5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
| Farmakoterapötik grup: | Sistemik kullanılan antibakteriyeller/3. kuşak sefalosporinler |
| ATC kodu: | J01DD15 |
Diğer sefalosporinlerle olduğu gibi, sefdinirin bakterisidal aktivitesi hücre duvarı sentezinin inhibisyonu ile meydana gelir. Sefdinir bazı beta-laktamaz enzimlerinin varlığında stabildir.
Sonuç olarak, penisilinlere ve bazı sefalosporinlere dirençli birçok organizma sefdinire duyarlıdır.
Sefdinir aşağıdaki mikroorganizmaların birçok suşu üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir.
Aerobik Gram-Pozitif Mikroorganizmalar:
Staphylococcus aureus (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)
Not: Sefdinir metisiline dirençli stafilokoklara karşı inaktiftir.
Streptococcus pneumoniae (yalnızca penisiline duyarlı suşlar)
Streptococcus pyogenes
Staphylococcus epidermidis (yalnızca metisiline duyarlı suşlar)
Streptococcus agalactiae
Viridans frubu streptokoklar
Not: Sefdinir Enterococcus ve metisiline dirençli Staphylococcus türlerine karşı inaktiftir.
Aerobik Gram-Negatif Mikroorganizmalar:
Haemophilus influenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)
Haemophilus parainfluenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)
Moraxella catarrhalis (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)
Citrobacter diversus
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Not: Sefdirin Pseudomonas ve Enterobacter türlerine karşı inaktiftir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Sefdinir kandaki en yüksek yoğunluğunu 1.8 saat boyunca sürdürebilmektedir. Daha sonra kandaki ilaç düzeyi düşse de plazma proteinlerine yüksek oranda (% 70) bağlanması sayesinde bakteriler üzerindeki etki 18-26 saat boyunca devam edebilmektedir. Sefdinir, etkisini zamana bağlı değil, doza bağlı gösteren antibiyotikler grubundandır. Bu nedenle günde bir kez yüksek bir kan değerine ulaşması, etkisinin 24 saat sürmesi için yeterlidir.
Emilim:
Sefdinir oral uygulamadan 2-4 saat sonra plazma doruk konsantrasyonlarına ulaşır. Sefdinir süspansiyonun tahmin edilen mutlak biyoyaralanımı % 25'tir. Sefdinir yemeklerden önce ya da sonra alınabilir.
Sefdinir süspansiyonun 6 ay-12 yaş çocuklara tek doz uygulamasından sonra elde edilen ortalama sefdinir plazma konsantrasyonları ve farmakokinetik değerler aşağıdaki tabloda verilmiştir.
| Doz | Cmaks (µg/mL) | tmaks (sa) | EAA (µg. sa/mL) |
| 7 mg/kg | 2.30 (± 0.65) | 2.2 (± 0.6) | 8.31 (± 2.50) |
| 14 mg/kg | 3.86 (± 0.62) | 1.8 (± 0.4) | 13.4 (± 2.64) |
Çoklu doz uygulaması; böbrek fonksiyonu normal olanlarda günde tek doz veya iki kez uygulama ile sefdinir plazmada birikmez.
Dağılım:
Sefdinir için ortalama dağılım hacmi erişkinlerde 0.35 L/kg (± 0.29), çocuklarda (6 ay-12 yaş)
0.67L/kg (± 0.38) olarak saptanmıştır. Sefdinir hem yetişkinde hem de çocuklarda plazma proteinlerine % 60 ile % 70 oranında bağlanır. Bağlanma oranları konsantrasyondan bağımsızdır.
• Deri vezikülü: Yetişkinlere 300 ve 600 mg sefdinir uygulanmasından 4 ila 5 saat sonra, deri vezikülündeki maksimum sefdinir konsantrasyonu sırası ile 0.65 (0.33-1.1) ve 1.1 (0.49-
1.9) µg/mL olarak saptanmıştır. Ortalama vezikül Cmaks ve EAA değerleri karşılık gelen plazma değerlerinin % 48 (± 13) ve % 91 (± 18)'i olarak saptanmıştır.
• Tonsil dokusu: Elektif tonsillektomi yapılacak yetişkin hastalarda tek doz 300 mg ve 600 mg sefdinir uygulanmasından 4 saat sonra ortalama sefdinir konsantrasyonları 0.25 (0.22- 0.46) ve 0.36 (0.22-0.80) µg/g olarak saptanmıştır. Ortalama tonsil doku konsantrasyonaları karşılık gelen plazma konsantrasyonlarının % 24'ü (± 8) olarak saptanmıştır.
• Sinüs dokusu: Elektif maksiller ve etmoid sinüs cerrahisi yapılacak yetişkin hastalarda tek doz 300 mg ve 600 mg sefdinir uygulanmasından 4 saat sonra ortalama sefdinir konsantrasyonları < 0.12 (< 0.12-0.46) ve 0.21 (< 0.12-2.0) µg/g olarak saptanmıştır. Ortalama sinüs doku konsantrasyonları karşılık gelen plazma konsantrasyonlarının % 16'sı (± 20) olarak saptanmıştır.
• Akciğer dokusu: Diagnostik bronkoskopi yapılacak yetişkin hastalarda tek doz 300 mg ve 600 mg sefdinir uygulanmasından 4 saat sonra ortalama sefdinir konsantrasyonları 0.78 (<0.06-1.33) ve 1.14 (<0.06-1.92) µg/mL ve karşılık gelen plazma konsantrasyonlarının % 31'i (± 18) olarak saptanmıştır. Ortalama epitelyal sıvı konsantrasyonları 0.29 (< 0.3-4.73) ve 0.49 (< 0.3-0.59) µg/mL olarak saptanmış ve karşılık gelen plazma konsantrasyonlarının % 35'i (± 83) olarak saptanmıştır.
• Orta kulak sıvısı: Akut bakteriyel otitis mediası olan pediyatrik hastalara tek dozda 7 mg/kg ve 14 mg/kg sefdinir uygulamasından 3 saat sonra orta kulak sıvısındaki ortalama konsantrasyonlar sırası ile 0.21 (< 009-0.94) ve 0.72 (0.14-1.42) µg/mL'dir. Ortalama orta kulak sıvı konsantrasyonları karşılık gelen plazma konsantrasyonlarının % 15'i (± 15) olarak saptanmıştır.
• Beyin omurilik sıvısı: Sefdinirin serebrospinal sıvıya geçişi ile ilgili veri bulunmamaktadır.
Biyotransformasyon:
Sefdinir, etkin bir şekilde metabolize olmaz. Aktivitesi primer olarak ana ilaca bağlıdır. Sefdinir temel olarak böbrekler yolu ile değişmeden atılır ve ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü (t½) 1.7 (± 0.6) saattir.
Eliminasyon:
Normal böbrek fonksiyonlarına sahip sağlıklı yetişkinlerde 300 ve 600 mg doz alımından sonra renal klerens 2.0 (± 1.0) mL/dk/kg ve oral klerens sırasıyla 11.6 (± 6.0) ve 15.5 (± 5.4) mL/dk/kg'dır. 300 ve 600 mg dozdan sonra idrar ile değişmeden atılan miktar sırasıyla % 18.4 (± 6.4) ve % 11.6 (± 4.6)'dır.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Sefdinirin farmakokinetikleri, insanlarda 200 – 400 mg arası oral dozlarda doğrusal ve dozdan bağımsız olarak karakterizedir.
Hastalardaki karakteristik özellikler:
Böbrek yetmezliği olanlar:
Çeşitli seviyelerde böbrek fonksiyonu olan 21 kişiyle yapılan bir çalışmada, sefdinirin oral ve renal klerensindeki belirgin düşüşler yaklaşık olarak kreatin kklerensindeki (KLKR) düşüşlerle orantılıdır. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında, böbrek yetmezliği olan hastalarda plazma sefdinir konsantrasyonu yüksek ve uzun süre kalmaktadır. KLKR 30 ve
60mL/dk olan kişilerin Cmaks'ı yaklaşık 2 kat, t1/2'si yaklaşık 5 kat ve EAA ise 6 kat artar. Belirgin ciddi renal bozukluğu olan (kreatin klerensi < 30 mL/dk) hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir.
Hemodiyaliz:
Hemodiyalize giren 8 yetişkin hastanın sefdinir farmakokinetik verilerine göre, diyalizin sefdiniri vücuttan % 63 oranında attığı ve görünen eliminasyonun t1/2'yi 16 saatten 3.2 saate azalttığı bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunda doz ayarlaması yapılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği:
Sefdinir çoğunlukla böbreklerden elimine edildiğinden ve etkin bir şekilde metabolize olmadığından sefdinirin farmakokinetik çalışmaları karaciğer yetmezliği olan hastalarda yürütülmemiştir. Bu hasta popülasyonunda doz ayarlaması gerekmemektedir.
Geriyatrik hastalar:
Yaşın sefdinirin farmakokinetiği üzerine etkisi 19 – 91 yaş aralığı olan 32 kişide tek doz 300 mg sefdinir alımından sonra incelenmiştir. Sefdirine sistemik maruz kalan yaşlı bireylerde (n=
16)Cmaks % 44 ve EAA % 86 oranında artmıştır. Bu artış sefdinir klerensinin azalmasından kaynaklanmaktadır. Görünen dağılım hacmindeki azalmadan dolayı görünen eliminayon
t1/2'de fark edilebilir değişim gözlenmemiştir (yaşlılarda 2.2 ± 0.6 saate karşın gençlerde 1.8 ±
0.4saat). Sefdinir klerensinin yaştan daha ziyade böbrek fonksiyonlarındaki değişimle öncelikli olarak ilişkili olduğu görüldüğünden, şiddetli renal bozukluğu olmayan yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.
Cinsiyet ve ırk:
Klinik farmakokinetik özelliklerin meta-analiz sonuçları (n= 217), ırk ve cinsiyetin sefdinir farmakokinetiği üzerine anlamlı etkisi olmadığını göstermiştir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Sefdinirin karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir. V79 Çin hamsteri akciğer hücrelerinde bakteriyel ters mutasyon analizinde (Ames) veya hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz (HGPRT) yerinde nokta mutasyon analizinde mutajenik etkiler görülmemiştir. V79 Çin hamsteri akciğer hücrelerinde in vitro yapısal kromozom aberasyon analizinde veya in vivo fare kemik iliği mikronukleus analizinde klastojenik etkiler gözlenmemiştir. Sıçanlarda 1000 mg/kg/güne (insan dozunun mg/kg/gün bazında 70 katı, mg/m2/gün bazında 11 katı) kadar oral dozlarda fertilite ve üreme performansı etkilenmemiştir.
Sıçanlarda 1000 mg/kg/güne (insan dozunun mg/kg/gün bazında göre 70 katı, mg/m2/gün bazında 11 katı) kadar oral dozlarda veya tavşanlarda 10 mg/kg/güne (insan dozunun mg/kg/gün bazında 0.7 katı, mg/m2/gün bazında 0.23 katı) kadar oral dozlarda sefdinir teratojenik etki göstermemiştir. Tavşanlarda 10 mg/kg/gün maksimum tolere edilebilen dozda dölde yan etki olmaksızın, maternal toksisite (kilo alımının azalması) gözlenmiştir. Azalmış vücut ağırlığı sıçan fetüslerinde ≥ 100 mg/kg/gün, sıçan dölünde ≥ 32 mg/kg/gün dozunda görülmüştür. Maternal üreme parametreleri, döl sağ kalımı, gelişim, davranış veya üreme fonksiyonu üzerinde etki gözlenmemiştir.