Vastarel mr 80 mg uzatılmış etkili 30 kapsül

  • Reçete TürüNormal Reçete
  • ATC KoduC01EB15
  • Etkin MaddeTrimetazidin
  • Geri Ödeme KoduA15864
  • Üretim DurumuÜretiliyor
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler


Farmakoterapötik grup: Diğer kardiyovasküler antianginal ilaç.
ATC kodu: C01EB15

Etki Mekanizması:
Trimetazidin, hipoksik ya da iskemiye maruz kalan hücrelerde enerji metabolizmasını koruyarak hücre içi ATP'deki azalmayı önler. Bu şekilde iyon pompalarının ve transmembranal sodyum-potasyum akışının uygun bir şekilde fonksiyon göstermesini sağlar.
Trimetazidin, uzun zincir 3-ketoaçil-KoA tiolazı bloke edip yağ asitlerinin -oksidasyonunu inhibe ederek glukoz oksidasyonunu arttırır.

İskemik bir hücrede, glukoz oksidasyonu sırasında elde edilen enerji, -oksidasyon işleminden daha az oksijen tüketimine gereksinim duyar. Glukoz oksidasyonunun güçlenmesi hücresel enerji işlemlerini optimize eder ve böylelikle iskemi sırasında uygun enerji metabolizmasının idamesini sağlar.

Farmakodinamik etkiler:
İskemik kalp hastalığı olanlarda trimetazidin bir metabolik ajan olarak görev yapar ve miyokardiyal intraselüler yüksek enerji fosfat seviyelerini korur. Anti-iskemik etkiler eş zamanlı hemodinamik etkiler olmaksızın elde edilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:
Klinik çalışmalar, kronik anjinası olan hastaların tedavisinde tek başına veya diğer antianjinal ilaçlarının yararı yetersiz olduğunda, trimetazidinin etkililik ve güvenliliğini göstermiştir.

426 hastada yürütülmüş 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (TRIMPOL-II) plaseboya kıyasla 100 mg/gün metoprolole (50 mg/günde 2 kez) trimetazidin (60 mg/gün) eklenmesi egzersiz parametrelerinde ve klinik belirtilerde istatistik olarak düzelme sağlamıştır: Toplam egzersiz süresi +20,1 sn, P= 0,023; toplam iş yükü +0,54 METs, P=0.001; 1-mm ST-segment depresyonuna kadar geçen süre +33,4 sn P=0,003; anjina başlangıcına kadar
geçen süre +33,9 sn, P<0,001; anjina atakları/hafta -0,73, P=0,014 ve hemodinamik değişiklikler olmadan kısa etkili nitratların tüketimi/hafta -0,63, P=0,032.

223 hasta üzerinde yürütülmüş randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (Sellier), 8 hafta boyunca 50 mg atenolole (günde 1 kez) bir adet 35 mg modifiye salınımlı trimetazidin tablet (günde 2 kez) eklendiği bir hasta alt grubunda (n=173), plasebo ile karşılaştırıldığında ilaç alımından 12 saat sonra 1-mm ST-segment depresyonuna kadar geçen sürede (+34,4 sn., P=0,03) anlamlı artış sağlamıştır. Anlamlı fark aynı zamanda anjina pektoris başlangıcına kadar geçen sürede de (P=0,049) görülmüştür. Diğer ikincil sonlanım noktaları (toplam egzersiz süresi, toplam iş yükü ve klinik sonlanım noktaları) için ise gruplar arasında anlamlı fark yoktu.

1962 hastada yürütülmüş olan üç aylık, randomize, çift kör çalışmada (Vasco çalışması) 50 mg/gün atenolole ek olarak 2 doz trimetazidin (70 mg/gün ve 140 mg/gün) plasebo ile karşılaştırılarak uygulanmıştır. Asemptomatik ve semptomatik her iki hasta grubunu da içeren genel popülasyonda trimetazidin hem ergometrik (toplam egzersiz süresi, 1 mm ST depresyonuna kadar geçen süre ve anjina başlangıcına kadar geçen süre) hem de klinik sonlanım noktalarında bir yarar gösterememiştir. Fakat semptomatik hasta alt grubunda (n=1574) gerçekleştirilen post hoc analizde trimetazidinin (140 mg) toplam egzersiz süresini (+23,8 sn. vs. +13,1 sn. plasebo; P=0,001) ve anjina başlangıcına kadar geçen süreyi (+46,3 sn. vs. +32,5 sn. plasebo; P=0,005) anlamlı olarak düzeltmiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim
80 mg trimetazidin MR kapsülün oral uygulaması ardından trimetazidinin PK profili düzdür ve trimetazidin konsantrasyon piki, ilaç alımından yaklaşık 14 saat sonra elde edilir. Doz uygulama aralığı yani 24 saat boyunca, plazma konsantrasyonu 15 saat süresince maksimum konsantrasyonun %75'ine eşit veya üzeri düzeylerde korunur. Kararlı durum, üçüncü doz alımıyla (3 gün) elde edilir.
Yiyecek alımı, 80 mg MR formülasyonun uygulanması ardından trimetazidin PK'sı üzerinde etki göstermez.

Dağılım
Dağılım hacmi 4.8 L/kg'dir ve proteine bağlanma oranı düşüktür (%16).

Eliminasyon
Trimetazidin, başlıca değişikliğe uğramamış form halinde primer olarak idrarla elimine edilir. Eliminasyon yarılanma ömrü, sağlıklı genç gönüllülerde ortalama 7 saat ve yaşlılarda (65 yaş üzeri) 12 saattir.

Trimetazidinin toplam klerensi temelde, doğrudan kreatinin klerensine bağlı renal klerensten ve daha küçük bir ölçüde, yaşla birlikte azalan karaciğer klerensinden oluşur.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlılar:

Yaşlılarda böbrek fonksiyonunun yaşla ilişkili olarak azalması nedeniyle trimetazidine maruziyet artabilir. Günde 35 mg'lik 2 trimetazidin MR tabletin 2 doz halinde kullanıldığı, kinetik popülasyon yöntemiyle analiz yapılmış, yaşlı bir popülasyonda (75 yaş üzeri) gerçekleştirilen spesifik bir klinik çalışma, kreatinin klerensi 60 mL/dakikadan yüksek olan yaşlı hastalara kıyasla şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dakikadan düşük), plazma maruziyetinin ortalama 2 kat arttığını göstermiştir.

Genel popülasyona kıyasla yaşlı popülasyonda herhangi bir güvenlilik endişesi gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:
Trimetazidin maruziyeti, böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı gönüllüler ile
karşılaştırıldığında orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ve 60 mL/dakika arasında) ortalama 2.4 kat ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dakikadan düşük) ortalama 4 kat artar.

Genel popülasyona kıyasla bu popülasyonda herhangi bir güvenlilik endişesi gözlenmemiştir.

Pediyatrik hastalar:
Trimetazidinin farmakokinetik özellikleri pediatrik popülasyonda (<18 yaş) incelenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde (5 ila 40 mg/kg/gün) ve sıçanlarda (5 ila 200 mg/kg/gün) oral yolla yürütülen kronik toksisite çalışmaları iyi bir güvenlilik profili göstermiştir.

Farelerde ve tavşanlarda embriyo-fetotoksik etki veya teratojenisite saptanmamıştır. Sıçanlara ait 3 nesilde üreme ve embriyojenez üzerine yapılan bir genel çalışma, hiçbir anomali göstermemiştir.,

Genotoksik potansiyel, mutajenik ve klastojenik potansiyelin değerlendirilmesini kapsayan in vitro çalışmalarda ve bir in vivo çalışmada detaylı olarak ele alınmıştır. Tüm testler negatif bulunmuştur.
Farmakolojik Özellikler
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler


Farmakoterapötik grup: Diğer kardiyovasküler antianginal ilaç.
ATC kodu: C01EB15

Etki Mekanizması:
Trimetazidin, hipoksik ya da iskemiye maruz kalan hücrelerde enerji metabolizmasını koruyarak hücre içi ATP'deki azalmayı önler. Bu şekilde iyon pompalarının ve transmembranal sodyum-potasyum akışının uygun bir şekilde fonksiyon göstermesini sağlar.
Trimetazidin, uzun zincir 3-ketoaçil-KoA tiolazı bloke edip yağ asitlerinin -oksidasyonunu inhibe ederek glukoz oksidasyonunu arttırır.

İskemik bir hücrede, glukoz oksidasyonu sırasında elde edilen enerji, -oksidasyon işleminden daha az oksijen tüketimine gereksinim duyar. Glukoz oksidasyonunun güçlenmesi hücresel enerji işlemlerini optimize eder ve böylelikle iskemi sırasında uygun enerji metabolizmasının idamesini sağlar.

Farmakodinamik etkiler:
İskemik kalp hastalığı olanlarda trimetazidin bir metabolik ajan olarak görev yapar ve miyokardiyal intraselüler yüksek enerji fosfat seviyelerini korur. Anti-iskemik etkiler eş zamanlı hemodinamik etkiler olmaksızın elde edilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:
Klinik çalışmalar, kronik anjinası olan hastaların tedavisinde tek başına veya diğer antianjinal ilaçlarının yararı yetersiz olduğunda, trimetazidinin etkililik ve güvenliliğini göstermiştir.

426 hastada yürütülmüş 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (TRIMPOL-II) plaseboya kıyasla 100 mg/gün metoprolole (50 mg/günde 2 kez) trimetazidin (60 mg/gün) eklenmesi egzersiz parametrelerinde ve klinik belirtilerde istatistik olarak düzelme sağlamıştır: Toplam egzersiz süresi +20,1 sn, P= 0,023; toplam iş yükü +0,54 METs, P=0.001; 1-mm ST-segment depresyonuna kadar geçen süre +33,4 sn P=0,003; anjina başlangıcına kadar
geçen süre +33,9 sn, P<0,001; anjina atakları/hafta -0,73, P=0,014 ve hemodinamik değişiklikler olmadan kısa etkili nitratların tüketimi/hafta -0,63, P=0,032.

223 hasta üzerinde yürütülmüş randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (Sellier), 8 hafta boyunca 50 mg atenolole (günde 1 kez) bir adet 35 mg modifiye salınımlı trimetazidin tablet (günde 2 kez) eklendiği bir hasta alt grubunda (n=173), plasebo ile karşılaştırıldığında ilaç alımından 12 saat sonra 1-mm ST-segment depresyonuna kadar geçen sürede (+34,4 sn., P=0,03) anlamlı artış sağlamıştır. Anlamlı fark aynı zamanda anjina pektoris başlangıcına kadar geçen sürede de (P=0,049) görülmüştür. Diğer ikincil sonlanım noktaları (toplam egzersiz süresi, toplam iş yükü ve klinik sonlanım noktaları) için ise gruplar arasında anlamlı fark yoktu.

1962 hastada yürütülmüş olan üç aylık, randomize, çift kör çalışmada (Vasco çalışması) 50 mg/gün atenolole ek olarak 2 doz trimetazidin (70 mg/gün ve 140 mg/gün) plasebo ile karşılaştırılarak uygulanmıştır. Asemptomatik ve semptomatik her iki hasta grubunu da içeren genel popülasyonda trimetazidin hem ergometrik (toplam egzersiz süresi, 1 mm ST depresyonuna kadar geçen süre ve anjina başlangıcına kadar geçen süre) hem de klinik sonlanım noktalarında bir yarar gösterememiştir. Fakat semptomatik hasta alt grubunda (n=1574) gerçekleştirilen post hoc analizde trimetazidinin (140 mg) toplam egzersiz süresini (+23,8 sn. vs. +13,1 sn. plasebo; P=0,001) ve anjina başlangıcına kadar geçen süreyi (+46,3 sn. vs. +32,5 sn. plasebo; P=0,005) anlamlı olarak düzeltmiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim
80 mg trimetazidin MR kapsülün oral uygulaması ardından trimetazidinin PK profili düzdür ve trimetazidin konsantrasyon piki, ilaç alımından yaklaşık 14 saat sonra elde edilir. Doz uygulama aralığı yani 24 saat boyunca, plazma konsantrasyonu 15 saat süresince maksimum konsantrasyonun %75'ine eşit veya üzeri düzeylerde korunur. Kararlı durum, üçüncü doz alımıyla (3 gün) elde edilir.
Yiyecek alımı, 80 mg MR formülasyonun uygulanması ardından trimetazidin PK'sı üzerinde etki göstermez.

Dağılım
Dağılım hacmi 4.8 L/kg'dir ve proteine bağlanma oranı düşüktür (%16).

Eliminasyon
Trimetazidin, başlıca değişikliğe uğramamış form halinde primer olarak idrarla elimine edilir. Eliminasyon yarılanma ömrü, sağlıklı genç gönüllülerde ortalama 7 saat ve yaşlılarda (65 yaş üzeri) 12 saattir.

Trimetazidinin toplam klerensi temelde, doğrudan kreatinin klerensine bağlı renal klerensten ve daha küçük bir ölçüde, yaşla birlikte azalan karaciğer klerensinden oluşur.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlılar:

Yaşlılarda böbrek fonksiyonunun yaşla ilişkili olarak azalması nedeniyle trimetazidine maruziyet artabilir. Günde 35 mg'lik 2 trimetazidin MR tabletin 2 doz halinde kullanıldığı, kinetik popülasyon yöntemiyle analiz yapılmış, yaşlı bir popülasyonda (75 yaş üzeri) gerçekleştirilen spesifik bir klinik çalışma, kreatinin klerensi 60 mL/dakikadan yüksek olan yaşlı hastalara kıyasla şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dakikadan düşük), plazma maruziyetinin ortalama 2 kat arttığını göstermiştir.

Genel popülasyona kıyasla yaşlı popülasyonda herhangi bir güvenlilik endişesi gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:
Trimetazidin maruziyeti, böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı gönüllüler ile
karşılaştırıldığında orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ve 60 mL/dakika arasında) ortalama 2.4 kat ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dakikadan düşük) ortalama 4 kat artar.

Genel popülasyona kıyasla bu popülasyonda herhangi bir güvenlilik endişesi gözlenmemiştir.

Pediyatrik hastalar:
Trimetazidinin farmakokinetik özellikleri pediatrik popülasyonda (<18 yaş) incelenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde (5 ila 40 mg/kg/gün) ve sıçanlarda (5 ila 200 mg/kg/gün) oral yolla yürütülen kronik toksisite çalışmaları iyi bir güvenlilik profili göstermiştir.

Farelerde ve tavşanlarda embriyo-fetotoksik etki veya teratojenisite saptanmamıştır. Sıçanlara ait 3 nesilde üreme ve embriyojenez üzerine yapılan bir genel çalışma, hiçbir anomali göstermemiştir.,

Genotoksik potansiyel, mutajenik ve klastojenik potansiyelin değerlendirilmesini kapsayan in vitro çalışmalarda ve bir in vivo çalışmada detaylı olarak ele alınmıştır. Tüm testler negatif bulunmuştur.

Bu ürün SKRS E-Reçete İlaç Listesi'nde Aktif Ürünler altında yer almaktadır.