5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Safra bileşim ve akımını etkileyen ilaçlar
ATC kodu: A05AA02
Ursodeoksikolik asit düşük miktarlarda insan safrasında mevcuttur.
Ağızdan alınan ursodeoksikolik asit; barsaktan kolesterol emilimini engelleyerek ve safraya kolesterol atılımını azaltarak, safranın kolesterolle doymasını azaltır. Kolesterol safra taşları, kolesterolün dağılımına ve likit kristal oluşumuna bağlı olarak, zaman içerisinde kademeli olarak çözünür.
Güncel bilgilere göre, ursodeoksikolik asidin hepatik ve kolestatik hastalıklardaki etkisinin lipofilik, deterjan benzeri ve toksik özellikteki safra asitlerinin yerini hidrofilik, sito-protektif, non-toksik ursodeoksikolik asidin alması, hepatositlerin salgılama kapasitelerinin artması ve immünolojik düzenleyici süreçler sayesinde olduğu düşünülmektedir.
5.2Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Emilim:
Oral alınan ursodeoksikolik asit jejunumdan ve ileumun üst kısmından pasif transport ile terminal ileumdan ise aktif transport ile hızla emilir. Emilim, genellikle uygulanan dozun %60-80'i oranındadır. Emilimden sonra safra asidinin hemen hemen hepsi glisin ve taurin amino asidi ile karaciğerde konjuge edilir ve safra ile atılır. Karaciğerden ilk geçiş klerensi %60'a yakındır.
Dağılım:
Günlük doza ve altta yatan karaciğer bozukluğuna veya karaciğerin durumuna bağlı olarak safrada, daha hidrofilik olan ursodeoksikolik asit birikir. Aynı zamanda, diğer daha lipofilik olan safra asitlerinde de relatif bir düşüş gözlenmiştir.
Biyotransformasyon:
Ursodeoksikolik asit, barsak bakterilerinin etkisi ile kısmi yıkıma uğrayarak ve 7-ketolitokolik asit ve litokolik aside dönüşür. Litokolik asit karaciğer için hepatotoksik bir asit olup, bazı hayvan türlerinde karaciğer parenkim hasarına neden olur. İnsanda litokolik asidin sadece çok
az bir kısmı emilir ve safra ile ve son olarak feçes ile atılmadan önce karaciğerde sülfatlanarak, detoksifiye edilir.
Eliminasyon:
Safra ile ve sonuç olarak dışkıyla atılır.
Ursodeoksikolik asidin biyolojik yarı ömrü 3.5 ila 5.8 gün arasındadır.
5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri a) Akut toksisite
Hayvanlardaki akut toksisite çalışmaları herhangi bir toksik hasar göstermemiştir.
b) Kronik toksisite
Maymunlar üzerinde yapılan subkronik toksisite çalışmaları; yüksek doz verilen gruplarda, fonksiyonel değişiklikleri (karaciğer enzim değişiklikleri) ve safra kanalı proliferasyonu, inflamatuvar odak ve hepatoselüler nekroz gibi morfolojik değişiklikleri içeren hepatotoksik etki oluştuğunu göstermiştir. Bu toksik etkilerin pek çoğu, ursodeoksikolik asit metaboliti olan litokolik aside bağlanabilir. Litokolik asit maymunlarda, insanlardan farklı olarak detoksifiye edilemez. Klinik tecrübeler, tanımlanan hepatotoksik etkilerin, insanlarda önem taşımadığını göstermiştir.
c) Karsinojenisite ve mutajenik potansiyel
Fare ve sıçanlar üzerinde yapılan uzun dönemli çalışmalar, ursodeoksikolik asidin karsinojenik potansiyeli ile ilgili bir kanıt ortaya çıkarmamıştır.
Ursodeoksikolik asit ile yapılan in-vitro ve in-vivo genetik toksikoloji testleri negatiftir.
d) Üreme toksisitesi
Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, kg vücut ağırlığı başına 2.000 mg ursodeoksikolik asit dozundan sonra kuyruk aplazisi meydana gelmiştir. Tavşanlarda, embriyotoksik etkiler (kg vücut ağırlığı başına 100 mg'lık dozundan) olmasına rağmen, herhangi bir teratojenik etki bulunmamıştır. Ursodeoksikolik asidin, sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamış ve ursodeoksikolik asit doğum öncesi veya sonrasındaki dölün gelişimini etkilememiştir.