5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Öksürük Baskılayıcı Diğer Ajanlar, kombinasyonlar
ATC Kodu: R05DB20
Levodropropizin' in öksürük kesici etkisi (antitussif) trakeobronşiyal seviyede, periferik tiptedir. C fibrilleri üzerinde inhibitör etki gösterir, nöropeptid salınımını inhibe eder.
Hayvanlarda oral uygulamadan sonra Levodropropizin'in antitüssif aktivitesi; kimyasal maddeler, trakenin mekanik uyarılmaları ve vagus afferent'ın elektriksel uyarılmaları gibi periferik uyarılmalardan kaynaklanan öksürük üzerindeki dropropizin ve kloperastin etkilerine eşit veya daha büyük sonuç vermiştir. Kobay üzerinde, trakenin elektriksel uyarılması gibi merkezi uyarılmalardan kaynaklanan öksürük üzerindeki ilaç aktivitesi, kodein'in aktivitesiden 10 kez düşüktür. Bununla
birlikte, sitrik asit, amonyum hidrat ve sülfürik asit testleri gibi periferik uyarma testleri içinde iki ilacın potens oranları 0.5 ve 2 arasında bulunmaktadır.
Levodropropizin, hayvana intraserebroventriküler olarak verildiğinde, aktif değildir. Bu da gösterir ki, bileşimin antitussif aktivitesi periferik mekanizmadan kaynaklanır, merkezi sinir sistemi üzerindeki bir etkiden değildir. Kobay hayvanlarında, deneysel olarak uyarılmış öksürüğü durdurmak için, oral ve aerosol yoldan verilmiş, Levodropropizin ve kodein'in etkinlikleri arasındaki mukayese, Levodropropizin'in periferikal alandaki etkisini doğrular. Gerçekte, Levodropropizin, aerosol yolla verilen kodein aktivitesine eşit veya daha fazla potansiyele sahipken, oral yolla verilen kodein'den 2 kez daha az potansiyele sahiptir.
Hareket mekanizması için olduğu gibi, Levodropropizin antitussif aktivitesini C-fiberleri üzerinde önleyici bir hareket üzerinden taşır. Özellikle, Levodropropizin'in sensör nöropeptitlerin C- fiberlerden "in vitro" serbest bırakılmalarını önleyici olduğu anlaşılmıştır. Anestezi verilen kedilerde ise Levodropropizin, C-fiber aktivasyonunu belirgin bir şekilde indirger ve ilgili refleksleri bozar.
Levodropropizin, sıçanlarda oxotremorine- kaynaklı titremeler, pentametilentetrazole kaynaklı kasılma nöbetleri ve spontan ölümleri değiştirme üzerine, dropropizin'den belirgin bir seviyede daha az aktiftir.
Levodropropizin, fare beyinlerindeki opioid reseptörlerde naloxen'in yerini almaz; morfin-kaynaklı uzak durma sendromunu değiştirmez; uygulamasının kesilmesi bağımlı davranışların başlangıcıyla takip edilmez.
Levodropropizin, hayvanlarda solunum yolu fonksiyonlarında depresyona veya hissedilir derecede kardiyovasküler etkilere sebep olmadığı gibi kabızlık etkilerini de başlatmaz.
Levodropropizin, bronkopulmoner sistem üzerinde; histamine, serotonin ve bradikinin tarafından uyarılmış bronkospazmı engelleyici yönde etki eder. İlaç, asetikolin'den kaynaklanan bronkospazmı önlemez, böylece antikolinerjik etkilerin olmadığını ispat eder.
Hayvanlarda, antibronkospastik aktiviteye ait ED50, antitussif aktiviteye ait değer ile mukayese edilebilirdir.
Sağlıklı gönüllülerde, 60 mg'lık bir doz, sitrik asit aerosol'den kaynaklanan öksürük için en az 6 saat'e indirgendi.
Bronkopulmoner karsinom ile ilişkili veya alt ve üst solunum yolları enfeksiyonları ve pertusis ile ilişkili öksürükler gibi, farklı etiolojilerdeki öksürüklerin azaltılmasında, birçok deneysel kanıtlar, Levodropropizin'in etkililiğini ispat etmiştir. Öksürük kesici etki çoğunlukla merkezi aktif ilaçların etkisi ile karşılaştırılır. Buna göre Levodropropizin, merkezi sedatif etkisi için olduğu gibi, çoğunlukla iyi bir tolerabilite profiline sahiptir.
Terapötik dozlarda, Levodropropizin, insanlarda EEG modelini ve fizikomotor becerilerini değiştirmez. 240 mg'a kadar Levodropropizin alan sağlıklı gönüllülerde, kardiyovasküler parametrelerde hiç bir değişiklik belirtilmemiştir.
Bu ilaç, insanlarda solunum fonksiyonları veya mukosilier klirens üzerinde depresif bir etki yapmamaktadır. Özellikle, son zamanda yapılan bir çalışma, Levodropropizin'in kronik solunum yetersizliği olan hastalarda hem spontan solunum hem de hiperkapnik ventilasyon durumunda; merkezi solunum regülasyon sistemi üzerinde hiç bir depresif etkisinin olmadığını göstermiştir.
Klorfeniramin maleat alkilamin türevi güçlü bir antihistaminiktir. Antikolinerjik aktiviteye de sahiptir. H1 reseptör antagonisti özelliğinden dolayı üst solunum yolları alerjik hastalıklarının burun akıntısı, göz sulanması, hapşırma gibi alerjik bulgularını geçici olarak ortadan kaldırır. İyi terapötik etkili bir antihistaminiktir. Antihistaminikler semptomatik rahatlık verir, rahatlık ilaç alımı devam ettiği sürece devam eder.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Oral alımdan sonra biyoyararlılık %75'den yüksek olarak bulunmuştur. Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (%11-14).
Klorfeniramin maleat ağız yoluyla iyi absorbe olur, etkisi 15-60 dakikada başlar, 3-6 saatte maksimuma erişir.
Dağılım:
Levodropropizin insanlarda oral alımdan sonra hızla emilmekte ve vücutta hızla dağılmaktadır. Klorfeniramin maleat plazma proteinlerine yaklaşık %70 oranında bağlanır. Santral sinir sistemi de dahil olmak üzere, vücuda geniş bir dağılım gösterir. Plasentayı aşar ve anne sütüne geçer.
Biyotransformasyon:
Levodropropizin'in karaciğerde ya da başka bir vücut bölgesinde belirgin biçimde metabolize edildiği hakkında veri bulunmamaktadır. Klorfeniramin maleat hızlı bir şeklide ve geniş ölçüde metabolize edilir. Önce gastrointestinal mukozada metabolize olur, ardından karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğrar. N-dealkilasyon ile değişik metabolitleri oluşur.
Eliminasyon:
Levodropropizinin plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 1 - 2 saattir. Vücuttan başlıca idrar yolu ile atılır. Etken maddenin vücuttan atılımı hem değişmemiş hem de konjuge veya serbest levodropropizin ve konjuge p-hidroksilevodropropizin metabolitleri şeklindedir. 48 saat içinde bu madde ve metabolitlerinin üriner atılımı verilen dozun yaklaşık % 35'i kadardır. Tekrarlayan doz çalışmalarının sonuçları ise 8 günlük bir tedavinin (günde 3 doz) ilacın atılma özelliklerini değiştirmediğini ve buna bağlı olarak vücutta birikme veya metabolik otoindüksiyondan söz edilemeyeceğini göstermiştir. Klorfeniramin maleat 24 saat içinde metabolitler şeklinde böbrek yoluyla atılıma uğrar.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Akut oral toksisite rat, fare ve Guinea pig'de sırasıyla 886.5 mg/kg, 1287 mg/kg, 2492 mg/kg'dır. Guinea pig'lerde terapötik indeks LD50/ED50 oranı şeklinde hesaplanmış olup oral kullanımdan sonra, uygulanan öksürük indüksiyonuna bağlı olarak 16-53 arasındadır. Tekrarlanan oral uygulamaları takiben toksisite testleri 24 mg/kg/gün'ün toksik etki göstermeyen doz olduğunu ortaya koymuştur.
Klorfeniramin maleat için ek bilgi bulunmamaktadır.