5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Öksürük Baskılayıcı Diğer İlaçlar
ATC Kodu: R05DB27
Levodropropizinin öksürük kesici etkisi (antitussif) trakeobronşiyal seviyede, periferik tiptedir. C fibrilleri üzerinde inhibitör etki gösterir, nöropeptid salınımını inhibe eder.
Levodropropizin, stereospesifik sentezle elde edilen ve kimyasal olarak S(-)3-(4-fenil-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diol'e karşılık gelen bir moleküldür.
Antialerjik ve antibronkospastik etkiler ile birlikte esas olarak periferal trakeobronşiyal antitüssif etki sağlayan bir ilaçtır. Hayvanlar üzerinde lokal anestetik etkileri de bulunmaktadır.
Hayvanlarda, oral uygulamadan sonra, levodropropizinin antitüssif aktivitesinin, Dropropizin ve Clorepastin'in, kimyasal bileşiminde, trakenin mekanik uyarılması ve afferent vagalin elektriksel uyarılması gibi etkenlerin neden olduğu periferal stimilasyona bağlı olarak indüklenen öksürük üzerine olan etkilerine eşit veya onlardan daha yüksek olduğu görülmüştür. Kobaylarda levodropropizinin, trakenin elektriksel stimulasyonu gibi merkezi uyarılar nedeniyle indüklenmiş öksürük üzerindeki aktivitesi kodeinden 10 kat daha düşüktür; sitrik asit, amonyum hidroksit ve sülfürik asit gibi maddelerden kaynaklanan periferal stimülasyonun uygulandığı testlerde söz konusu iki ilaç arasındaki potens oranı 0,5 ile 2 arasındadır.
Levodropropizin, hayvanlara intraserebroventrikular olarak verildiğinde aktif değildir. Bu, bileşiğin antitussif etkisinin periferal mekanizma aracılığıyla olduğunu, merkezi sinir sistemi üzerine etkisi olmaığını gösterir. Ayrıca, kobaylarda deneysel olarak indüklenen öksürüğün önlenmesinde kullanılan, aerosol formda ve oral yoldan verilen levodropropizin ve kodeinin etkilerinin karşılaştırılması levodropropizinin periferal bölge üzerine etkilerini doğrulamaktadır. Aslında levodropropizin, aerosol olarak, kodein ile eşit aktivitede veya ondan daha potenstir. Ancak, oral yoldan verildiğinde etkisi kodeine göre 2 kat daha düşüktür.
Levodropropizin antitussif aktivitesini C-fibrilleri üzerine olan inhibitör etkisi yoluyla gerçekleştirmektedir. Özellikle, C-fibrillerinden sensör nöropeptidlerin salınımını "in-vitro" olarak inhibe etmektedir. Anestezi altındaki kedilerde C-fibrillerinin aktivasyonunu önemli ölçüde azaltır, ilgili refleksleri ortadan kaldırır.
Levodropropizinin, farelerde oksotremorin ile indüklenmiş titremeler üzerine etkisi, pentametilentetrazol ile indüklenmiş konvilsiyonlarda ve spontane hareket değişimlerindeki etkisi dropropizine göre belirgin ölçüde daha düşüktür.
Levodropropizin, ratların beynindeki opoid reseptörlerden naloksanın yerine geçmemekte; morfin tarafından indüklenen abstinens sendromunu hafifletmemektedir ve ilacın uygulamasının kesilmesi bağımlılık davranışlarının başlaması nedeniyle değildir.
Levodropropizin, hayvanlarda, ne başka bir solunum fonksiyonu depresyonuna veya farkedilir derecede kardiyovasküler etkilere, ne de konstipasyon indükleyici etkilere neden olmamaktadır.
Levodropropizin, bronkopulmoner sistem üzerine, histamin, serotonin ve bradikinin tarafından indüklenen bronkospazmı inhibe ederek etki eder. Antikolinerjik etkileri olmadığından, asetilkolin tarafından indüklenen bronkospazmı inhibe etmez. Hayvanlarda, antibronkospastik aktivitenin ED50 değeri, antitussif aktiviteninki ile benzerdir.
Sağlıklı gönüllülerde, sitrik asit aerosolü tarafından indüklenen öksürüğü en az 6 saatliğine azaltır.
Birçok deneysel kanıt, bronkopulmoner karsinoma ile ilişkili öksürük, alt ve üst solunum yolu enfeksiyonlarına bağlı öksürük, boğmaca öksürüğü gibi farklı etiyolojilere sahip öksürüklerin azaltılmasında levodropropizinin klinik etkinliğini göstermektedir. Levodropropizin merkezi sinir sistemi üzerine etkili ilaçlarla kıyaslandığında, özellikle santral sedatif etkiler açısından daha iyi tolere edilebilir bir profile sahipken, öksürük kesici etki bakımından genellikle benzerdir.
İnsanlarda terapötik dozlarda uygulandığında, levodropropizin, EEG paterni ya da fizikomotoral yeteneği etkilemez. 240 mg'a kadar levodropropizin alan sağlıklı gönüllülerde, kardiyovasküler parametrelerde değişim dikkati çekmemektedir.
Levodropropizin, insanlarda solunum fonksiyonlarını veya mukosiliyar klerensi baskılamaz. Özellikle, güncel çalışmalar, levodropropizinin kronik solunum yetmezliği olan hastalarda, kendiliğinden nefes alıp verme ve hiperkapnik ventilasyon boyunca, merkezi nefes-alıp verme regülasyon sistemi üzerine baskılayıcı etkileri olmadığını kanıtlanmıştır.
5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Emilim:
Oral alımdan sonra biyoyararlılık %75'den yüksek olarak bulunmuştur. Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (%11-14).
Dağılım:
Levodropropizin insanlarda oral alımdan sonra hızla emilmekte ve vücutta hızla dağılmaktadır.
Biyotransformasyon:
Levodropropizin'in karaciğerde yada başka bir vücut bölgesinde belirgin biçimde metabolize edildiği hakkında veri bulunmamaktadır.
Eliminasyon:
Levodropropizinin plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 1 - 2 saattir. Vücuttan başlıca idrar yolu ile atılır. Etken maddenin vücuttan atılımı hem değişmemiş hem de konjuge veya serbest levodropropizin ve konjuge p-hidroksilevodropropizin metabolitleri şeklindedir. 48 saat içinde bu madde ve metabolitlerinin üriner atılımı verilen dozun yaklaşık % 35'i kadardır. Tekrarlayan doz çalışmalarının sonuçları ise 8 günlük bir tedavinin (günde 3 doz) ilacın atılma özelliklerini değiştirmediğini ve buna bağlı olarak vücutta birikme veya metabolik otoindüksiyondan söz edilemeyeceğini göstermiştir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Akut oral toksisite rat, fare ve Guinea pig'de sırasıyla 886.5 mg/kg, 1287 mg/kg, 2492 mg/kg'dır. Guinea pig'lerde terapötik indeks LD50/ED50 oranı şeklinde hesaplanmış olup oral kullanımdan sonra, uygulanan öksürük indüksiyonuna bağlı olarak 16-53 arasındadır. Tekrarlanan oral uygulamaları takiben toksisite testleri 24 mg/kg/gün'ün toksik etki göstermeyen doz olduğunu ortaya koymuştur.