Xarelto 15 mg 28 film kaplı tablet

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1Terapötik endikasyonlar

XARELTO, nonvalvüler atriyal fibrilasyonu olan;

• konjestif kalp yetmezliği,

• hipertansiyon,

• yaş ≥75,

• diabetes mellitus,

• önceden geçirilmiş inme ya da geçici iskemik atak

gibi bir ya da birden fazla risk faktörüne sahip yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir.

XARELTO yetişkin hastalarda, Derin Ven Trombozu (DVT) tedavisi ile akut DVT sonrası tekrarlayan DVT ve Pulmoner Embolizmin (PE) önlenmesinde endikedir.

XARELTO, yetişkin hastalarda Pulmoner Embolizm (PE) tedavisi ile tekrarlayan PE ve DVT'nin önlenmesinde endikedir.

4.2Pozoloji ve uygulama şekli

Nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde:

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Oral kullanım içindir.

Önerilen doz günde 1 kez 20 mg'dır. Bu doz aynı zamanda önerilen maksimum dozdur. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi (CrC): 30-49 ml/dak) önerilen doz günde bir kez 15 mg'dır.

Tedaviye, inme ve sistemik embolizmden korumanın kanama riskinden ağır bastığı sürece uzun süre devam edilmelidir (bkz. 4.4 bölüm "Özel kullanım uyarıları ve önlemleri").

Uygulama şekli:

XARELTO yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Eğer bir doz unutulursa, hasta XARELTO'yu hemen almalı ve ertesi gün, önceki gibi günde bir kez almaya devam etmelidir.

Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiye katlanmamalıdır. Önerilen en yüksek günlük doz 20 mg'dır.

Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizm (PE) tedavisinde:

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Oral kullanım içindir.

Akut DVT ve PE başlangıç tedavisi için önerilen doz, ilk 3 hafta günde iki kez 15 mg XARELTO, daha sonra sürekli tedavi ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi için günde tek doz 20 mg XARELTO'dur.

Tedavinin süresi, kanama riskine karşı tedavinin getireceği faydanın dikkatle değerlendirilmesinden sonra kişiye özel olarak belirlenmelidir (bkz. bölüm "4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri"). Kısa süreli tedavi (3 ay) geçici risk faktörlerine, (örn. yakın zamanlı cerrahi, travma, hareketsizlik) uzun süreli tedavi ise kalıcı risk faktörlerine veya idiopatik DVT'ye dayanmalıdır. Bu endikasyonda XARELTO ile 12 aydan daha uzun deneyim sınırlıdır.

Uygulama şekli:

XARELTO yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Önerilen doz şemasına uyulması önemlidir.

Günde iki kez 15 mg tedavi fazında (1-21. günler) bir doz unutulursa:

Hasta günlük 30 mg dozu sağlamak için unuttuğu dozu hemen almalıdır. Bu durumda iki tane 15 mg tablet birlikte alınabilir. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde iki kez 15 mg tablet ile devam etmelidir.

Günde bir kez 20 mg tedavi fazında bir doz unutulursa:

Hasta unuttuğu dozu hemen almalıdır. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde bir kez 20 mg tablet ile devam etmelidir. Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiye katlanmamalıdır.

Önerilen en yüksek günlük doz ilk 3 haftalık tedavide 30 mg ve daha sonraki tedavi fazında

20mg'dır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

XARELTO, koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalarında ve Child Pugh B ve C'li sirozlu hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm "4.3 Kontrendikasyonlar" ve bölüm "5.2 Farmakokinetik özellikler").

Böbrek yetmezliği:

Hafif derecede böbrek yetmezliği (CrC: 80-50 ml/dak) olan hastalara XARELTO uygulandığında doz ayarlaması gerekmemektedir.

Orta derecede (CrC: 30-49 ml/dak) ve ciddi (CrC: 15-29 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıda belirtilen dozlar önerilmektedir:

• Nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde önerilen günlük doz, günde bir kez 15 mg'dır (bkz. bölüm "5.2

Farmakokinetik özellikler").

• DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi için: İlk 3 hafta günde iki kez 15 mg kullanılmalıdır. Sonrasında, önerilen doz günde 1 kez 20 mg'dır. Hasta ile ilgili değerlendirilen kanama riski rekürren DVT ve PE riskinden fazlaysa günde tek doz 20 mg'den günde tek doz 15 mg'ye olacak şekilde doz azaltılması düşünülmelidir. 15 mg dozun kullanımına yönelik öneri farmakokinetik modellemesine dayanmakta olup bu klinik ortamda çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.4, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler)

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi -CrC): 15-29 ml/dak) olan hastalardan elde edilen kısıtlı veriler, bu hasta populasyonunda rivaroksaban plazma düzeylerinin anlamlı derecede arttığına işaret etmektedir. Bu nedenle, XARELTO bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

CrC <15 ml/dak olan hastalarda XARELTO kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm "4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri", "5.2 Farmakokinetik özellikler").

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır. Veri bulunmamaktadır. Bu nedenle XARELTO'nun 18 yaş altındaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm "5.2 Farmakokinetik özellikler").

Diğer:

Cinsiyet: Cinsiyete bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm "5.2 Farmakokinetik özellikler").

Vücut ağırlığı: Vücut ağırlığına bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm "5.2 Farmakokinetik özellikler").

Etnik farklılıklar: Etnik farklılıklara bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm "5.2 Farmakokinetik özellikler").

Nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde:

Tedavinin vitamin K antagonistlerinden (VKA) XARELTO'ya değiştirilmesi:

değiştirilirken, XARELTO alınmasının ardından INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, XARELTO'nun antikoagülan aktivitesini ölçmek için geçerli değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm "4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri").

Tedavinin XARELTO'dan vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi:

Tedavinin XARELTO'dan VKA'lerine değiştirilmesi sırasında yetersiz antikoagülasyon potansiyeli bulunmaktadır. Herhangi bir antikoagülasyonun bir başka antikoagülana değiştirilme periyodunda sürekli ve yeterli antikoagülasyon sağlanmalıdır. XARELTO'nun INR düzeyi yükselmesine katkıda bulunabileceği belirtilmelidir.

XARELTO'dan VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR ≥2.0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değiştirme periyodunda ilk iki gün standart VKA dozu uygulanmalı ve daha sonra VKA dozu INR testine göre ayarlanmalıdır. Hastalar eşzamanlı olarak XARELTO ve VKA kullanırken INR testi 24 saatten önce yapılmamalıdır (önceki XARELTO dozundan sonra, fakat sonraki XARELTO dozundan önce). XARELTO tedavisi kesildikten sonra INR testi güvenilir biçimde son dozdan 24 saat sonra yapılabilir (bkz. bölüm "4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri" ve bölüm "4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli").

Tedavinin parenteral antikoagülanlardan XARELTO'ya değiştirilmesi:

Parenteral bir antikoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda XARELTO, parenteral ilacın (örn. DMAH-Düşük molekül ağırlıklı heparin) bir sonraki dozundan 0-2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteral bir ilacın (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanmalıdır.

Tedavinin XARELTO'dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi:

XARELTO kesilmeli ve bir sonraki XARELTO dozu zamanında, parenteral antikoagülanın ilk dozu verilmelidir.

DVT ve PE tedavisinde:

Tedavinin vitamin K antagonistlerinden (VKA) XARELTO'ya değiştirilmesi:

VKA tedavisi kesilmeli ve INR ≤ 2.5 olduğunda XARELTO tedavisine başlanmalıdır. Hastalar VKA tedavisinden XARELTO'ya değiştirilirken, XARELTO alınmasının ardından INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, XARELTO'nun antikoagülan aktivitesini ölçmek için geçerli değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm "4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri").

Tedavinin XARELTO'dan vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi:

Tedavinin XARELTO'dan VKA'lerine değiştirilmesi sırasında yetersiz antikoagülasyon potansiyeli bulunmaktadır. Herhangi bir antikoagülasyonun bir başka antikoagülana değiştirilme periyodunda sürekli ve yeterli antikoagülasyon sağlanmalıdır. XARELTO'nun INR düzeyi yükselmesine katkıda bulunabileceği belirtilmelidir.

XARELTO'dan VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR ≥2.0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değiştirme periyodunda ilk iki gün standart VKA dozu uygulanmalı ve daha sonra VKA dozu INR testine göre ayarlanmalıdır. Hastalar eşzamanlı olarak XARELTO ve VKA kullanırken INR testi 24 saatten önce yapılmamalıdır (önceki XARELTO dozundan sonra, fakat sonraki XARELTO dozundan önce). XARELTO tedavisi kesildikten sonra INR testi güvenilir biçimde son dozdan 24 saat sonra yapılabilir (bkz. bölüm "4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri" ve bölüm "4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli").

Tedavinin parenteral antikoagülanlardan XARELTO'ya değiştirilmesi:

Parenteral bir antikoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda XARELTO, parenteral ilacın (örn. DMAH) bir sonraki dozundan 0-2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteral bir ilacın (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanmalıdır.

Tedavinin XARELTO'dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi:

XARELTO kesilmeli ve bir sonraki XARELTO dozu zamanında, parenteral antikoagülanın ilk dozu verilmelidir.

4.3Kontrendikasyonlar

XARELTO aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Rivaroksabana ya da tablet içeriğindeki diğer maddelere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda (bkz. bölüm "5.2. Farmakokinetik özellikler");

• Klinik olarak anlamlı aktif kanaması olan hastalarda (ör. intrakraniyal kanama, gastrointestinal kanama);

• Mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon, kanama riski yüksek malign neoplazm varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya omurilik yaralanmaları, yeni geçirilmiş beyin, omurilik veya oftalmoloji ameliyatı, yakın zamanda gelişmiş olan intrakraniyal kanama, bilinen veya şüphelenilen özefagus varisleri, arteriyovenöz, malformasyonlar, vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal ya da

intraserebral vasküler anomaliler gibi majör kanama bakımından anlamlı risk teşkil eden lezyon veya durumlar.

• Kalıcı bir santral venöz veya arteriyel kateterin açık kalması için gereken dozlarda fraksiyone olmayan heparin (UFH) kullanılan durumlar veya XARELTO'dan başka bir tedaviye ya da başka bir tedaviden XARELTO'ya geçiş yapılan koşullar (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) hariç olmak üzere, herhangi bir diğer antikoagülan ilaçla [örn. UFH, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin, dalteparin vb.), heparin türevleri (fondaparinuks vb.) oral antikoagülanlar (varfarin, apiksaban, dabigatran vb.)] eşzamanlı tedavi.

• Koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalarında ve Child Pugh B ve C'li sirozlu hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda (bkz. bölüm "5.2 Farmakokinetik özellikler").

• Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon).

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi dönemi boyunca antikoagülasyon uygulamaya uygun klinik denetim önerilir.

Kanama riski:

Klinik çalışmalarda, mukoza kanaması (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Gizli kanama tespitinde yeterli klinik incelemeye ek olarak, hemoglobin/hematokrit laboratuvar testlerinin yapılmasının değerli olabileceği kabul edilmektedir. Aşağıda ayrıntıları verilen çeşitli hasta alt grupları kanama riski artışına sahiptir. Bu hastalar tedavinin başlamasından sonra kanama komplikasyonları ile anemi belirtileri ve semptomları açısından dikkatle izlenmelidir (bkz. bölüm "4.8 İstenmeyen etkiler").

Hemoglobin ya da kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa, kanama yeri aranmalıdır.

Kapak protezi olan hastalar:

XARELTO güvenliliği ve etkililiği kalp kapağı protezi olan hastalarda çalışılmamıştır; bu nedenle XARELTO 20 mg (orta veya ciddi derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 15 mg) için bu hasta popülasyonunda yeterli antikoagülasyon sağladığını destekleyen veri bulunmamaktadır. Bu hastalarda XARELTO ile tedavi önerilmemektedir.

Eşzamanlı tedavi:

Eşzamanlı ve sistemik olarak azol-antimikotikler (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile tedavi gören hastalarda XARELTO önerilmemektedir. Bu ilaçlar hem CYP3A4'ün, hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinik olarak önemli derecede arttırabilir (ortalama 2.6 kat); bu da kanama riskinde yükselmeye yol açabilir.

Orta derecede CYP3A4 inhibitörü bir azol-antimikotik olan flukonazol rivaroksaban maruziyetini daha az etkilemektedir ve eşzamanlı kullanılabilir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

DVT ve PE tedavisinde böbrek yetmezliği

XARELTO, orta derecede böbrek yetmezliği olan (CrC: 30-49 ml/dak) ve eşzamanlı olarak rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını artıran ilaçlar almakta olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm "4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri").

SPAF, DVT ve PE tedavisinde böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrC: 15-29 ml/dak) rivaroksaban plazma düzeyleri (ortalama 1.6 kat), kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede yükselebilir. Altta yatan hastalığa bağlı olarak, bu hastaların hem kanama, hem de tromboz riski artmaktadır.

Kısıtlı klinik veriler nedeniyle XARELTO kreatinin klerensi 15-29 ml/dak olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Ciddi böbrek yetmezliği (CrC <15 ml/dak) olan hastalar için klinik veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, XARELTO'nun bu türlü hastalarda kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm "4.2 Pozoloji ve uygulama şekli", bölüm "5.2 Farmakokinetik özellikler" ve bölüm "5.1 Farmakodinamik özellikler").

PK modellemede, böbrek yetmezliği olan hastalarda rivaroksaban konsantrasyonlarında artış gösterildiğinden, XARELTO, eşzamanlı olarak potent CYP3A4 inhibitörleri olan diğer tıbbi ürünleri (örn., klaritromisin, telitromisin) kullanan bu tip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Kanama riski:

XARELTO, diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda önerilmemektedir:

• Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları

• Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon

• Aktif ülseratif gastrointestinal hastalık

• Vasküler retinopati

• Bronşiektazi ya da akciğer kanaması öyküsü

Eğer hastalar eşzamanlı olarak steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), asetilsalisilik asit, trombosit agregasyon inhibitörleri ya da diğer antitrombotikler gibi hemostazı etkileyen ilaçlar ile tedavi ediliyorlarsa dikkatli olunmalıdır.

Ülseratif gastrointestinal hastalık riski olan hastalar için uygun profilaktik tedavi göz önünde bulundurulabilir (bkz. bölüm "4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri").

Ameliyat ve girişimler:

İnvaziv bir işlem ya da cerrahi girişim gerektiğinde, XARELTO mümkün ise ve hekimin klinik kararına göre girişimden en az 24 saat önce kesilmelidir.

İşlemin geciktirilemediği durumlarda, kanama riski artışı girişimin aciliyetine göre değerlendirilmelidir.

XARELTO tedavisine invaziv bir işlem ya da cerrahi girişim sonrasında klinik durumun elverdiği oranda ve yeterli hemostaz sağladıktan sonra hızlı bir biçimde yeniden başlanmalıdır (bkz. bölüm "5.2 Farmakokinetik Özellikler/Biyotransformasyon ve Eliminasyon").

QTc uzaması:

XARELTO ile QTc uzatıcı bir etki görülmemiştir.

Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi:

XARELTO laktoz içerir. Nadir kalıtımsal laktoz ya da galaktoz intoleransı (Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir (bkz. bölüm "2. Kalitatif ve kantitatif bileşim").

4.5Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Farmakokinetik etkileşimler:

Rivaroksaban, temel olarak, değişmemiş ilacın, P-glikoprotein (P-gp) / meme kanseri direnç proteini (Bcrp) taşıyıcı sistemlerini de içeren, sitokrom P450 (CYP3A4, CYP2J2) aracılı hepatik metabolizması ve renal atılımı ile temizlenir.

Rivaroksaban, CYP3A4 ya da diğer herhangi bir majör CYP izoformunu inhibe etmez ya da indüklemez.

Rivaroksaban üzerindeki etkiler

XARELTO'nun güçlü CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı hepatik ve renal klerensini azaltabilir ve böylece sistemik maruziyeti anlamlı düzeyde arttırabilir.

XARELTO'nun güçlü bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörü olan azol-antimikotik ketokonazol (400 mg günde bir kez) ile eşzamanlı kullanımı, ortalama rivaroksaban kararlı durum EAA'sında 2.6 kat artış ve ortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1.7 kat artış ile farmakodinamik etkilerinde anlamlı artışa neden olur.

XARELTO'nun güçlü bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavir (600 mg günde iki kez) ile eşzamanlı kullanımı, ortalama rivaroksaban kararlı durum EAA'sında 2.5 kat artış ve ortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1.6 kat artış ile farmakodinamik etkilerinde anlamlı artışa neden olur.

Bu nedenle, XARELTO'nun eşzamanlı olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol gibi azol antimikotikler ya da HIV proteaz inhibitörleri ile sistemik tedavi gören hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP3A4 ve P-gp'nin güçlü inhibitörleridir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Rivaroksabanın eliminasyon yollarından (CYP3A4 ya da P-gp) sadece birini kuvvetli şekilde inhibe eden diğer etkin maddelerin, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını daha düşük bir düzeyde arttırması beklenmektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve orta derecede bir P-gp inhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg), ortalama rivaroksaban EAA'sında 1.5 kat, ve Cmaks'ında 1.4 kat artışa yol açar. EAA ve Cmaks'ın normal değişkenlik boyutlarına yakın olan bu artışın klinik önem taşımadığı kabul edilmektedir.

CYP3A4 ve P-gp'yi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 mg günde üç kez), ortalama rivaroksaban EAA'sı ve Cmaks'ında 1.3 kat artışa neden olur. Bu artış, normal EAA ve Cmaks değişkenlik sınırları içindedir ve klinik önem taşımadığı kabul edilmektedir.

Orta dereceli CYP3A4 inhibitörü olduğu düşünülen flukonazol (400 mg günde tek doz), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1.4 ve Cmaks değerinde 1.3 kat artışa yol açar. Bu artış EAA ve Cmaks için normal değişkenlik aralığındadır ve klinik olarak önemli olmadığı düşünülmektedir.

XARELTO'nun güçlü CYP3A4 ve P-gp indükleyicisi rifampisin ile beraber uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA'sında yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerinde paralel bir azalmaya neden olur (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler). XARELTO'nun diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri (ör. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (sarı kantaron otu) ile eşzamanlı kullanımı da rivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmaya yol açabilir. Güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır.

Dronedaron ile mevcut klinik verilerin sınırlı olduğu göz önüne alındığında, rivaroksaban ile aynı anda uygulamadan kaçınılmalıdır.

Farmakodinamik etkileşimler:

Enoksaparin (40 mg tek doz) ile XARELTO'nun (10 mg tek doz) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (PTZ, aPTT) ilave bir etkisi olmaksızın anti faktör Xa aktivitesine ilave etki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğini etkilemez. Artan kanama riskine bağlı olarak, hastalar diğer herhangi bir antikoagülan ile eşzamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm "4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri").

Klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg idame dozu) farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancak hastaların bir alt grubunda kanama zamanında trombosit agregasyonu, P-selektin ya da GPIIb / IIIa reseptör seviyesi ile korele olmayan artış gözlenmiştir (bkz. bölüm "4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri").

XARELTO (15 mg) ve 500 mg naproksenin eşzamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak önemli bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirgin farmakodinamik cevap veren bireyler olabilir (bkz. bölüm "4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri").

Tedavi vitamin K antagonisti varfarinden (INR 2.0 - 3.0) XARELTO'ya (20 mg) ya da XARELTO'dan (20 mg) varfarine (INR 2.0 - 3.0) değiştirildiğinde protrombin zamanı/INR (Neoplastin) aditif etkiden daha fazla (12'ye dek INR değerleri gözlenebilir) artmıştır, aPTT, faktör Xa aktivitesi inhibisyonu ve endojen trombin potansiyeli üzerindeki etkiler aditif bulunmuştur.

Değiştirme periyodunda XARELTO'nun farmakodinamik etkilerinin test edilmesi istendiğinde, varfarinden etkilenmeyen anti-Faktör Xa aktivitesi, PiCT ve HepTest kullanılabilir. Varfarinin kesilmesinden sonra 4.günden itibaren tüm testler (PT, aPTT, Faktör Xa aktivitesi inhibisyonu ve ETP) yalnızca XARELTO'nun etkisini yansıtır (bkz. bölüm "4.2 Pozoloji ve uygulama şekli").

Değiştirme periyodunda varfarinin farmakodinamik etkilerinin test edilmesi istendiğinde, INR ölçümü rivaroksabanın Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) düzeyinde yapılabilir; bu noktada test rivaroksabandan minimal düzeyde etkilenmektedir.

Varfarin ve XARELTO arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Gıda ve süt ürünleri:

15 mg XARELTO gıdalarla birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm "5.2 Farmakokinetik özellikler").

Herhangi bir etkileşimi bulunmayan ilaçlar:

Rivaroksaban ile midazolam (CYP3A4 substratı), digoksin (P-glikoprotein substratı),atorvastatin (CYP3A4 ve P-gp substratı) ya da omeprazol (proton pompa inhibitörü), arasında farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşim bulunmamıştır. Rivaroksaban CYP3A4 gibi majör CYP izoformlarını ne inhibe etmektedir ne de indüklemektedir.

H2 reseptör antagonisti ranitidin, antasit aluminyum hidroksit/magnezyum hidroksit, naproksen, klopidogrel ya da enoksaparin ile birlikte uygulama, rivaroksabanın biyoyararlanımını ve farmakokinetiğini etkilememiştir.

XARELTO, 500 mg asetilsalisilik asit ile birlikte uygulandığında, önemli farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşimler gözlenmemiştir.

Eğer hastalar eşzamanlı olarak NSAİİ (asetilsalisilik asit dahil) ya da trombosit agregasyon inhibitörleri ile tedavi ediliyorlarsa, bu tür ilaçlar genel olarak kanama riskini arttırdığından, dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm "4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri").

Laboratuvar parametreleri ile etkileşim:

XARELTO'nun etki mekanizmasına uygun olarak beklendiği üzere, pıhtılaşma parametresi testleri (PTZ, aPTT, Hep Test ®) etkilenmektedir.

4.6Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon) Hamile kadınlarda XARELTO'nun güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm "5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri"). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

XARELTO çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda sadece etkili bir kontrasepsiyon ile kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda XARELTO'nun güvenlilik ve etkinliği bilinmemektedir.

Sıçanlar ve tavşanlarda rivaroksaban, farmakolojik etki mekanizmasına bağlı ve üreme toksisitesine yol açan plasental değişiklikler ile birlikte (örn. hemorajik komplikasyonlar), belirgin maternal toksisite göstermiştir. Herhangi bir primer teratojenik potansiyel bulunmamıştır. İntrensek kanama riski ve rivaroksabanın plasentaya geçtiği yönündeki veriler nedeniyle XARELTO gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm "4.3 Kontrendikasyonlar", bölüm "5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri").

Laktasyon dönemi

XARELTO'nun emziren kadınlarda etkililik ve güvenliliği bilinmemektedir. Sıçanlarda rivaroksaban anne sütüne geçmektedir. Bu nedenle XARELTO emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm "4.3 Kontrendikasyonlar", bölüm "5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri"). Ya emzirmenin ya da tedavinin durdurulmasına ilişkin bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Doğurganlıktaki etkisini değerlendirmek üzere insanlarda hiç bir özel rivaroksaban araştırması yürütülmemiştir. Sıçanlarda erkek ve dişilerde doğurganlık üzerine bir çalışmada hiçbir etki saptanmamıştır (bkz. bölüm "5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri").

4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bayılma ve baş dönmesi bildirilmiştir, araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. (bkz. bölüm "4.8 İstenmeyen etkiler"). Bu advers reaksiyonların görüldüğü hastalar araç ya da makine kullanmamalıdır.

4.8İstenmeyen etkiler

XARELTO'nun güvenliliği, alt ekstremite majör ortopedi ameliyatı (total kalça replasmanı ya da total diz replasmanı) geçiren, 10 mg XARELTO alan, 6097 hastanın katıldığı dört faz

IIIçalışmasında, hastanede yatan ve 39 güne kadar 10 mg rivaroksaban ile tedavi edilen 3997 tıbben hasta olanların dahil edildiği çalışmada, VTE tedavisinde 21 aya kadar 3 hafta günde 2 kez 15 mg ve ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban ile tedavi edilen ya da günde tek doz 20 mg rivaroksaban ile tedavi edilen 4556 hastanın katıldığı üç faz III çalışmada değerlendirilmiştir. (Bkz. Tablo 1)

XARELTO güvenliliği en az bir doz XARELTO kullanmış 7.750 nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan hastada ve ASA ya da ASA ile klopidogrel ya da tiklopidin tedavisine ek olarak en az bir doz 2.5 mg (günde iki kez) ya da 5 mg (günde iki kez) XARELTO kullanan 10.225 akut koroner sendrom (AKS) hastasında olmak üzere iki faz III çalışmasında da değerlendirilmiştir. (Bkz. Tablo 1)

Tablo 1: Faz III çalışmalarında çalışılan hasta sayısı, maksimum günlük doz ve tedavi süresi

En az bir doz rivaroksaban kullanmış hastaların toplam % 67'sinde tedavi ile ortaya çıkan advers olay bildirilmiştir. Advers olay görülen hastaların yaklaşık %22'sinde araştırmacılar advers olayların tedavi ile ilişkili olduğunu düşünmüştür. 10 mg XARELTO ile tedavi edilen kalça ya da diz replasman ameliyatı geçirmiş ve hastanede yatan tıbben hasta olanlarda kanama olayı yaklaşık sırasıyla %6,8 ve 12,6%, ve anemi yaklaşık sırasıyla %5,9 ve %2,1 oranında gözlenmiştir. DVT veya PE tedavisi için günde 2 kez 15 mg ve ardından günde tek doz 20 mg XARELTO ile devam eden hastalarda, hem de rekürren DVT ya da PE önlenmesinde günde tek doz 20 mg XARELTO ile tedavi edilen hastalarda kanama olayları hastaların yaklaşık % 27,8'inde, anemi ise yaklaşık % 2,2'sinde ortaya çıkmıştır. İnme ve sistemik embolizm önlenmesi için tedavi edilen hastalarda her tür ve şiddetteki kanama olayı 28/100 hasta yılı ve anemi olayı 2.5/100 hasta yılı oranı ile bildirilmiştir. AKS ardından kardiyovasküler ölüm ve miyokard enfarktüsü önlenmesi için tedavi edilen hastalarda her tip ve şiddetteki olayı 22 / 100 hasta yılı olay oranı ile bildirilmiştir. Anemi, 1.4 /100 hasta yılı olay oranı ile bildirilmiştir.

XARELTO için şiddetli kanamaya sekonder olarak ortaya çıktığı bilinen hipoperfüzyona bağlı kompartman sendromu ve renal yetmezlik gibi komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir antikoagülan verilen hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.

XARELTO kullanımında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda özetlenmektedir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır. Sıklıklar çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100) seyrek (≥1/10000 ila <1/1000), ve bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)

Yaygın olmayan: TrombositemiA (trombosit sayısı artışı dahil)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon, alerjik dermatit

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı,

Yaygın olmayan: Serebral ve intrakraniyal kanama, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kanaması (konjunktival kanama dahil)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon, hematom

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis, hemoptizi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal sistem kanaması (jinjival ve rektal kanama dahil), abdominal ve gastrointestinal ağrı, dispepsi, bulantı, konstipasyonA, diyare, kusmaA

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Hepatik fonksiyon anormalliği

Seyrek: Sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı (nadiren jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, ekimoz, deri ve derialtında kanama

Yaygın olmayan: Ürtiker,

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağrısıA

Yaygın olmayan: Hemartroz

Seyrek: Kas kanaması

Bilinmeyen: Kanamaya sekonder kompartman sendromu

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Ürogenital sistem kanaması (hematüri ve menorajiB dahil), renal bozuklukA (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)

Bilinmeyen: Böbrek yetmezliği/hipoperfüzyona neden olmaya yetecek ölçüde kanamaya sekonder akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: AteşA, periferik ödem, genel güç ve enerjide azalma (yorgunluk ve asteni dahil)

Yaygın olmayan: İyi hissetmeme (malezi dahil),

Seyrek: Lokalize ödemA

Araştırmalar

Yaygın: Transaminaz artışı

Yaygın olmayan: Bilirubin artışı, kan alkalen fosfataz artışıA, LDH artışıA, lipaz artışıA, amilaz artışıA, GGT artışıA

Seyrek: Konjuge bilirubin artışı (ALT artışı ile birlikte ya da değil)

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yarada kanama da dahil), kontüzyon, yara yeri sızıntısıA

Seyrek: Vasküler psödoanevrizma C

A: elektif kalça veya diz protezi ameliyatı geçiren erişkin hastalarda venöz tromboembolizmin (VTE) önlenmesinde gözlenen;

B: VTE tedavisinde <55 yaş kadınlarda çok yaygın olarak gözlenmiştir.

C: Akut Koroner Sendromda önleme tedavisinde (perkutan girişim ardından) yaygın olmayan sıklıkta gözlenmiştir

*Bu reaksiyonlar faz III çalışmalar dışındaki diğer klinik çalışmalarda, alt ekstremitelerinde majör ortopedik ameliyat geçiren hastalarda, derin ven trombozu (DVT) için ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi için tedavi edilen hastalarda veya inme ve sistemik embolinin engellenmesi için tedavi edilen hastalarda ortaya çıkmıştır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, XARELTO posthemorajik anemi ile sonuçlanabilecek, herhangi bir doku ve organda açık ya da gizli kanama riskinde artışla ilişkili olabilir. Kanama riski kontrol altında olmayan şiddetli arteriyel hipertansiyonu olan ve/veya eşzamanlı olarak hemostazı etkileyen ilaçlar almakta olan hastalar gibi belirli hasta gruplarında artabilir (bkz. bölüm "4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri"). Bulgular, semptomlar ve ciddiyet (olası bir fatal sonlanım dahil), kanamanın ve/veya aneminin

yerleşimi ve derecesi ya da boyutuna göre değişecektir (bkz. bölüm "4.9 Doz aşımı ve tedavisi-Kanamanın kontrolü").

Klinik çalışmalarda, mukoza kanaması (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Gizli kanama tespitinde yeterli klinik incelemeye ek olarak, hemoglobin/hematokrit laboratuvar testlerinin yapılmasının değerli olabileceği kabul edilmektedir. Kanama riski belirli hasta gruplarında (örn. kontrol edilmeyen şiddetli atriyel hipertansiyon) ve/veya hemostazı etkileyen eş zamanlı tedavilerde artabilir (bkz. bölüm "4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri / Kanama riski"). Adet kanaması şiddetlenebilir ve/veya uzayabilir.

Hemorajik komplikasyonlar güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayan şişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak görülebilir. Bazı olgularda, aneminin bir sonucu olarak göğüs ağrısı veya angina pektoris gibi kardiyak iskemi semptomları gözlenmiştir.

4.9Doz aşımı ve tedavisi

Kanama ya da diğer advers reaksiyonlar olmaksızın 600 mg doza dek seyrek doz aşımı olgusu bildirilmiştir. Sınırlı emilimi nedeniyle 50 mg ve üzerindeki supraterapötik dozlarda ortalama plazma maruziyetinde daha fazla artışın görülmediği tavan etkisi olması beklenir.

Rivaroksabanın farmakodinamik etkisini antagonize eden spesifik bir antidot bulunmamaktadır. XARELTO doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için aktif kömür kullanımı düşünülebilir. Plazma proteinlerine bağlanmanın yüksekliği nedeniyle rivaroksabanın diyaliz ile temizlenmesi beklenmemektedir.

Kanamanın kontrolü:

Rivaroksaban kullanan bir hastada kanama komplikasyonu meydana gelirse, bir sonraki uygulaması geciktirilmeli ya da uygunsa sonlandırılmalıdır. Rivaroksabanın yarılanma ömrü yaklaşık 5 - 13 saattir. Tedavi kanamanın yerine ve şiddetine göre uyarlanmalıdır.

Uygun semptomatik tedavi olarak, mekanik kompresyon (ör. ciddi burun kanaması için), cerrahi hemostaz gibi kanama kontrol işlemleri, sıvı replasmanı, hemodinamik destek, kan ürünleri (ilişkili anemi ya da koagülopatiye göre kırmızı kan hücresi paketi ya da taze donmuş plazma) ya da trombositler düşünülebilir.

Yukarıdaki önlemler ile kanama kontrol edilemezse, protrombin kompleks konsantresi (PCC), aktive protrombin kompleks konsantresi (APCC) ya da rekombinant faktör VIIa (r- FVIIa) gibi özgün bir geri dönüştürücü prokoagülan kullanımı düşünülmelidir. Ancak, XARELTO kullanan kişilerde halen bu ürünlerin kullanımına ilişkin klinik deneyim çok sınırlıdır. Öneri, sınırlı klinik olmayan verilere dayanmaktadır. Rekombinant Faktör VIIa'nın yeniden doz ayarlaması düşünülebilir ve kanamanın iyileşmesine dayalı olarak titre edilebilir.

Protamin sülfat ve K vitamininin rivaroksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmez.

XARELTO kullanan kişilerde antifibrinolitik ilaçlarla (traneksamik asit, aminokaproik asit) deneyim bulunmamaktadır. XARELTO kullanan kişilerde sistemik hemostatik desmopresin ve aprotinin yarar ya da deneyimine ilişkin bilimsel gerekçe bulunmamaktadır.