışmayı terkettiğinde viral değerleri≥50 kopya/ml olan hastaları kapsamaktadır.

e.Çalışma başlangıcından 48'inci hafta penceresine kadar advers etki ya da ölüm görülen hastalardan, tanımlanmış veri değerlendirme penceresinde virolojik verisi bulunmayan hastaları kapsamaktadır.

f.Advers etki, ölüm ya da etkinlik sağlanamaması veya etkinlik azalması dışı nedenlerle çalışmayı terkeden; örneğin bilgilendirilmiş onamı geri çeken ya da haber vermeksizin çalışmaya devam etmeyen vb. hastaları kapsamaktadır.

Hafif – orta şiddette böbrek yetmezliği olan HIV-1 enfekte hastalar

Açık-etiketli bir çalışma olan GS-US-292-0112 çalışmasında HIV-1 ile enfekte 242 hafif-orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastada (eGFRCG:30-69 ml/dak.), GENVOYA'nın etkililik ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Tedavileri GENVOYA'ya değiştirilmeden önce, hastalar en az 6 aydır virolojik olarak baskılanmıştı (HIV-1 RNA < 50 kopya/ml).

Hastaların ortalama yaşı 58 (değer aralığı 24-82) idi ve 63 hasta (%26) 65 ve üzerinde yaştaydı. Hastaların %79'u erkek, %63'ü beyaz, %18'i siyah ve %14'ü sarı ırktandı. Hastaların %13'ü ise ispanik/latin kökenliydi. Başlangıçta, 80 hastada (%33) eGFRCG < 50 mL/dakika, 162 hastada eGFRCG ≥ 50 mL/dakika vardı. Başlangıçta medyan eGFR, 56 mL/dakika idi. Ortalama başlangıç CD4+ hücre sayısı 664 hücre/mm3 (değer aralığı 126- 1813) idi.

Yüz kırk dördüncü haftada tedavisi GENVOYA'ya değiştirilen hastaların %83.1'inin (197/237) HIV-1 RNA düzeyleri 50 kopya/ml altında kalmaya devam etmiştir.

Kemik mineral yoğunluğu ölçümlerindeki değişiklikler:

Daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalarda, 144 haftalık tedaviden sonra GENVOYA kemik mineral yoğunluğunda (BMD) kalça (ortalama değişim: %-0.8 karşı %- 3.4, p<0.001) ve lomber omurga (ortalama değişim: %-0.9 karşı %-3.0, p<0.001) DXA analiziyle ölçülen E/C/F/TDF'e kıyasla daha küçük azalmalarla ilişkilendirilmiştir. TDF içeren bazlı rejimden GENVOYA'ya geçtikten 96 hafta sonra, TDF rejimine devam edenlere kıyasla BMD'de küçük iyileşmeler kaydedilmiştir.

Böbrek fonksiyonu ölçümlerindeki değişiklikler:

Daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalarda, GENVOYA böbrek güvenliği parametrelerinde (144 haftalık tedaviden sonra Cockcroft-Gault yöntemiyle ve idrar proteinin kreatinine oranı ile tahmini glomerüler filtrasyon hızı, ve 96 haftalık tedaviden sonra idrar albüminin kreatinine oranı ile ölçülen) E/C/F/TDF'e kıyasla daha düşük etkiyle ilişkilendirilmiştir. Tedavinin 144. haftasına kadar hiçbir gönüllü tedaviyle ortaya çıkan renal

advers olaylar nedeniyle Genvoya'yı bırakmamıştır, E/C/F/TDF alanlarda ise 12 gönüllü bırakmıştır (p < 0.001).

TDF içeren rejimde kalanlara kıyasla GENVOYA'ya geçiş yapan hastalarda 96. Haftaya kadar daha iyi renal güvenlilik profili korunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

GENVOYA'nın daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte adolesanlardaki etkinlik, güvenlilik ve farmakokinetiği açık-etiketli bir çalışma olan GS-US-292-0106 çalışmasıyla değerlendirilmiştir. Elli hastanın ortalama yaşı 15 (değer aralığı: 12 - 17) idi. Hastaların %44'ü erkek, %12'si sarı ırktan ve %88'i siyah ırktandı. Başlangıç ortalama plazma HIV-1 RNA 4.6 log10 kopya/ml, medyan CD4+ hücre sayısı 456 hücre/mm3 (değer aralığı: 95 – 1,100) ve medyan CD4+ oranı %23'dü (değer aralığı: %7 - 45). Toplamda, %22'sinin başlangıç plazma HIV-1 RNA değerleri > 100,000 kopya/ml'ydi.

Kırk sekizinci haftada GENVOYA ile daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte adolesanlardaki virolojik yanıt oranı, daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte erişkinlerdekiyle benzer olarak bulundu. GENVOYA ile tedavi gören hastaların %92'sinde (46-50) HIV-1 RNA < 50 kopya/ml değerlerine ulaşıldı. Başlangıç CD4+ hücre sayımına göre artış 48'inci haftada 224 hücre/mm3 idi. Kırk sekizinci haftada 3 hastada virolojik başarısızlık görüldü; hiç bir hastada GENVOYA'ya karşı virolojik direnç bulunmamştır.

Avrupa İlaç Ajansı, GENVOYA ile pediyatrik popülasyonda insan HIV-1 enfeksiyonunun tedavisiyle ilgili bir ya da daha fazla çalışmanın sonuçlarını sunma zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

HIV-1 ile enfekte hastalarda gıdayla birlikte oral uygulamasının ardından, elvitegravirin maksimum plazma konsantrasyonları dozdan 4 saat sonra; kobisistat için dozdan 3 saat sonra; emtrisitabin için dozdan 3 saat sonra ve tenofovir alafenamid için dozdan 1 saat sonra gözlenmiştir. HIV-1 ile enfekte hastalarda elvitegravir uygulaması sonrası kararlı durum

ortalama Cmaks, EAAtau ve Cmin (ortalama ± SD) değerleri sırasıyla 1.7 ± 0.39 μg/ml, 23 ± 7.5 μg• sa/ml ve 0.45 ± 0.26 μg/ml'dir; bu değerler yaklaşık 10 inhibitör oranı sağlamıştır (Cmin

oranı: doğal tip HIV-1 virüsü için protein bağlanmasına göre düzeltilen IC95). İlgili kararlı durum ortalama Cmaks, EAAtau ve Cmin (ortalama ± SD) değerleri kobisistat için sırasıyla 1.1 ±

0.40μg/ml, 8.3 ± 3.8 μg• sa/ml ve 0.05 ± 0.13 μg/ml ve emtrisitabin için sırasıyla 1.9 ± 0.5 μg/ml, 13 ± 4.5 μg• sa/ml ve 0.14 ± 0.25 μg/ml'dir. Tenofovir alafenamid için kararlı durum

ortalama Cmaks ve EAAtau değerleri ise sırasıyla 0.16 ± 0.08 μg/ml ve 0.21 ± 0.15 μg• sa/ml'dir.

Hafif bir öğünle alınan elvitegravir için Cmaks ve EAA değerleri, açlık koşullarına göre sırasıyla %22 ve %36 artmış; yüksek yağ içerikli öğünle ise %56 ve %91 artmıştır. Hafif bir öğünle alındığında kobistat maruziyet derecesi etkilenmemiştir ve yüksek yağ içerikli öğünle birlikte alındığında EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla %24 ve %18'lik orta dereceli azalmalar olmasına rağmen, bunun kobistatın elvitagravirin etkisini farmakolojik olarak arttırıcı özelliğinde bir farklılık oluşturmadığı gözlenmiştir. Emtrisitabin maruziyetleri, hafif ya da yüksek yağ içerikli bir öğünle birlikte alınmasıyla etkilenmemiştir. Açlık koşullarında alınmasına kıyasla GENVOYA'nın hafif (~400 kcal, %20 yağ) ya da yüksek yağ içerikli (~800 kcal, %50 yağ) öğünle birlikte uygulanması, tenofovir alafenamide toplam maruziyeti klinik açıdan anlamlı düzeylerde etkilememiştir (açlık koşullarına göre hafif veya yüksek yağ içerikli öğünle birlikte uygulandığında sırasıyla yaklaşık %15 ve %18'lik artış).

Dağılım:

Elvitegravir insan plazma proteinlerine %98-99 oranında bağlanır ve bağlanma 1 ng/ml ile 1.6 µg/ml aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. Ortalama plazma/kan ilaç konsantrasyonu oranı 1.37'dir.

Kobisistat insan plazma proteinlerine %97-98 oranında bağlanır ve ortalama plazma/kan ilaç konsantrasyonu oranı 2'dir.

Emtrisitabinin insan plazma proteinlerine in vitro bağlanma düzeyi <%4'tür ve 0.02 ile 200 µg/ml aralığında konsantrasyondan bağımsızdır. Maksimum plazma konsantrasyonunda, ortalama plazma/kan ilaç konsantrasyonu oranı yaklaşık 1.0 ve ortalama meni/plazma ilaç konsantrasyonu oranı yaklaşık 4.0'dür.

0.01ila 25 µg/ml tenofovir konsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma proteinlerine in vitro protein bağlanması % 0.7'den daha azdır. Klinik çalışmalarda tenofovir alafenamidin insan plazma proteinlerine ex vivo bağlanma düzeyi yaklaşık %80 olarak ölçülmüştür.

Biyotransformasyon:

Elvitegravir birincil olarak CYP3A yoluyla oksidatif metabolizmaya uğrar ve ikincil olarak UGT 1A1/3 enzimleri yoluyla glukuronidasyona uğrar. Takviyeli [14C] elvitegravirin oral yoldan uygulamasından sonra, elvitegravir dolaşımdaki radyoaktivitenin %94'ünü temsil edecek şekilde plazmadaki baskın türdür. Aromatik ve alifatik hidroksilasyon veya glukuronidasyon metabolitleri, HIV-1'e karşı dikkate değer ölçüde düşük aktiviteyi gösterecek şekilde çok düşük düzeylerde bulunmaktadır ve elvitegravirin genel antiviral aktivitesine katkıda bulunmaz.

Kobisistat CYP3A aracılı (majör yol) ve CYP2D6 aracılı (minör yol) oksidasyon yoluyla metabolize edilir ve glukuronidasyona uğramaz. [14C]-kobisistatın oral yoldan uygulanmasından sonra, plazmada dolaşımda bulunan radyoaktivitenin %99'u değişmemiş kobisistattır.

İn vitro çalışmalar, emtrisitabinin insan CYP enzimlerinin inhibitörü olmadığını göstermektedir. [14C]-emtrisitabin uygulamasının ardından, uygulanan emtrisitabin idrarla (~ %86) ve feçesle (~ %14) tamamen atılmıştır. Dozun %13'ü, idrarda üç varsayılan metabolit olarak görülmüştür. Emtrisitabinin biyotransformasyonu, tiyol parçacığının 3'-sülfoksit diastereomer (dozun ~ %9'u) oluşturacak şekilde oksidasyonunu ve 2'-O-glukuronid (dozun ~ %4'ü) oluşturacak şekilde glukuronik asitle konjugasyonu kapsamaktadır. Başka bir metabolit tanımlanamamıştır.

İnsanlarda tenofovir alafenamidin majör eliminasyonu metabolizasyonla olur; oral yoldan uygulanan bir dozun %80'inden fazlası metabolize olur. İn vitro çalışmalar, tenofovir alafenamidin PBMC'ler (lenfositler ve diğer HIV hedef hücreleri dahil) ve makrofajlarda katepsin-A tarafından ve hepatositlerde karboksilesteraz-1 tarafından majör metaboliti olan tenofovire metabolize olduğunu göstermektedir. İn vivo olarak tenofovir alafenamid hücrelerin içinde majör metaboliti tenofovire hidrolize olmakta; tenofovir ise fosforilasyonla aktif metabolit olan tenofovir difosfata dönüşmektedir. İnsanlarda gerçekleştirilen klinik çalışmalarda GENVOYA bileşimindeki 10 mg tenofovir alafenamidin oral yoldan uygulanmasıyla, PMBC'ler içinde, E/C/F/TDF bileşiminde yer alan tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) oral yoldan 245 mg dozunda uygulanmasına kıyasla 4 kattan fazla tenofovir difosfat konsantrasyonları sağlanmıştır; plazma tenofovir konsantrasyonları ise >%90 daha düşük olarak bulunmuştur.

İn vitro olarak tenofovir alafenamid CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6 tarafından metabolize edilmez. Tenofovir alafenamid CYP3A4 tarafından metabolizasyonu minimaldir. Orta dereceli CYP3A uyarıcısı efavirenz ile birlikte kullanıldığında, tenofovir alafenamide maruziyet miktarı önemli ölçüde etkilenmemiştir. Tenofovir alafenamid uygulanmasının ardından, plazma 14C-radyoaktivitesi zamana bağlı bir profil göstermiş olup, tenofovir alafenamid, ilk birkaç saatte en fazla olan tür, kalan zamanda da ürik asit en fazla olan tür olmuştur.

Eliminasyon:

[14C]-elvitegravir/ritonavirin oral yoldan uygulanmasının ardından, elvitegravirin hepatobiliyer atılımıyla tutarlı olarak dozun %94.8'i dışkıda geri kazanılmıştır; uygulanan dozun %6.7'si idrarda geri kazanılmıştır. E/C/F/TDF uygulamasından sonra elvitegravirin medyan terminal plazma yarı ömrü yaklaşık 12.9 saattir.

[14C]-kobisistatın oral yoldan uygulanmasının ardından, dozun sırasıyla %86'sı ve %8.2'si feçes ve idrarda geri kazanılmıştır. E/C/F/TDF uygulamasından sonra kobisistatın medyan terminal plazma yarı ömrü yaklaşık 3.5 saattir ve ilgili kobisistat maruziyetleri, elvitegravir Cmin değerinin doğal tip HIV-1 virüsü için protein bağlanmasına göre düzeltilmiş IC95 değerinden yaklaşık 10 kat yüksek olmasını sağlar.

Emtrisitabinin eliminasyonu primer olarak böbrekler yoluyla olur; uygulanan dozun tamamı idrar (yaklaşık %86) ve feçese (yaklaşık %14) geçer. Emtrisitabin dozunun %13'ü idrarda üç

metabolit olarak bulunur. Emtrisitabinin sistemik klerensi yaklaşık 307 ml/dak.'dır. Oral uygulamadan sonra, emtrisitabinin eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 10 saattir.

Tenofovir alafenamidin böbreklerden atılması ufak çaplı bir yol olup, dozun %1'inden azı idrar yoluyla elimine edilmektedir. Tenofovir alafenamid, çoğunlukla tenofovirin metabolizasyonu sonrasında elimine edilir. Tenofovir alafenamid ve tenofovirin medyan plazma yarı-ömrü sırasıyla 0.51 ve 32.37 saattir. Tenofovirin vücuttan eliminasyonu hem filtrasyon hem de aktif tübüler taşıma sistemi ile böbreklerden olmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş, cinsiyet ve etnisite

Kobisistat ile güçlendirilmiş elvitegravir, kobisistat, emtrisitabine veya tenofovir alafenamid için yaş, cinsiyet ve etnisiteye bağlı klinik açıdan anlamlı bir farmakokinetik farklılık tanımlanmamıştır.

GENVOYA'nın kullanıldığı faz 2 ve faz 3 çalışmalarda, HIV enfeksiyonu olan hastalarda gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetik analizleri, çalışılan yaş aralığında (12 - 82 yaş) yaşın tenofovir alafenamidin maruziyet derecesinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe yol açmadığını göstermiştir.

GS-US-292-0106 çalışmasında GENVOYA alan yaşları 12 ile <18 olan 24 pediyatrik hastada sağlanan elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid maruziyetleri, hiç tedavi görmemiş erişkinlerde sağlanan tenofovir alafenamid maruziyetlerine benzer olarak bulunmuştur (table 9).

Tablo 5: Antiretroviral-naif adolesanlarda ve yetişkinlerde elvitegravir, kobisistat, emtricitabin ve tenofovir alafenamidin farmakokinetiği

EVG=elvitegravir; COBI=kobicistat; FTC=emtrisitabine; TAF=tenofovir alafenamid fumarat; TFV=tenofovir

GD=geçerli değildir

Veriler, ortalama olarak sunulmuştur (%CV).

an = 24 adolesan; n = 19 yetişkin

bn = 23 adolesan

cn = 539 (TAD veya 841 (TFY) yetişkin

dn = 15 adolesan

Böbrek bozukluğu

Sırasıyla kobisistat takviyeli elvitegravirin ve tenofovir alafenamid ile gerçekleştirilen çalışmalarda, elvitegravir, kobisistat, tenofovir alafenamid ya da tenofovirin farmakokinetiğinde sağlıklı gönüllüler ile şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) olanlar arasında klinik açıdan anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl < 30mL/dak) (33.7 µg• sa/ml) olan hastalarda ortalama sistemik emtrisitabin maruziyeti, böbrek fonksiyonu normal (11.8µg• sa/mL) olan gönüllülerden yüksek olmuştur.

Karaciğer bozukluğu

Elvitegravir ve kobisistat birincil olarak karaciğer tarafından metabolize ve elimine edilir. Orta şiddette karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf B) olan HIV-1 ile enfekte olmayan hastalarda kobisistat takviyeli elvitegravirin farmakokinetiğine ilişkin bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar ve normal karaciğer fonksiyonu olan gönüllüler arasında elvitegravir veya kobisistat farmakokinetiği açısından anlamlı klinik farklılıklar gözlenmemiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğunun (Child Pugh Sınıf C) etkisi elvitegravir ve kobisistat üzerindeki farmakokinetik etkisi çalışılmamıştır.

Emtrisitabinin farmakokinetiği, karaciğer bozukluğu olan hastalarda araştırılmamıştır; ancak, emtrisitabin karaciğer enzimleriyle anlamlı ölçüde metabolize olmaz, dolayısıyla karaciğer bozukluğunun etkisi sınırlı olmalıdır.

Hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda tenofovir alafenamidin farmakokinetiğinde ya da onun metabiliti olan tenofovirde klinik açıdan anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda normal karaciğer fonksiyonu olan gönüllülere kıyasla tenofovir alafenamidin ve tenofovirin toplam plazma konsantrasyonu daha azdır. Protein bağlanması için doğrulandığında, tenofovir alafenamidin bağlanmamış (özgür) plazma konsantrasyonu şiddetli karaciğer yetmezliğinde ve normal karaciğer fonksiyonunda benzerdir.

Hepatit B ve/veya hepatit C virüsü ko-enfeksiyonu

Emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin farmakokinetiği hepatit B ve/veya C virüsüyle ko- enfekte hastalarda tam olarak değerlendirilmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinden (N=24) elde edilen sınırlı veriler, hepatit B ve/veya C virüsü enfeksiyonunun takviyeli elvitegravir maruziyetini klinik açıdan anlamlı düzeyde etkilemediğini göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Elvitegravir bir in vitro bakteriyel mutajenisite testinde (Ames testi) ve 2,000 mg/kg'a kadar dozlar için bir in vivo sıçan mikronükleus miktar tayininde negatif sonuç vermiştir. Bir in vitro kromozomal aberasyon testinde, elvitegravir metabolik aktivasyonla negatif sonuç vermiştir; ancak, aktivasyon olmaksızın belirsiz bir cevap gözlenmiştir.

Kobisistat, geleneksel genotoksisite miktar tayinlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır. Ex vivo tavşan çalışmaları ve in vivo köpek çalışmaları, kobisistatın QT'de uzamaya yol açma potansiyelinin düşük olduğunu ve önerilen 150 mg günlük doz değerindeki insan maruziyetinden en az 11 kat yüksek konsantrasyonlarda PR aralığını hafifçe uzatabileceğini ve sol ventriküler fonksiyonu azaltabileceğini göstermektedir. Otuzbeş sağlıklı gönüllüyü kapsayan bir insan klinik çalışmasında, başlangıçta ve en az 15 gün süreyle günde bir kez 150 mg kobisistat uygulaması sonrasında çekilen ekokardiyogramlar, sol ventrikül fonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir değişiklik göstermemiştir.

Sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen üreme toksisitesi çalışmalarında, kobisistat çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetal parametreler üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. Ancak implantasyon sonrası kayıp artmış ve fetal ağırlık azalmış; günlük 125 mg/kg dozlarında sıçanlarda maternal vücut ağırlığı anlamlı düzeylere ulaşmıştır.

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişme toksisitesi çalışmalarından elde edilen emtrisitabin hakkındaki klinik dışı veriler insanlarda özel bir hasara işaret etmemiştir.

Elvitegravir, kobisistat ve emtrisitabin sıçan ve farelerde düşük karsinojenite potansiyeli göstermiştir.

Sıçan ve köpeklerde ve tenofovir alefenamid ile gerçekleştirilen klinik dışı çalışmalar toksisitenin birincil hedef organlarının kemik ve böbrek olduğunu ortaya çıkarmıştır. GENVOYA uygulanmasından sonra, beklenenden en az dört kat yüksek tenofovir maruziyetlerinde, sıçanlarda ve köpeklerde düşük kemik mineral dansitesi olarak kemik toksisitesi gözlemlenmiştir.

Köpeklerin gözlerinde, GENVOYA uygulamasından sonra beklenenden sırasıyla yaklaşık 4 kat ve 17 kat yüksek tenofovir alafenamid ve tenofovir maruziyetlerinde minimal histiosit infiltrasyonu vardır.

Tenofovir alefenamid geleneksel genotoksisite miktar tayinlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır.

Sıçan ve farelerde tenofovir alefenamid uygulanması sonrası, tenofovir disoproksil fumarat (TDF) uygulanmasına kıyasla daha düşük tenofovir maruziyeti elde edildiğinden, karsinojenite çalışmaları ve bir sıçan peri-postnatal çalışması yalnızca TDF ile yürütülmüştür. Üreme ve gelişim üzerinde karsinojenik potansiyel ve toksisite konvansiyonel çalışmalarında insanlar açısından hiçbir özel tehlike gösterilmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme toksisitesi çalışmaları, çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetus parametreleri üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Ancak, tenofovir disoproksil fumarat, bir peri-postnatal toksisite çalışmasında anne için toksik olan dozlarda, yavruların viabilite indeksini ve ağırlığını azaltmıştır.

6.FARMASÖTİK BİLGİLER

6.1.Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Laktoz (monohidrat olarak)

Mikrokristalin selüloz

Kroskarmelloz sodyum

Hidroksipropil selüloz

Silikon dioksit

Sodyum lauril sülfat

Magnezyum stearat

Film kaplama

Polivinil alkol (E1203)

Titanyum dioksit (E171)

Polietilen glikol (E1521)

Talk (E553B)

İndigo karmin alüminyum lake (E132) Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel önlemler

30ºC altında ve nemden korumak için orijinal ambalajı içinde saklanmalıdır. Şişe kapağı sıkıca kapalı tutulmalıdır.

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocukların açamayacağı polipropilen bir kapağı olan ve polyesterle sarılı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe içinde 30 film kaplı tablet.

Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe 30 film kaplı tablet içeren kutular ve 90 (30'luk 3

şişe) film kaplı tablet içeren kutular. Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe içerisinde 30 film kaplı tablet içeren kutular ve 90 film kaplı tablet içeren (30'luk 3 şişe) kutular.

Tüm ambalaj boyutları piyasaya sürülmemiş olabilir.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.