5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antibakteriyel kombinasyonları
ATC kodu: J01RA12
Siprofloksasin
Siprofloksasin sentetik, geniş spektrumlu bir kinolon antibakteriyel ajandır.
Etki Mekanizması
Siprofloksasin, çok çeşitli gram negatif ve gram pozitif mikroorganizmalara karşı in vitro etkinliğe sahiptir. Siprofloksasinin bakterisid özelliği, bakteriyel DNA replikasyonu, transkripsiyonu, onarımı ve rekombinasyonu için gerekli enzimler olan tip II topoizomeraz (topoizomeraz IV ve DNA giraz) enzimlerinin inhibisyonunu içermektedir.
Direnç Mekanizması
In vitro siprofloksasin direnci yaygınlıkla çoklu adımlı mutasyonlar aracılığıyla bakteriyel topoizomerazlar ve DNA girazdaki hedef alan mutasyonlarına bağlıdır. Tekli mutasyonlar klinik dirençten çok duyarlılıkta azalmaya neden olabilir, ancak çoklu mutasyonlar genellikle klinik siprofloksasin direnci ve kinolon sınıfı arasında çapraz dirençle sonuçlanabilir.
Geçirgenlik bariyerleri (Pseudomonas aeruginosa'da yaygındır) ve efflux mekanizmaları gibi diğer antibiyotikleri inaktive eden direnç mekanizmaları siprofloksasine duyarlılığı etkileyebilir. Qnr geni tarafından kodlanmış plazmid-aracılı direnç bildirilmiştir. Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri etkisiz kılan direnç mekanizmaları siprofloksasinin antibakteriyel etkinliğini engellemeyebilirler, siprofloksasin ve diğer bir antimikrobiyal sınıf arasında bilinen bir çapraz direnç yoktur. Bu ilaçlara dirençli organizmalar, siprofloksasine duyarlı olabilir.
Minimal bakterisid konsantrasyonu (MBK), minimal inhibitör konsantrasyonunu (MİK) genellikle 2 faktörden daha fazla geçmez.
Siprofloksasine in vitro Duyarlılık
Kazanılan direncin prevalansı, coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir, özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde, belirli türler için dirence ait lokal bilgiler istenir. Gerektiği takdirde, ajanın en azından bazı enfeksiyon türleri için kullanımının sorgulandığı, direncin yerel prevalansının arttığı durumlarda, uzmanlardan görüş istenebilir.
Aşağıda sıralanan bakteri cins ve türlerinin in vitro koşullarda siprofloksasine yaygın biçimde duyarlı olduğu gösterilmiştir:
Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Bacillus anthracis (1)
Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
| Aeromonas spp. | Moraxella catarrhalis* |
| Brucella spp. | Neisseria meningitidis |
| Citrobacter koseri | Pasteurella spp. |
| Francisella tularensis | Salmonella spp.* |
| Haemophilus ducrevi | Shigella spp.* |
| Haemophilius influenzae* | Vibrio spp. |
| Legionella spp. | Yersinia pestis |
Anaerobik mikroorganizmalar
Mobiluncus
Diğer mikroorganizmalar
Chlamydia trachomatis ($)
Chlamydia pneumoniae ($)
Mycoplasma hominis ($)
Mycoplasma pneumoniae ($)
Edinilmiş direncin sorun olabileceği türler
Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Enterococcus faecalis($)
Staphylococcus spp.* (2)
Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
| Acinetobacter baumanni+ | Klebsiella pneumoniae* |
| Burkholderia cepacia+* | Morganella morganii* |
| Camplybacter spp. +* | Neisseria gonorrhoeae* |
| Citrobacter freundii* | Proteus mirabilis* |
| Enterobacter aerogenes | Proteus vulgaris* |
| Enterobacter cloacae* | Providencia spp. |
| Escherichia coli* | Pseudomonas aeruginosa* |
| Klebsiella oxytoca | Pseudomonas fluorescens |
| Serratia marcescens* | |
| Anaerobik mikroorganizmalar | |
| Peptostreptococcus spp. | |
| Propionibacterium acnes |
Aşağıda belirtilen mikroorganizmalar doğaları gereği siprofloksasine dirençli kabul edilir: Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Actinomyces
Enterococcus faecium
Listeria monocytogenes
Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Stenotrophomonas maltophilia
Anaerobik mikroorganizmalar
Yukarıda listelenenler dışında
Diğer mikroorganizmalar
Mycoplasma genitalium
Ureaplasma urealitycum
*Duyarlı izolatlar için onaylı klinik koşullarda klinik etkililik kanıtlanmıştır + Bir veya daha fazla AB ülkesinde direnç oranı ≥ %50
($): Edinilmiş direnç mekanizması yokluğunda doğal ara duyarlılık
(1): Bacillus anthracis sporlarının inhalasyonuna bağlı deneysel hayvan enfeksiyonlarında çalışmalar gerçekleştirilmiştir; bu çalışmalarda maruziyetten kısa süre sonra başlanan antibiyotiklerin, tedavi infektif doz altında organizmadaki sporların sayısını düşürmek amacıyla yapılmışsa hastalığın meydana gelmesini önlediği ortaya çıkmıştır. İnsan gönüllülerde önerilen kullanım esas olarak in vitro duyarlılığa ve sınırlı insan verileri ile birlikte deneysel hayvan verilerine dayanmaktadır. Yetişkinlerde 500 mg dozda günde iki oral siprofloksasin ile iki aylık tedavi süresi insanlarda antraks enfeksiyonunun önlenmesi için etkili doz olarak kabul edilmiştir.
Tedaviyi uygulayan doktor antraks tedavisi bakımından ulusal ve/veya uluslararası konsensüs belgelerine başvurmalıdır.
(2): Metisiline dirençli S. aureus çok yaygın olarak florokinolonlara eş direnç gösterir.
Metisiline direnç oranı tüm stafilokok türler arasında %20 - %50 civarındadır ve genellikle nozokomiyal izolatlarda daha yüksektir.
EUCAST tavsiyeleri
| Mikroorganizmalar | Duyarlı | Dirençli |
| Enterobacteriaceae | Duyarlı ≤ 0,5 mg/L | Dirençli >1 mg/L |
| Pseudomonas türleri | Duyarlı ≤ 0,5 mg/L | Dirençli >1 mg/L |
| Acinetobacter türleri | Duyarlı ≤ 1 mg/L | Dirençli >1 mg/L |
| Staphylococcus türleri1 | Duyarlı ≤ 1 mg/L | Dirençli >1 mg/L |
| Haemophilus influenzae ve | Duyarlı ≤ 0,5 mg/L | Dirençli >0,5 mg/L |
| Moraxella catarrhalis | ||
| Neisseria gonorrhoeae | Duyarlı ≤ 0,03 mg/L | Dirençli >0,06 mg/L |
| Neisseria meningitidis | Duyarlı ≤ 0,03 mg/L | Dirençli >0,06 mg/L |
| Türle ilgili olmayan kırılma noktaları* | Duyarlı ≤ 0,5 mg/L | Dirençli >1 mg/L |
1 Staphylococcus türleri - yüksek dozda tedavi ile ilgili siprofloksasin için duyarlılık sınırları.
*Genelde FK/FD verilerine dayanarak türle ilgili olmayan kırılma noktaları tespit edilmiştir ve bunlar spesifik türlerin MIC dağılımlarından bağımsızdır. Bunlar sadece bu türler için kullanılır.
Siprofloksasin endikasyonları:
Yetişkinler:
·Gram-negatif bakterilere bağlı alt solunum yolu enfeksiyonları
-Kronik obstrüktif akciğer hastalığı alevlenmeleri
-Kistik fibröz veya bronşektazide bronko-pulmoner enfeksiyonlar
-Pnömoni
·Kronik süpüratif otitis media
·Özellikle Gram-negatif bakterilere bağlı olduğunda kronik sinüzitin akut alevlenmeleri
·İdrar yolu enfeksiyonları ·Genital sistem enfeksiyonları
-Duyarlı Neisseria gonorrhoeae'ye bağlı gonokokal üretrit ve servisit
-Duyarlı Neisseria gonorrhoeae'ye bağlı olgular dahil epididimo-orşit
-Duyarlı Neisseria gonorrhoeae'ye bağlı olgular dahil pelvik inflamatuar hastalık ·Gastrointestinal kanal enfeksiyonları (örn. seyahat diyaresi)
· İntra-abdominal enfeksiyonlar
·Gram-negatif bakterilerden ileri gelen deri ve yumuşak doku enfeksiyonları
·Malign otitis externa
·Kemik ve eklem enfeksiyonları
·Neisseria meningitidis'e bağlı invaziv enfeksiyonların 18 yaş üzeri profilaksisi
·Solunum yolu şarbonu (maruziyet sonrası profilaksi ve küratif tedavi)
Siprofloksasin, bakteriyel enfeksiyon kaynaklı olduğu düşünülen nötropenik ateşi olan hastaların tedavisinde de kombinasyon içinde kullanılabilir.
Çocuklar ve ergenler:
·Pseudomonas aeruginosa'dan ileri gelen kistik fibrözde bronko-pulmoner enfeksiyonlar ·Komplike idrar yolları enfeksiyonları ve piyelonefrit, etken hassasiyeti gösterilmesi durumunda diğer alternatifler uygun olmadığında,
·Solunum yolu şarbonu (maruziyet sonrası profilaksi ve küratif tedavi)
Siprofloksasin, gerekli görülmesi halinde çocuklarda ve ergenlerde görülen şiddetli enfeksiyonların tedavisi için diğer ajanların kullanılamadığı durumlarda kullanılabilir.
Tedavi, sadece çocuklarda ve ergenlerde kistik fibröz ve/veya şiddetli enfeksiyon tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalıdır.
Ornidazol
Ornidazol, Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica ve Giardia lamblia (Giardia intestinalis) ve aynı zamanda Bacteroides ve Clostridium türleri, Fusobacterium türleri gibi belirli anaerobik bakteriler ve anaerob koklara karşı etkilidir.
Ornidazol endikasyonları :
Ornidazol, aşağıda belirtilen durumlarda endikedir:
-Trikomoniasis: Kadınlarda ve erkeklerde Trichomonas vaginalis'e bağlı genitoüriner enfeksiyonlar,
-Amebiasis: Amipli dizanteri dahil, Entamoeba histolytica'nın neden olduğu tüm intestinal
enfeksiyonlar. Özellikle amebik karaciğer apsesi olmak üzere, amebiasis'in tüm ekstraintestinal formları.
- Giardiasis (lambliasis)
5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Siprofloksasin
Emilim
250 mg, 500 mg ve 750 mg siprofloksasin tabletlerin tek dozlarının oral uygulamasının ardından siprofloksasin, çoğunlukla ince bağırsaktan olmak üzere hızlı ve geniş ölçüde emilir ve maksimum serum konsantrasyonlarına 1-2 saat sonra ulaşır.
100-750 mg'lık tek dozlar, 0,56 ve 3,7 mg/l arasında doza bağlı bir maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) sağlar. Serum konsantrasyonu, 1000 mg'a kadarki dozlarda orantılı olarak artar. Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık %70-80'dir.
12 saatte bir verilen 500 mg'lık oral dozun, 12 saatte bir 60 dakika boyunca verilen 400 mg siprofloksasinin intravenöz infüzyonu ile sağlanana eşdeğer bir serum konsantrasyon/zaman eğrisi altındaki alan (EAA) düzeyi sağladığı gösterilmiştir.
Dağılım
Siprofloksasinin protein bağlama düzeyi düşüktür (%20-30). Siprofloksasin, plazmada genelde iyonize olmamış formda bulunur ve 2-3 l/kg vücut ağırlığı şeklinde büyük bir kararlı durum dağılım hacmine sahiptir. Siprofloksasin akciğer (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biyopsi dokusu), sinüs, iltihaplı lezyonlar (kantarid kaynaklı kabarcık sıvısı) ve ürogenital sistem (ürin, prostat, endometrium) gibi çeşitli dokularda yüksek konsantrasyona ulaşır; burada toplam konsantrasyon plazma konsantrasyonunu aşmaktadır.
Biyotransformasyon
Desetilensiprofiloksasin (M 1), sülfosiprofloksasin (M 2), oksosiprofloksasin (M 3) ve formilsiprofloksasin (M 4) olarak tanımlanan dört metabolit düşük konsantrasyonlarda saptanmıştır. Bu metabolitler, ana bileşikten daha düşük derecede olmakla birlikte in vitro antimikrobiyal aktivite gösterir.
Siprofloksasinin, CYP 450 1A2 izoenzimlerinin orta dereceli bir inhibitörü olduğu bilinmektedir.
Eliminasyon
Siprofloksasin, büyük oranda böbreklerden ve daha az oranda da feçes ile atılır. Böbrek fonksiyonları normal gönüllülerde serum eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 4-7 saattir.
Siprofloksasinin atılımı (dozun %'si)
| Oral uygulama | |||
| İdrar | Feçes | ||
| Siprofloksasin | 44,7 | 25,0 | |
| Metabolitler (M1-M4) | 11,3 | 7,5 | |
Renal klirens, 180-300 ml/kg/saat arasında ve toplam vücut klirensi de 480-600 ml/kg/saat arasındadır. Siprofloksasin, hem glomerüler filtrasyona hem de tübüler sekresyona uğrar. Böbrek
fonksiyonlarındaki şiddetli bozulma, siprofloksasinin yarılanma ömrününün 12 saate kadar çıkmasına yol açar.
Siprofloksasinin renal olmayan klirensi genelde aktif trans-bağırsak ve metabolizma yoluyla gerçekleşir. Dozun %1'i biliyer yolla atılır. Siprofloksasin safrada yüksek konsantrasyonlarda bulunur.
Pediyatrik hastalar
Pediatrik hastalarda farmakokinetik veriler sınırlıdır.
Çocuklarda yapılan bir çalışmada Cmaks ve EAA değerinin yaşa bağlı olmadığı görülmüştür (bir yaş üzerinde). Birden fazla dozlamanın (günde üç kez 10 mg/kg) ardından Cmaks ve EAA değerinde belirgin bir artış gözlenmemiştir.
Şiddetli sepsis görülen 10 çocukta, 1 yaşından küçüklerde 10 mg/kg'ın 1 saat intravenöz infüzyonundan sonra Cmaks değeri 6,1 mg/ml (aralık 4,6-8,3 mg/l) olurken 1-5 yaş arası çocuklarda bu değer 7,2 mg/l (aralık 4,7-11,8 mg/l) olmuştur. EAA değerleri ise, ilgili yaş gruplarında 17,4 mg*saat/l (aralık 11,8-32,0 mg*saat/l) ve 16,5 mg*saat/l (aralık 11,0- 23,8 mg*saat/l) olmuştur.
Bu değerler, terapötik dozlarda yetişkinler için bildirilen aralık içerisindedir. Çeşitli enfeksiyonların izlendiği pediatrik hastaların popülasyon farmakokinetiği analizine dayanarak, çocuklarda öngörülen ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 4-5 saat ve oral süspansiyonun biyoyararlanımı %50- 80 arasındadır.
Ornidazol
Genel özellikler
Emilim:
Oral uygulamadan sonra ornidazol hızla emilir. Ortalama absorpsiyonu %90'dır. 3 saat içinde pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.
Dağılım:
Ornidazolün plazma proteinlerine bağlanma oranı %13'tür. Ornidazol serebrospinal sıvıya, vücut sıvılarına ve dokulara etkili konsantrasyonlarda geçer. Farklı endikasyonlara göre plazma konsantrasyonlarının (6-36 mg/l) optimal aralıktadır. Sağlıklı gönüllülerde her 12 saatte bir 500 mg veya 1000 mg'lık dozun tekrarlanarak uygulaması sonrası, birikme faktörü 1.5-2.5 olarak hesaplanmıştır.
Biyotransformasyon:
Ornidazol karaciğerde başlıca 2-hidroksimetil ve -hidroksimetil metabolitlerine metabolize olur. Değişmeyen ornidazole göre, her iki ana metabolit Trichomonas vaginalis ve anaerobik bakterilere karşı daha az etkilidir.
Eliminasyon:
Yarı ömrü yaklaşık 13 saattir. Alınan tek dozun, %85'i ilk 5 gün içinde çoğu metabolize olarak atılır. Dozun %4'ü değişmeyen bileşik olarak idrarla atılmaktadır.
Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:
Ornidazol, doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer sirozu olan hastalarda sağlıklı bireylere göre eliminasyon yarı ömrü daha uzun (22'ye 14 saat) ve klerens daha düşüktür (35'e 51 ml/dakika). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz aralığı iki kat fazla olmalıdır.
Böbrek yetmezliği:
Ornidazol farmakokinetiği böbrek yetmezliğinde değişmez. Dolayısıyla böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. Ornidazol hemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılır. Eğer günlük doz 2 g/gün ise ilave bir doz olarak 500 mg ornidazol uygulanmalıdır veya günlük doz 1 g/gün ise 250 mg ornidazol ilave bir doz olarak hemodiyalize başlamadan önce uygulanmalıdır.
5.2. Klinik öncesi güvenlik verileri
Siprofloksasin
Klinik olmayan veriler, tek doz toksisitesi, tekrarlı doz toksisitesi, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesiyle ilgili geleneksel çalışmalar zemininde insanlar için hiçbir özel risk ortaya çıkarmamıştır. Bir dizi diğer kinolonda olduğu gibi siprofloksasin klinik olarak ilişkili maruziyet seviyelerinde hayvanlarda fototoksiktir. Fotomutajenisite / fotokarsinojenisite verileri in vitro ve hayvan deneylerinde siprofloksasinin zayıf fotomutajenik veya fototümörijenik etkisini göstermiştir. Bu etki diğer giraz inhibitörlerinin etkisiyle karşılaştırılabilir düzeydedir.
Artiküler tolerabilite:
Diğer giraz inhibitörleri için bildirildiği gibi, siprofloksasin olgunlaşmamış hayvanlarda yüksek ağırlık kaldıran büyük eklemlerde hasara neden olur. Kıkırdak hasarının derecesi yaş, tür ve doza göre değişiklik gösterir; bu hasar eklemler üzerindeki ağırlığı alarak azaltılabilir. Olgun hayvanlarla (sıçan, köpek) yapılan çalışmalar kıkırdak lezyonlarına ait kanıt ortaya çıkarmamıştır. Genç beagle köpekleriyle yapılan bir çalışmada, siprofloksasin iki haftalık tedavinin ardından terapötik dozlarda şiddetli artiküler değişikliklere neden olmuştur ve bu değişiklikler 5 ay sonra hala gözlenebilmektedir.
Ornidazol
Geçerli değildir