Avamys 27,5 mcg 120 doz burun spreyi

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1Farmakodinamik özellikler: Farmakoterapötik grup: Kortikosteroidler ATC kodu: R01A D12

Flutikazon furoat; glukokortikoid reseptör affinitesi ileri derecede yüksek, güçlü anti- inflamatuvar etkilere sahip, sentetik, florlu bir kortikosteroiddir.

Klinik deneyim:

Yetişkin ve adolesanlardaki mevsimsel alerjik rinit:

Günde bir kez kullanılan 110 mikrogram flutikazon furoat, günlük (geçen 12 saatte hastanın kendini nasıl hissettiği) ve anlık (değerlendirme sırasında hastanın nasıl hissettiği) dozlama öncesi toplam nazal belirtiler (burun akıntısı, burunda tıkanıklık, hapşırma ve burun kaşıntısını kapsayan rTNSS ve iTNSS) ve günlük ve anlık toplam oküler belirtilerde (kaşıntı/yanma hissi, göz yaşarması/sulanma ve gözün kızarmasını kapsayan rTOSS) plasebo ile kıyaslandığında belirgin bir düzelme sağlamıştır. Günde bir kez uygulama ile 24 saat boyunca nazal ve oküler belirtilerde etkililik sağlanmıştır.

Mevsimsel Alerjik Rinit: Primer ve sekonder kilit sonlanım noktaları

rTNSS = yansıtıcı toplam nasal semptom skorları ; rTOSS = yansıtıcı toplam okuler semptom skorları ; LS = En küçük kare ; LS Ortalama Fark = LS etkin maddede başlangıca göre ortalama değişim – LS plaseboda başlangıca göre ortalama değişim ; CI = Güven aralığı

Tedaviye genel cevaba dair hastaların algı dağılımına (belirgin derecede iyileşmeden belirgin derecede kötüleşmeye kadar 7 noktalı skala kullanılarak) göre 110 mikrogram flutikazon furoat istatistiksel açıdan plaseboya oranla belirgin tedavi farkı ile daha avantajlıdır. Tedavinin etkisi her iki çalışmada da ilk uygulamadan en az 8 saat sonra elde edilmiştir. Her dört çalışmada da ilk 24 saat içinde belirtilerde belirgin iyileşme gözlenmiş ve sonraki günlerde de iyileşme artarak devam etmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında flutikazon furoat nazal sprey, hastaların tedaviye verdikleri yanıtta ve RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire – Rinokonjunktivit Yaşam Kalite Anketi) ile değerlendirilen hastalıkla ilişkin yaşam kalitesinde belirgin bir iyileşme sağlamıştır (Tüm çalışmalarda minimum önemli fark =plasebodan en az -0.5 daha iyi; tedavi farkı -0.690, p<0.001, %95 CI -0.84,- 0.54).

Yetişkin ve adolesanlarda yıl boyunca devam eden (perennial) alerjik rinit:

Günde bir kez kullanılan 110 mikrogram flutikazon furoat, günlük rTNSS (LS ortalama fark

=-0.706, P= 0.005, %95 CI -1.20,-0.21)'de belirgin bir düzelme sağlamıştır. Nazal belirtilerdeki düzelme günde bir kez uygulamadan sonra 24 saatten fazla devam etmiştir.

Tedaviye genel cevaba dair hastaların algı dağılımına göre de plasebodan belirgin derecede daha avantajlıdır.

Flutikazon furoatın (günde bir kez 110 mikrogram intranazal sprey) oküler güvenliliğinin değerlendirilmesi için tasarlanan iki yıllık çalışmada perennial alerjik riniti olan yetişkin ve adolesanlara flutikazon furoat (n=367) ve ya plasebo (n=181) verilmiştir. Primer sonlanım noktalarına bakıldığında [posterior subkapsüler opasitede artış başlangıcına kadar geçen zaman - Lens Opasitesi Sınıflandırma Sistemi, Versiyon III'de (LOCS III derecelendirmesi) başlangıca göre ≥ 0.3'lük artış ve intraoküler basınçta artış başlangıcına kadar geçen zaman (intraoküler basınçta başlangıca göre ≥ 7 mmHg'lik artış) zamanı)] iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark görülmemiştir. Posterior subskapsüler opasite artışı (başlangıca göre ≥0.3) flutikazon furoat 110 mikrogram ile tedavi edilen hastalarda [14 (%4)] plaseboya [4 (%2)] göre daha sık saptanmıştır ve flutikazon furoat grubunda 10; plasebo grubunda 2 hastada geçici olmuştur. İntraoküler basınç (IOP) artışı (başlangıca göre ≥7 mmHg) flutikazon furoat 110 mikrogram ile 7 (%2) ve plasebo ile 1 (<%1) hastada olmak üzere flutikazon furoat 110 mikrogram grubunda daha sık saptanmıştır. Bu olay flutikazon furoat grubunda 6 ve plasebo grubunda 1 hastada geçici olarak görülmüştür. 52. ve 104. haftalarda, her iki tedavi grubundaki hastaların %95'inde posterior subkapsüler opasite değerleri her göz için başlangıç değerinin ± 0.1 aralığında bulunmuştur. 104. haftada her iki tedavi grubunda deneklerin ≤%1'inde posterior subkapsüler opasitede başlangıca göre ≥0.3 artış saptanmıştır. 52. ve 104. haftalarda deneklerin çoğunda (>%95) IOP değeri başlangıç değerinin ± 5mmHg aralığında bulunmuştur. Posterior subkapsüler opasite ya da IOP olaylarına katarakt ya da glokom advers olayları eşlik etmemiştir.

Çocuklarda mevsimsel ve yıl boyunca devam eden (perennial) alerjik rinit:

Pediyatrik pozolojide çocuklardaki alerjik rinit popülasyonu üzerinde etkililik verilerinin değerlendirmesi baz alınır. Çocuklarda mevsimsel alerjik rinit çalışmasında, iki hafta süresince intranazal flutikazon furoat 110 mikrogram uygulaması primer (günlük rTNSS LS ortalama fark =-0.616, P=0.025, %95 CI -1.15,-0.08) ve tüm sekonder nazal sonlanım noktalarında, burun akıntısı için bağımsız yansıtıcı skor hariç, etkili bulunmuştur. Günde bir kere 55 mikrogram flutikazon furoat nazal spreyin plasebo ile karşılaştırıldığında hiç bir sonlanım noktasında belirgin bir fark yaratmadığı gözlenmiştir.

Bir perennial alerjik rinit çalışmasında, intranazal 55 mikrogram flutikazon furoat günlük rTNSS (LS ortalama fark =-0.754, P=0.003, %95 CI -1.24,-0.27) üzerinde etkili bulunmuştur. 100 mikrogramda rTNSS'de düzelme eğilimi olmasına karşın, istatistiksel açıdan anlamlı sonuca ulaşılamamıştır (LS ortalama fark = -0.452, P=0.073, 95% CI -1.24,-0.04). Aynı çalışmada, 6 ve 12 hafta üzerinden yapılan post-hoc analizi ve 6 haftalık HPA ekseni güvenilirlik çalışması, günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat nazal sprey için rTNSS'de düzelmenin plasebodan istatistiksel açıdan anlamlı derecede iyi olduğunu göstermektedir.

Randomize, çift kör, paralel grup, çok merkezli, plasebo kontrollü bir yıllık klinik büyüme çalışması puberte öncesindeki 474 çocukta (kızlar 5 - 7.5 yaş; erkekler 5 - 8.5 yaş) stadiyometre ile günde 110 mikrogram flutikazon furoat nazal sprey tedavisinin büyüme hızına etkisini değerlendirmiştir. 52 haftalık tedavi periyodunda ortalama büyüme hızı flutikazon furoat (5.19 cm/yıl) kullanan çocuklarda, plasebo (5.46 cm/yıl) kullanan çocuklara göre daha düşük olmuştur. Ortalama tedavi farkı yılda -0.27 cm bulunmuştur [%95 GA -0.48 - -0.06].

5.2Farmakokinetik özellikler:

Genel özellikler:

Flutikazon furoat; glukokortikoid reseptör affinitesi ileri derecede yüksek, güçlü anti- inflamatuvar etkilere sahip, sentetik, florlu bir kortikosteroid olmakla birlikte suda çözünmeyen, molekül ağırlığı 538.6 olan beyaz renkli bir tozdur.

AVAMYS Burun Spreyi beyaz renkli, homojen dağılımlı bir süspansiyondur. Süspansiyonun pH değeri yaklaşık olarak 6'dır.

Emilim:

Flutikazon furoat tam olarak emilmez; sistemik maruziyet, karaciğerde ve bağırsakta geçirdiği geniş kapsamlı ilk-geçiş metabolizması sonucu, ihmal edilebilir düzeydedir. Günde 110 mikrogram flutikazon furoatın intranazal kullanımı plazmada tipik olarak, ölçülebilir konsantrasyonlarla (<10 pikogram/ml) sonuçlanmamıştır. Günde 3 kez 880 mikrogram olarak uygulanan intranazal flutikazon furoat için mutlak biyoyararlanım %0.50'dir (toplam günlük doz 2640 mikrogram).

Dağılım:

Plazmadaki flutikazon furoatın >%99'u proteinlere bağlanır. Flutikazon furoat vücutta yaygın olarak dağılır ve kararlı plazma düzeylerindeki ortalama dağılım hacmi 608 litredir.

Biyotransformasyon:

Flutikazon furoat sistemik dolaşımdan; öncelikle karaciğerde, sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 tarafından inaktif bir 17beta-karboksilik metabolit (GW694301X) yönünde metabolize edilerek hızla temizlenir (total plazma klerensi saatte 58.7 litre). S-florometil karbotiyoat fonksiyonunun 17beta-karboksilik asit metaboliti oluşturmak üzere hidrolizi, başlıca metabolizma yoludur. In vivo çalışmalarda furoatın, flutikazon oluşturmak üzere bölündüğünü gösteren hiçbir kanıt elde edilmemiştir.

Eliminasyon:

Oral veya intravenöz flutikazon furoatın öncelikle dışkı yoluyla eliminasyonu, bu kortikosteroidin ve metabolitlerinin safraya salgılandığını göstermektedir. İntravenöz kullanımı izleyen eliminasyon fazı yarı-ömrü 15.1 saattir. Oral ve intravenöz dozların sırasıyla %1'i ve %2'si, böbrekler yoluyla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Flutikazon furoat doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu:

Sağlıklı gönüllülerde intranazal uygulama sonrası flutikazon furoat, idrarda ölçülebilen düzeylerde çıkmaz. Dozla ilişkili materyalin %1'inden daha küçük bir bölümü idrara çıktığından böbrek bozukluğunun, flutikazon furoat farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir.

Karaciğer bozukluğu:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda intranazal flutikazon furoat ile yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Orta derecede şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda inhale edilen 400 mikrogramlık tek bir flutikazon furoat dozunun kullanıldığı bir çalışmada Cmaks ve EAA (0-∞) değerlerinin, sağlıklı deneklerdekine kıyasla, sırasıyla %42 ve %172 oranında yükseldiği ve kortizol seviyesinin yaklaşık %23 oranında az miktarda düştüğü görülmüştür.

Bu çalışmadaki verilere göre, 110 mikrogram intranazal flutikazon furoatın orta derecede şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalardaki tahmin edilen ortalama maruziyetinin, kortizol supresyonu ile sonuçlanması beklenmez. Bu yüzden orta derecede şiddetli karaciğer bozukluğunun normal yetişkin dozu üzerinde klinik öneme sahip bir etki göstermesi beklenmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalar için herhangi bir veri bulunmamaktadır. Bu hastalarda flutikazon furoat maruziyetinin daha fazla olması beklenir.

Pediyatrik popülasyon:

Hastaların çoğunda, günde bir kez 110 mikrogram dozunda verilen flutikazon furoat tipik olarak plazmada ölçülemeyecek düzeylerde (<10 pikogram/ml) bulunur. Pediyatrik hastaların %15.1'inde günde bir kez 110 mikrogram intranazal flutikazon furoatı takiben ve yalnızca %7'sinde günde bir kez 55 mikrogram intranazal flutikazon furoatı takiben ölçülebilir düzeyler tespit edilmiştir. Daha küçük çocuklarda (6 yaşın altındaki çocuklar) flutikazon furoatın ölçülebilir düzeylerinin daha yüksek insidansına dair bir kanıt yoktur. 55 mikrogramda ölçülebilir düzeye sahip deneklerde ortalama flutikazon furoat konsantrasyonu 2-5 yaş ve 6-11 yaş için sırasıyla 18.4 pikogram/ml ve 18.9 pikogram/ml'dir. 110 mikrogramda ölçülebilir düzeylere sahip olan deneklerde ortalama flutikazon furoat konsantrasyonu 2-5 yaş ve 6-11 yaş için sırasıyla 14.3 pikogram/ml ve 14.4 pikogram/ml'dir. Sonuçlar 12 yaş üzeri adolesanlarda görülen sonuçlar ile benzerdir (55 mikrogramda ölçülebilir düzeye sahip deneklerde ortalama konsantrasyon 15.4 pikogram/ml, 110 mikrogramda ölçülebilir düzeye sahip deneklerde ortalama konsantrasyon 21.8 pikogram/ml).

Geriyatrik popülasyon:

Bu yaş grubuna ait farmakokinetik veriler yalnızca az sayıda (≥ 65 yaş, n=23/872; %2.6) hastadan derlenmiştir. Plazmada ölçülebilen flutikazon furoat konsantrasyonları insidansının ileri yaşlardaki hastalarda, gençlerdekinden daha yüksek olduğunu gösteren hiçbir kanıt yoktur.

Diğer:

Günde 110 mikrogram intranazal dozu takiben flutikazon furoat genellikle tayin edilebilir düzeye değildir (< 10 pg/ml). 12 yaş ve üzeri hastaların %31'inden azında ve pediyatrik hastaların % 16'sından azında günde bir kez 110 mikrogram intranazal dozlamayı takiben tayin edilebilir düzeyler gözlenmiştir. Diğerleri ile karşılaştırıldığında, cinsiyet, yaş (pediyatrik hastalar dahil) veya ırkın tayin edilebilir düzey ile bağlantılı olduğuna dair bir kanıt yoktur.

5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksikoloji çalışmalarının sonuçları, diğer glukokortikoidlerde gözlemlenen sonuçlar gibidir ve flutikazon furoatın intranazal kullanımı ile klinik açıdan ilgisi olmadığı değerlendirilmektedir. Ayrıca, sıçanlarda ve farelerde yapılan 2 yıllık inhalasyon çalışmalarında tümör insidanslarında tedavi ile ilişkili olarak yükselme gözlenmemiştir. Flutikazon furoat in vitro veya in vivo genotoksik değildir. Flutikazon furoata yüksek sistemik maruziyetten emin olmak için hayvanlarda inhalasyon uygulaması ile üreme toksisitesi potansiyeli değerlendirilmiştir. Dişi veya erkek sıçanların çiftleşme performansında veya doğurganlığında herhangi bir etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda gelişimsel toksikoloji, düşük doğum ağırlığı ile bağlantılı olarak tamamen kemikleşmemiş sternabra (sternumun bir parçası) görülme sıklığında artış ile sınırlandırılmıştır. Tavşanlarda yüksek dozlar düşüğü tetiklemiştir. Bu bulgular güçlü kortikosteroidlere sistemik maruziyet sonrası gözlenen tipik bulgulardır. Ne sıçanlarda ne de tavşanlarda majör iskelete bağlı veya iç organlarla ilgili anomaliler gözlenmemiş ve sıçanlarda doğum öncesi veya doğum sonrası gelişim üzerinde etkisi olmamıştır. Bu sonuçların minimum sistemik maruziyet için önerilen nazal dozları kullanan insanlarda geçerli olması beklenmez. Konvansiyonel genotoksisite testlerinde, flutikazon furoata ait genotoksik etkiler gözlenmemiştir.