5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
5.1.Farmakodinamik özellikleri ATC kodu: S01BC10
Farmakoterapötik grubu: Nonsteroidal Anti-İnflamatuvar İlaçlar
Etki mekanizması
Nepafenak nonsteroidal antiinflamatuvar ve analjezik bir ön ilaçtır. Topikal oküler
dozlamanın ardından, nepafenak korneaya penetre olur ve oküler doku hidrolazları ile non
steroidal antiinflamatuvar bir ilaç olan amfenak'a çevrilir. Amfenak; prostaglandin üretimi için gerekli bir enzim olan prostaglandin H sentaz'ın (siklooksijenaz) etkisini inhibe eder.
Sekonder farmakoloji
Tavşanlarda, nepafenak'ın PGE2 sentezinin baskılanması yanısıra kan-retina bariyerindeki bozulmayı inhibe ettiği gösterilmiştir. Ex vivo olarak; bir tek topikal oküler doz
nepafenak'ın iris/siliyer cisimde (%85-%95) ve retina/ koroidde (%55) prostaglandin
sentezini sırasıyla 6 ila 4 saate kadar inhibe ettiği gösterilmiştir.
Farmakodinamik etkiler
Hidrolitik çevrilmenin büyük kısmı dokunun kanlanma derecesine uygun olarak sırasıyla
retina/koroid, iris/siliyer cisim ve korneada olmaktadır.
Klinik çalışma sonuçları NEVANAC göz damlasının göz içi basıncı üzerinde anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.
Klinik etkiler
Katarakt cerrahisi ile ilişkili postoperatif ağrı ve inflamasyonun önlenmesi ve tedavi
edilmesi.
Üç temel çalışma, katarakt cerrahisi geçiren hastalarda ameliyat sonrası ağrı ve
inflamasyonun önlenmesi ve tedavisinde plasebo ve/veya ketorolak trometamol ile
karşılaştırıldığında günde 3 doz NEVANAC'ın etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek için yapılmıştır. Bu çalışmalarda, tedavi ameliyattan bir gün önce başlamış, ameliyat günü ve
ameliyat sonrası 2-4 haftaya kadar devam etmiştir. Buna ilaveten, hemen hemen tüm hastalar her bir klinik çalışma alanındaki klinik uygulamaya göre antibiyotikler ile profilaktik amaçla tedavi edilmiştir.
Çift-kör randomize plasebo kontrollü iki çalışmada NEVANAC'la tedavi edilen hastalarda erken postoperatif periyottan tedavinin sonuna dek plasebo ile tedavi edilmiş olanlardan anlamlı olarak daha az inflamasyon (aköz hücreler ve flare) bulunmuştur.
Çift-kör, randomize, plasebo ve aktif kontrollü bir çalışmada, NEVANAC ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilenlere nazaran anlamlı şekilde daha az inflamasyon bulunmuştur. Ayrıca NEVANAC, inflamasyonu ve oküler ağrıyı azaltmada ketorolak 5 mg/ml'ye üstün değildir ama damlatmadan sonra anlamlı şekilde daha rahatlatıcıdır.
NEVANAC ile tedavi edilen hastaların anlamlı olarak daha yüksek bölümü plasebo grubuna göre katarakt cerrahisini takiben hiç oküler ağrı yaşamadıklarını belirtmişlerdir.
Diyabetik hastalarda katarakt cerrahisi ile ilişkili postoperatif maküler ödem riskinin azaltılması.
NEVANAC'ın katarakt cerrahisi ile ilişkili postoperatif maküler ödem riskinin azaltılması için güvenlilik ve etkiliğini değerlendirmek üzere dört çalışma (iki çalışma diyabetik hastalarda ve iki çalışma diyabetik olmayan hastalarda) yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tedavi ameliyattan bir gün önce başlamış, ameliyat günü ve ameliyat sonrası 90 güne kadar devam etmiştir.
Çift-kör, randomize, plasebo kontrollü diyabetik retinopati hastalarında yürütülen bir çalışmada, maküler ödem gelişimi NEVANAC ile tedavi edilen hastalar (%3.2) ile karşılaştırıldığında plasebo grubunda (%16.7) anlamlı olarak daha yüksektir. Nepafenak ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında (%5.6) plasebo ile tedavi edilen hastaların büyük bir yüzdesinde (%11.5), 7 günden 90 güne kadar 5 harften daha fazlasının en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde (BCVA) düşüş gözlemlenmiştir. Plasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında (%41.9) NEVANAC ile tedavi eden hastaların daha büyük kısmı (%56.8) en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde (BCVA) 15 harflik düzelme göstermişlerdir; sırasıyla %56.8 ve %41.9, p=0.019.
NEVANAC ile yapılan klinik çalışmalarla katarakt cerrahisi geçiren diabetik hastalarda postoperatif ağrı ve enflamasyonun önlenmesi ve tedavi edilme etkisi ile postoperatif maküler ödem riskinin azaltıldığı gösterilmiştir.
Pediyatrik popülasyon
Nepafenak pediyatrik popülasyonlarda çalışılmamıştır.
5.2.Farmakokinetik Özellikleri Genel özellikler
Emilim
Her iki göze günde 3 kez NEVANAC göz damlalarının uygulanmasını takiben, gönüllülerin çoğunda dozdan sırasıyla 2 ve 3 saat sonra düşük ancak ölçülebilir miktarda plazma nepafenak ve amfenak konsantrasyonları gözlenmiştir. Nepafenak ve amfenak için ortalama
kararlı durum plazma Cmaks değeri oküler uygulamayı takiben sırasıyla 0.310 ± 0.104 ng/ml ve 0.422 ± 0.121 ng/ml'dir.
Dağılım
Amfenak serum albümin proteinlerine karşı yüksek afinite gösterir. İn vitro sıçan albümini, insan albümini ve insan serumuna yüzde bağlanma sırasıyla %98.4, %95.4 ve %99.1'dir. Sıçanlarda yürütülen çalışmalar radyoaktif işaretli etkin madde ile ilişkili materyallerin tekli ve çoklu oral 14C-nepafenak dozlarını takiben vücutta kapsamlı olarak dağıldığını göstermektedir.
Tavşanlarda yürütülen çalışmalar topikal uygulanan nepafenakın gözün önünden gözün arka kısımlarına (retina ve koroid) bölgesel olarak dağıldığını göstermiştir.
Biyotransformasyon
Nepafenak intraoküler hidrolazlar aracılığıyla nispeten hızlı bir şekilde amfenaka biyoaktivasyona uğrar. Ardından, amfenak glukuronid konjugatı oluşumuna yol açan aromatik halka hidroksilasyonu dahil daha polar metabolitlere kapsamlı olarak metabolize edilir. ß-glukuronidaz hidrolizi öncesi ve sonrası radyokromatografik analizler, amfenak haricinde tüm metabolitlerin glukuronid konjugatları formunda olduğunu göstermiştir. Amfenak plazmadaki başlıca metabolit olup, toplam plazma radyoaktivitesinin yaklaşık %13'ünü temsil eder. İkinci en yaygın plazma metaboliti 5-hidroksi nepafenak olarak tanımlanmıştır ve Cmaks değerinde toplam radyoaktivitenin yaklaşık %9'unu temsil eder.
Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler: Nepafenak ve amfenak 3000 ng/ml'ye varan konsantrasyonlarda insan sitokrom P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) metabolik aktivitelerinden hiçbirini inhibe etmez. Bu nedenle eşzamanlı olarak uygulanan tıbbi ürünlerin CYP aracılı metabolizmasını içeren etkileşimler olası değildir. Protein bağlanmasının aracılık ettiği etkileşimler de olası değildir.
Eliminasyon
14C-nepafenakın sağlıklı gönüllülere oral yolla uygulanmasını takiben, idrarla atılımın radyoaktif atılımlar için başlıca yol olduğu bulunmuş olup, dozun yaklaşık %85'ini temsil ederken, fekal atılım %6'sını temsil etmiştir. Nepafenak ve amfenak idrarda ölçülebilir değildir.
Katarakt ameliyatı geçirmiş 25 hastada tek bir NEVANAC dozunu takiben, göz sıvısı konsantrasyonları dozdan 15, 30, 45 ve 60 dakika sonra ölçülmüştür. Maksimum ortalama göz sıvısı konsantrasyonları 1. saat zaman noktasında ölçülmüştür (nepafenak 177 ng/ml, amfenak 44.8 ng/ml). Bu bulgular hızlı korneal penetrasyona işaret etmektedir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik dışı veriler mevcut güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlikeye yol açmadığını göstermektedir.
Nepafenak uzun dönem karsinojenite çalışmaları ile değerlendirilmemiştir.
Sıçanlarda yapılan üreme çalışmaları 10 mg/kg'dan büyük veya eşit olan maternal toksik dozlarda distosi, post implantasyon kaybında artış, fetus ağırlıklarında ve gelişimlerinde azalma ve fetus canlı kalımında azalma gelişmiştir. Hamile tavşanlarda, annede düşük seviyede toksik etki oluşturan 30mg/kg'lık doz, yavrularda malformasyon görülme sıklığını istatistiksel olarak anlamlı bir düzeyde arttırmaktadır.
Klinik dışı çalışmalarda fertilite, gelişim ve üreme toksisitesi etkileri yalnızca maksimum insan maruziyetini yeterli derecede aştığı düşünülen maruziyet derecelerinde gözlenmiştir; bu da klinik kullanım açısından anlamlılığın düşük olduğuna işaret etmektedir.