Xarelto 15 mg 28 film kaplı tablet

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajan

ATC kodu: B01 AX06

Etki mekanizması:

Rivaroksaban oral biyoyararlanımı olan oldukça selektif direkt bir faktör Xa inhibitörüdür. Faktör X'un, faktör Xa'ya (FXa) intrinsek ve ekstrinsek yollarlarla aktivasyonu, kan koagülasyonu basamaklarında merkezi rol oynar. FXa, protrombini protrombinaz kompleksi aracılığıyla direkt olarak trombine dönüştürür ve sonunda bu reaksiyon fibrin pıhtı oluşumuna ve trombin ile trombositlerin aktivasyonuna neden olur. Koagülasyon basamaklarının amplifikasyon özelliğine bağlı olarak, FXa'nın bir molekülü 1000'den fazla trombin molekülü üretebilir. Ek olarak, protrombinaza bağlı FXa'nın reaksiyon oranı serbest FXa'nınkiyle karşılaştırıldığında 300.000 kat artar ve trombin üretiminin aşırı artmasına neden olur. FXa'nın seçici inhibitörleri, trombin üretiminin yoğunluğunu sonlandırabilir. Sonuç olarak, çeşitli spesifik ve global pıhtılaşma testleri rivaroksabandan etkilenir. İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Rivaroksaban trombin (aktive Faktör II) inhibe etmez ve trombosit üzerinde hiçbir etki gösterilememiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Eğer testte Neoplastin kullanılırsa, protrombin zamanı (PTZ), plazma konsantrasyonları (r değeri 0,98'e eşit) ile yakın ilişkili olarak doza bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir. Diğer reaktifler farklı sonuçlar sağlayacaktır. Uluslararası Normalizasyon Oranı (INR) sadece kumarinler için kalibre edildiği ve onaylandığından ve herhangi diğer bir antikoagülan için kullanılamadığından, PTZ okuması saniyeler içinde yapılmalıdır.

DVT ve PE tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda günde 2 kez 15 mg ya da günde tek doz 20 mg tablet alımından 2-4 saat sonra (maksimum etki zamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 17-32 saniye ve 15- 30 saniye arasında değişmiştir. En düşük ilaç konsantrasyonunda (tablet alımından 8 - 16 saat sonra) günde iki kez alınan 15 mg için 5/95 yüzdeleri 14 ile 25 saniye aralığında ve günde bir kez alınan 20 mg için (tablet alımından 18-30 saat sonra) 13 ile 21 saniye aralığında olmuştur.

Nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan ve inme ve sistemik embolizm önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda günde tek doz 20 mg tablet ya da orta derecede böbrek yetmezliğinde günde tek doz 15 mg alımından 1-4 saat sonra (maksimum etki zamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 14-40 saniye ve 10-50 saniye arasında değişmiştir. En düşük ilaç konsantrasyonunda (tablet alımından 16 - 36 saat sonra) günde bir kez 20 mg ile tedavi edilen hastalarda 5/95 yüzdeleri 12 ile 26 saniye aralığında ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan günde bir kez 15 mg ile tedavi edilen hastalarda 12 ile 26 saniye aralığında olmuştur.

Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve HepTest de doza bağımlı şekilde uzarlar; ancak rivaroksabanın farmakodinamik etkisinin değerlendirmek için önerilmezler. Anti-faktör Xa aktivitesi de rivaroksabandan etkilenir; ancak, kalibrasyon için hiçbir standart mevcut değildir.

Klinik rutinde XARELTO ile tedavi sırasında koagülasyon parametrelerinin izlenmesine gerek olmamasına karşın, klinik olarak endike olduğunda hemostatik durum yukarıda açıklandığı şekilde test edilerek değerlendirilebilir.

Nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde klinik etkililik ve güvenlilik:

XARELTO klinik programı nonvalvüler atrial fibrilasyon (AF) hastalarında inme ve sistemik embolizm önlenmesi için XARELTO etkinliğini göstermek icin tasarlanmıştır.

Çift kör pivot çalışması ROCKET AF çalışmasında 14264 hasta XARELTO 20 mg oral günde tek doz (orta derecede renal yetmezliği olan CrC: 30-49 ml/dk hastalarında 15 mg oral günde tek doz) ya da INR hedefi 2.5 (terapötik aralık 2.0 -3.0) olacak şekilde varfarin tedavisine randomize edilmiştir. Tedavideki medyan zaman 19 ay olup toplam tedavi süresi 41 aya kadar sürmüştür.

Hastaların %34.9'u ASA tedavisi ve %11.4'ü amiodaron dahil sınıf III antiaritmik kullanmaktaydı.

Birincil kompozit sonlanım noktası olan inme ve SSS (santral sinir sistemi) ile ilgili olmayan sistemik embolizm için XARELTO, en az varfarin kadar etkili olmuştur. Tedavi uygulanmakta olan protokol başına popülasyonda inme veya sistemik embolizm, rivaroksaban kullanan 188 hastada (yılda %1,71) ve varfarin kullanan 241 hastada gerçekleşmiştir (yılda %2,16) (asgari üstünlük için HR 0,79; %95 CI, 0,66 – 0,96; P<0,001). ITT'ye göre analiz edilen tüm randomize hastalar arasında birincil olaylar rivaroksaban kullanımında 269 kez (yılda %2,12) ve varfarin (yılda %2,42) kullanımında 306 kez gerçekleşmiştir (HR 0,88; %95 CI, 0,74 – 1,03; asgari üstünlük için P<0,001; üstünlük için P=0,117). ITT analizinde hiyerarşik sırada test edildiği şekilde ikincil son noktaların sonuçları Tablo 2'de gösterilmiştir.

Başlıca güvenlilik neticesinin oluş sıklığı oranı (majör ve majör olmayan klinik olarak önemli kanama olayları) her iki tedavi grubu için de aynı olmuştur (bkz. Tablo 3).

Tablo 2: Faz III ROCKET AF Etkililik sonuçları

DVT ve PE tedavisinde klinik etkililik ve güvenlilik:

XARELTO klinik programı XARELTO'nun akut DVT ve PE başlangıç ve sürdürme tedavisi ile tekrarlayan DVT ve PE önlenmesinde etkililiğini göstermek icin tasarlanmıştır.

9400'den fazla hasta üç randomize, kontrollü faz III klinik çalışmaya (Einstein DVT, Einstein PE ve Einstein Uzatma) katılmıştır ve ek olarak Einstein DVT ve Einstein PE çalışmalarının havuzlanmış verisi ile önceden belirlenmiş bir analizi yapılmıştır.

Tüm çalışmaların toplam birleşik tedavi süresi 21 aydır.

Einstein DVT çalışmasında 3449 akut DVT hastası DVT tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi icin çalışılmıştır. Tedavi süresi araştırıcının klinik yargısına göre 3, 6 veya

Akut DVT için başlangıçtaki 3 haftalık tedavide 15 mg XARELTO günde iki kez uygulanmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg XARELTO kullanılmıştır.

EINSTEIN PE çalışmasında 4832 akut PE hastası PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. Tedavi süresi araştırıcının kararına bağlı olarak 12 aya dek sürmüştür. Başlangıç akut PE tedavisinde günde iki kez 15 mg rivaroksaban 3 hafta kullanılmıştır.. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban verilmiştir.

EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarında karşılaştırma tedavi rejimi en az 5 gün PT/INR terapötik aralığa gelene dek (≥2.0) K vitamini antagonisti ile birlikte enoksaparin tedavisini içermektedir. Tedavi PT/INR değerlerinin terapötik aralıkta (2.0 - 3.0) kalmasını sağlayacak biçimde doz ayarı yapılmış K vitamin antagonisti ile sürdürülmüştür.

Einstein Uzatma çalışmasında DVT ya da PE geçirmiş 1,197 hasta rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. 6 ila 12 aylık DVT tedavi süresini tamamlamış hastalarda , araştırıcının klinik yargısına göre ilave 6 veya 12 ay daha tedavi sürdürülmüştür. XARELTO 20 mg günde tek doz rejimi plasebo ile karşılaştırılmıştır.

Her üç faz III çalışması da önceden belirlenmiş aynı primer ve sekonder etkililik sonuçlarını kullanmıştır. Primer etkililik sonucu rekürren DVT ve fatal ya da non-fatal PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur. Sekonder etkililik sonucu rekürren DVT, non-fatal PE ve tüm nedenlere bağlı ölümlerin birleşimi olarak tanımlanmıştır.

Einstein DVT çalışmasında (bkz. Tablo 4) rivaroksabanın birincil etkililik neticesi için en az enoksaparin/VKA kadar etkili olduğu gösterilmiştir (p < 0.0001 (asgari üstünlük testi); tehlike oranı: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (üstünlük testi)). Önceden belirtilen net klinik faydanın 0,67'lik tehlike oranıyla birlikte ((%95 CI= 0,47–0,95), nominal p değeri p=0,027) rivaroksaban lehinde olduğu bildirilmiştir. INR değerleri, ortalama 189 günlük ortalama tedavi süresi için %60,3 sıklıkla ve 3-, 6- ve 12 aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla %55,4, %60,1 ve %62,8 sıklıkla terapötik aralık içinde kalmıştır. EINSTEIN PE çalışmasında (bkz. Tablo 6) XARELTO primer etkililik sonucu için enoksaparin/VKA tedavisi ile benzer etkililik göstermiştir (benzer etkililik testi için p=0.0026); risk oranı: 1.12 (0.75-1.68).

Önceden belirlenmiş NCB (primer etkililik sonlanımı ve majör kanama olayı) için HR 0.85 (%95 GA = 0.63-1.14), nominal p değeri = 0.275 olarak bildirilmiştir. Einstein DVT ve

Einstein PE çalışmalarının havuzlanmış verisi ile önceden belirlenmiş bir analizi yapılmıştır (bkz. Tablo 7).

Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçlüler ile nükseden DVT (etkileşim için (P=0,932) insidansında ortalama merkez TTR seviyesi (Hedefte Zaman INR Aralığı 2,0 - 3,0) arasında net bir ilişki olmamıştır. Merkeze göre en yüksek üçlü dahilinde rivaroksabanın varfarin karşısındaki tehlike oranı 0,69 olmuştur (%95 CI, 0,35 - 1,35).

Birincil güvenlilik neticesinin oluş sıklığı oranlarının (majör veya majör olmayan klinik olarak önemli kanama olayları) yanı sıra, ikincil güvenlilik neticesinin oluş sıklığı da (majör kanama olayları) her iki tedavi grubu için de aynı olmuştur.

Einstein Uzatma çalışmasında (bkz. Tablo 5) XARELTO primer ve sekonder etkililik sonuçlarında plasebodan üstün bulunmuştur. Birincil güvenlilik sonucu (majör kanama olayları) için XARELTO 20 mg günde tek doz rejimi ile tedavi edilen hastalarda plaseboya göre anlamlı olmayan sayısal olarak daha yüksek insidans oranları saptanmıştır. Sekonder güvenlilik sonucu (majör ya da klinik ile ilişkili majör olmayan kanama olayları) XARELTO 20 mg günde tek doz rejimi ile tedavi edilen hastalarda plaseboya göre daha yüksek oranlar göstermiştir.

Hem Einstein DVT hem de Einstein Uzatma çalışmalarında, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar( CrC: 30-49 ml/dak), kreatinin klerensi 50 ml/dakika ve üzerinde olan hastalarla aynı dozda tedavi edilmiştir (ilk üç hafta boyunca günde iki kez 15 mg ve 22. günden sonrasında günde bir kez 20 mg).

Tablo 4: Faz III Einstein DVT çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

*p: < 0.0001 (eşit etkinlik), 0.076 (üstünlük)

HR: 0.68 (0.44 - 1.04)

Tablo 5: Faz III Einstein Uzatma çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

* p: < 0.0001 ( üstünlük) HR: 0.19 (0.09 - 0.39)

Tablo 6: Faz III EINSTEIN PE çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçları

*p<0.0026 (benzer etkililik):HR:1.12 (0.75-1.68)

Tablo 7: Faz III EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE çalışmalarının havuzlanmış verisinde etkililik ve güvenlilik sonuçları

*p<0.001 (benzer etkililik):HR: 0.89 (0.66-1.19)

Özel hasta grupları:

Etnik farklılıklar: bkz. bölüm "5.2 Farmakokinetik özellikler"

Yaşlılar: bkz. bölüm "5.2 Farmakokinetik özellikler"

Cinsiyet: bkz. bölüm "5.2 Farmakokinetik özellikler"

Değişik kilo kategorileri: bkz. bölüm "5.2 Farmakokinetik özellikler"

Karaciğer yetmezliği: bkz. bölüm "5.2 Farmakokinetik özellikler"

Böbrek yetmezliği: bkz. bölüm "5.2 Farmakokinetik özellikler"

QTc üzerindeki etkiler:

50 yaşın üzerinde sağlıklı erkek ve kadınlarda QTc uzatıcı etkiler gözlenmemiştir.

5.2Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim ve biyoyararlanım:

Tablet alımından sonra rivaroksaban hızla emilir ve maksimum konsantrasyonlar (Cmaks) 2-4 saatte görülür. Rivaroksabanın oral emilimi neredeyse tamdır ve mutlak biyoyararlanımı 10 mg doz için açlık/tokluk durumundan bağımsız olarak yüksektir (%80- %100). Yemeklerle alınması, 10 mg doz için, rivaroksabanın Cmaks ve EAA (eğri altı alan) değerlerini etkilemez. XARELTO 10 mg tablet yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir (bkz. bölüm "4.2 Pozoloji ve uygulama şekli").

Emilim miktarının azalması nedeniyle 20 mg tablet için oral biyoyararlanım açlık koşulunda %66 olarak saptanmıştır. XARELTO 20 mg tablet gıdalarla birlikte alındığında açlık durumuna göre ortalama EAA değerinin %39 arttığı gözlenmiş ve neredeyse tam emilim ve yüksek oral biyoyararlanım göstermiştir. XARELTO 15 mg ve 20 mg gıdalarla birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm "4.2 Pozoloji ve uygulama şekli").

Rivaroksaban farmakokinetiği bireyler arası %30-40 değişkenlik (%CV) ile orta derecededir.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık % 92 - % 95 ile yüksek orandadır ve serum albumini temel bağlayıcı bileşendir. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 50 litre ile orta düzeydedir.

Biyotransformasyon ve Eliminasyon:

Uygulanan rivaroksaban dozunun yaklaşık 2/3'ü metabolik degradasyona uğrar ve daha sonra bunun yarısı renal, diğer yarısı da fekal yoldan elimine edilir. Uygulanan dozun kalan 1/3'ü, başlıca aktif renal sekresyon yoluyla olmak üzere, direkt renal ekskresyona uğrar ve idrarda değişmemiş etkin madde şeklinde bulunur.

Rivaroksaban, CYP3A4, CYP2J2 ve CYP'den bağımsız mekanizmalarla metabolize edilir. Morfolinonun oksidatif degradasyonu ve amid bağlarının hidrolizi majör biyotransformasyon alanlarıdır. İn vitro araştırmalara dayanarak, rivaroksaban P-gp (P- glikoprotein) ve Bcrp (meme kanseri direnç proteini) taşıyıcı proteinlerinin bir substratıdır.

Değişmemiş rivaroksaban insan plazmasındaki en önemli bileşiktir, dolaşımda majör ya da aktif metaboliti bulunmaz. Yaklaşık 10 l/saat'lik sistemik klerensi ile rivaroksaban düşük klerensli bir ilaç olarak sınıflandırılabilir. 1 mg dozun intravenöz uygulamasından sonra, eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 4.5 saattir. Oral uygulamanın ardından eliminasyon absorpsiyon oranıyla ilişkili hale gelir. Rivaroksabanın plazmadan eliminasyonu genç bireylerde 5-9 saatlik, yaşlılarda 11-13 saatlik terminal yarılanma ömrü ile gerçekleşir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Rivaroksabanın farmakokinetik özellikleri, aç karnına alınan günde bir defa yaklaşık 15 mg'ye kadar neredeyse doğrusaldır. Tokluk koşulunda XARELTO 10 mg, 15 mg ve 20 mg tablet doz oransallığı göstermiştir. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, düşük biyoyararlanım ile çözünmeyle sınırlı absorpsiyon ve yüksek dozla azalan absorpsiyon oranı sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar

Yaşlı hastalar, temel olarak düşük total ve renal klerense (belirgin) bağlı olarak yaklaşık 1.5 kat yüksek ortalama EAA değerleri ile genç hastalardan daha yüksek plazma konsantrasyonları sergilerler (bkz. bölüm "4.2 Pozoloji ve uygulama şekli"). Doz ayarlaması gerekli değildir.

Cinsiyet

Erkek ve kadın hastalar arasında farmakokinetik özelliklerde klinik olarak belirgin farklılıklar yoktur (bkz. bölüm "4.2 Pozoloji ve uygulama şekli").

Farklı kilo kategorileri:

Vücut ağırlığındaki uç noktaların (<50 kg vs >120 kg) rivaroksaban plazma konsantrasyonları üzerinde sadece küçük bir etkisi vardır (%25'ten daha az) (bkz. bölüm "4.2 Pozoloji ve uygulama şekli"). Doz ayarlaması gerekli değildir.

Çocuklar ve ergenler:

Çocuk ve 18 yaşından küçük ergenlerde güvenlilik ve etkililik saptanmamıştır (bkz. bölüm

4.2Pozoloji ve uygulama şekli).

Etnik farklılıklar:

Beyaz, Afrikalı-Amerikalı, Latin kökenli, Japon ya da Çinli hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik ile ilgili klinik olarak belirgin etnik farklılıklar gözlenmemiştir (bkz. bölüm "4.2 Pozoloji ve uygulama şekli").

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin rivaroksaban farmakokinetiği üzerindeki etkisi, klinik geliştirme programında standart bir prosedür olan, Child Pugh sınıflaması temelinde kategorize edilmiş hastalarda incelenmiştir. Child Pugh sınıflamasının orijinal amacı, başlıca siroz olmak üzere, kronik karaciğer hastalığındaki prognozun değerlendirilmesidir. Antikoagülasyon düşünülen hastalarda karaciğer yetmezliğinin kritik yönü, karaciğerde normal koagülasyon faktörlerinin sentezindeki azalmadır. Bu özellik, Child Pugh sınıflama sistemini oluşturan beş klinik/biyokimyasal ölçümün yalnızca biriyle izlenebildiği için, hastalardaki kanama riski bu sınıflama şemasıyla net bir şekilde korele olmayabilir. Hastaları bir antikoagülan ile tedavi etme kararı bu nedenle, Child Pugh sınıflamasından bağımsız olarak yapılmalıdır.

XARELTO klinik olarak belirgin kanama riskine neden olan koagülopati ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir.

Hafif karaciğer yetmezliği olan siroz hastaları (Child Pugh A), rivaroksaban farmakokinetiğinde neredeyse sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırılacak kadar minör değişiklikler gösterir (Rivaroksaban EAA'sında ortalamada 1.2 kat artış). Bu gruplar arasında farmakodinamik özelliklerde belirgin farklılık gözlenmemiştir.

Orta derece karaciğer yetmezliği olan siroz hastalarında (Child Pugh B), rivaroksaban ortalama EAA'sı ciddi karaciğer hasarını gösteren anlamlı düzeyde bozulmuş ilaç klerensine bağlı olarak, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında 2.3 kat artmıştır. Bağlanmamış EAA 2.6 kat artmıştır.

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Faktör Xa aktivitesinin inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında 2.6 kat artmıştır; PTZ uzaması benzer şekilde 2.1 kat artmıştır. Global pıhtılaşma testi PTZ, karaciğerde sentezlenen koagülasyon faktörleri VII, X, V, II ve I'den oluşan ekstrinsik yolu değerlendirir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar rivaroksabana daha duyarlıdır; bu durum konsantrasyon ile PTZ arasında daha dik bir FD/FK bağıntısı ile sonuçlanır.

XARELTO, koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalarında ve Child Pugh B ve C'li sirozlu hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Konrendikasyonlar").

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi (CrC) ölçümü yoluyla değerlendirilen renal fonksiyonda azalmayla ters oranlı olarak, rivaroksaban maruziyetinde artış vardır.

Hafif (CrC : 80-50 ml/dk), orta (CrC 30-49 ml/dk) ya da ciddi (CrC 15-29 ml/dk) renal yetmezliği olan bireylerde, rivaroksaban plazma konsantrasyonları (EAA) sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1.4, 1.5 ve 1.6 kat artmıştır (bkz. bölüm "4.2 Pozoloji ve uygulama şekli" ve bölüm "4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri").

Farmakodinamik etkilerde karşılık gelen artışlar daha belirgindir (bkz. bölüm "4.2 Pozoloji ve uygulama şekli", bölüm "4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri").

Hafif, orta ya da ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde, faktör Xa aktivitesinin genel inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1.5, 1.9 ve 2.0 kat artmıştır; PTZ uzaması benzer şekilde sırasıyla 1.3, 2.2 ve 2.4 kat artmıştır.

CrC <15 ml/dak olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

Plazma proteinlerine bağlanmanın yüksekliği nedeniyle rivaroksabanın diyaliz ile temizlenmesi beklenmemektedir.

CrC <15 ml/dak olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. XARELTO kreatinin klerensi 15-29 ml/dak olan ciddi böbrek yetmezliği hastalarında dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm "4.2 Pozoloji ve uygulama şekli" ve bölüm "4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri").

Altta yatan hastalığa bağlı olarak, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar hem artmış kanama hem de artmış tromboz riski altındadır.

Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin eşzamanlı uygulaması:

Bir faz I çalışmada XARELTO ile güçlü CYP3A4 ve P-gp indükleyicisi rifampisinin eşzamanlı uygulanması ortalama rivaroksaban EAA değerinde ve paralel olarak farmakodinamik etkisinde yaklaşık %50 azalmaya yol açmıştır. (bkz. bölüm '4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri").

Bir Faz IIb çalışmasında rivaroksaban doz rejimine (ilk 3 hafta günde iki kez 30 mg ardından günde iki kez 20 mg) göre ayarlanmış FK/FD DVT ya da PE için tedavi edilen ve eşzamanlı olarak güçlü CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri (rifampisin ya da fenitoin) kullanan 19 hastada çalışılmıştır. Bu hastalara uygulanan doz rejimi DVT için tedavi edilen (ilk 3 hafta günde iki kez 15 mg ardından günde tek doz 20 mg) ve güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi kullanmayan hastalarla karşılaştırıldığında benzer maruziyet ve farmakodinamiğe yol açmıştır.

Hastalarda farmakokinetik veriler

Akut DVT'nin tedavisi için günde bir kez 20 mg rivaroksaban alan hastalarda, dozdan 2 - 4 saat ve yaklaşık 24 saat sonra (doz aralığı sırasında kabaca maksimum ve minimum konsantrasyonları temsil eden) geometrik ortalama konsantrasyon (%90 tahmin aralığı) sırasıyla 215 (22 - 535) ve 32 (6 - 239) μg/l olmuştur.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Rivaroksaban plazma konsantrasyonu ile birkaç FD son noktası (Faktör Xa inhibisyonu, PT, aPTT, Heptest) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişki, geniş bir doz aralığı (günde iki defa 5 - 30 mg) uygulamasından sonra değerlendirilmiştir. Rivaroksaban ve Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki en iyi Emaks modeliyle açıklanmıştır. PT için doğrusal kesişim modeli genel olarak verileri daha iyi açıklamıştır. Kullanılan farklı PT reaktiflerine bağlı olarak eğim önemli oranda farklılık göstermiştir. Neoplastin PT kullanıldığında, başlangıç PT değeri yaklaşık 13 saniyedir ve eğim yaklaşık 3 - 4 saniye/(100 μg/l)'dir. Faz II ve III'te FK/FD analizlerinin sonuçları, sağlıklı gönüllülerde elde edilen verilerle tutarlı olmuştur.

5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek doz ve tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, fototoksisite, karsinojenesite ve üreme toksikolojisinin konvansiyonel ve uygun verilerine dayalı klinik olmayan güvenlilik değerlendirmesi insanlar için özel bir tehlike içermemektedir.

Rivaroksabanın test edilen en yüksek dozlarında organa özgü toksisite gözlenmemiştir.

Güvenlilik farmakolojisi:

Kardiyovasküler, solunum ve santral sinir sistemi (SSS) fonksiyonları etkilenmemiştir. Pro-aritmik potansiyel gözlenmemiştir.

Gastrointestinal motilite, karaciğer fonksiyonu, böbrek fonksiyonu ve kandaki glukoz değeri üzerinde klinik olarak anlamlı etkiler gözlenmemiştir.

Akut ve tekrarlı-doz toksisitesi:

Rivaroksaban fareler ve sıçanlarda düşük akut toksisite göstermiştir.

Tekrar doz toksisite çalışmalarında gözlemlenen etkiler, esasen rivaroksabanın abartılı farmakodinamik aktivitesinden kaynaklanmıştır. Sıçanlarda, yüksek IgG ve IgA plazma düzeyleri klinik olarak ilgili maruziyet düzeylerinde görülmüştür.

Rivaroksaban, sıçanlarda 6 aya kadar ve köpeklerde 12 aya kadar tekrarlı doz çalışmalarında test edilmiştir. Farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, pıhtılaşma zamanı üzerindeki etkilerine bağlı bir NOEL (etki gözlenmeyen düzey) belirlenememiştir. Sıçanlar ve köpeklerde vücut ağırlığı kazanımında hafif azalmanın dışındaki tüm advers bulgular, bileşenin farmakolojik etki mekanizması ile ilişkilendirilebilmiştir. Köpeklerdeki çok yüksek dozlarda ciddi spontan kanamalar gözlenmiştir. Kronik maruz kalım sonrası NOAEL (advers etki gözlenmeyen düzey), sıçanlarda 12.5 mg/kg, köpeklerde ise 5 mg/kg'dır.

Karsinojenisite:

Rivaroksaban insanlardaki maruziyet düzeyinde (fare) ve 3.6 katında (sıçan) 60 mg/kg/gün doza dek test edilmiştir.

Rivaroksaban sıçan ve farelerde karsinojenik potansiyel göstermemiştir.

Üreme toksikolojisi:

Geliştirme toksisite çalışmalarında rivaroksaban, insanlarda kullanılan terapötik dozun 14- katı (sıçanlarda) ve 33-katı (tavşanlar) üzerindeki maruz kalma değerlerinde test edilmiştir.

Abartılı farmakodinamik etkilerine bağlı olarak, toksikolojik profil başlıca maternal toksisite ile karakterize edilir. Test edilen en yüksek doza kadar temel bir teratojenik potansiyel belirlenmemiştir (bkz. bölüm "4.6 Gebelik ve laktasyon").

Rivaroksabanla ilişkili [14C] radyoaktivitesi sıçanlarda plasental bariyeri geçmiştir. Fetal organ ve dokuların hiçbirinde maksimum konsantrasyon ya da EAA değerinin üzerinde bir maruz kalma, maternal kan maruz kalımını aşmamıştır. Fetüste EAA (0-24) temelindeki ortalama maruz kalım, maternal kandaki değerin yaklaşık %20'sine ulaşmıştır. Meme bezlerinde yaklaşık kandakine eşdeğer bir EAA değeri vardır, bu da radyoaktivitenin süte geçtiğini gösterir (bkz. bölüm "4.6 Gebelik ve laktasyon").

Rivaroksaban 200 mg/kg'a kadar erkek ya da dişi fertilitesi üzerinde etki göstermemiştir (bkz. bölüm"4.6 Gebelik ve laktasyon").

Hayvan çalışmaları, rivaroksabanın farmakolojik etki şekliyle ilgili üreme toksisitesi göstermiştir (örn. kanamalı komplikasyonlar). Klinik olarak ilgili plazma konsantrasyonlarında, embriyo-fetal toksisite (implamantasyon sonrası kayıp, gerilemiş/ilerlemiş kemikleşme, karaciğerde çoklu açık renkli noktalar) ve yaygın şekil bozukluklarına artan insidansın yanı sıra plasentada değişiklikler gözlenmiştir. Sıçanlarda prenatal ve postnatal çalışmalarda, annelere toksik olan dozlarda yavru canlılığında azalma gözlenmiştir.

Laktasyon:

[14C] işaretli rivaroksaban oral yol ile, emziren Wistar sıçanlarına (doğum sonrası 8 ila 10. günde), tek doz olarak 3mg/kg vücut ağırlığı olacak şekilde uygulanmıştır.

Uygulanan doza göre düşük seviyede rivaroksabanla ilişkili [14C] radyoaktivite emziren sıçanların sütüne geçmiştir. Süte geçen radyoaktivite miktarının, uygulamadan 32 saat sonraki maternal dozun %2.12'si olması tahmin edilmektedir (bkz. bölüm "4.6 Gebelik ve laktasyon").

Genotoksisite

Bakteride bir gen mutasyonu testi (Ames-testi), kromozomal bozukluklar için bir in-vitro test ya da in vivo bir mikronükleus testinde herhangi bir genotoksisite gözlenmemiştir.