Calcijex 1 mcg/ml iv 1 mlx 25 ampul/kutu

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Vitamin D analoğu

ATC kodu: A11CC04

Kalsitriol, vitamin D3'ün (kolekalsiferol) aktif formudur. İnsanda vitamin D'nin doğal ya da endojen olarak üretilmesi, esas olarak, deride 7-dehidrokolesterol'ün vitamin D3'e dönüştürülmesi için gerekli ultraviyole ışınlarına bağlıdır. Vitamin D3'ün hedef dokularda tamamen aktif hale geçmeden önce karaciğerde ve böbrekte metabolik olarak aktive edilmesi gereklidir. Başlangıçtaki değişim karaciğerde bulunan vitamin D3-25-hidroksilaz enzimiyle katalize edilir ve bu reaksiyonun ürünü 25-(OH)D3'tür (kalsifediol). Bu madde böbrek dokusunun mitokondrilerinde hidroksilasyona uğrar ve bu reaksiyon, renal 25-hidroksivitamin D3-1-alfa-hidroksilaz enzimiyle aktive edilerek, vitamin D3'ün aktif formu olan 1α,25-(OH)2D3 (kalsitriol) oluşturulur.

Barsak, kemik, böbrek ve paratiroid bez kalsitriolün etkinlik gösterdiği bilinen yerlerdir. Kalsitriol, barsaklarda kalsiyum transportunu uyarmada vitamin D3'ün bilinen en etkin formudur. Akut üremik sıçanlarda, kalsitriolün barsaklarda kalsiyum emilimini uyardığı gösterilmiştir. Kemiklerde kalsitriol, paratiroid hormon ile birlikte kalsiyum rezorpsiyonunu uyarır ve böbreklerde, kalsitriol kalsiyumun tubuler reabsorpsiyonunu artırır. İn-vitro ve in-vivo çalışmalarda kalsitriol'ün, PTH sentez ve salgılanmasını doğrudan baskıladığı gösterilmiştir. Böbreğin, öncül maddeleri aktif bileşen kalsitriol'e yeterli biçimde dönüştürememesinden dolayı üremik hastalarda vitamin D'ye dirençli durum oluşabilir.

Çocuklardaki Güvenlilik Çalışmaları:

Kalsitriolün güvenlilik ve etkililiği, hemodiyalizdeki son evre böbrek hastalığı olan 2- 18 yaşındaki 47 pediatrik hastanın 12 haftalık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmasında incelenmiştir. Kalsitriol alan en genç hasta 9 yaşındadır. Kalsitriolün başlangıç dozu bazal intakt PTH (iPTH) seviyelerine (<500 pg/ml, 500-1000 pg/ml, >1000 pg/ml) dayanarak haftada üç kez sırasıyla 0.5 mcg, 1.0 mcg veya 1.5 mcg'dır. Kalsitriol dozu serum iPTH, kalsiyum ve Ca x P seviyelerine göre 0.25 mcg'lik doz

ile basamaklı arttırılarak ayarlanmıştır. 13-18 yaşındaki grubun primer etkinlik analizinde, plasebo alanların %16'sı (19 kişiden 3'ü) ile karşılaştırıldığında kalsitriol alanların % 44'ünün (16 kişinin 7'si) bazal iPTH'dan iki ardışık %30'luk düşüşü olmuştur (tedavi grupları arasında %28 fark). Fakat bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi. 2-12 yaş grubunda yetersiz hasta sayısı nedeniyle istatistiksel analiz yapılmazken, kalsitriol hastalarının %80'i (5 kişiden 4'ü) ve plasebo hastalarının %29'u (7 kişiden 2'si) bu primer etkinlik sonlanım noktasına ulaşmıştır (tedavi grupları arasında %51 fark).13-18 yaş grubunda kalsitriol ile tedavi edilenlerden biri geçici hiperkalsemi (>11.0 mg/dl) yaşamıştır.

5.2Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Kalsitriol insanlarda doğal olarak bulunan renksiz, kristalize bir bileşiktir. Organik çözücülerde çözünür, suda göreceli olarak çözünmez. CALCIJEX® (enjeksiyonluk kalsitriol) sentetik olarak üretilmiş kalsitrioldür ve intravenöz enjeksiyon yoluyla kullanılan steril, izotonik, berrak, sulu bir çözeltidir.

Emilim:

Kalsitriol bolus enjeksiyon şeklinde uygulandığında, kanda hızla etkin düzeye gelir.

Dağılım:

Vitamin D metabolitlerinin kanda spesifik plazma proteinlerine bağlanarak taşındığı bilinmektedir. Uygulanan kalsitriol dozunun farmakolojik etkinliği yaklaşık 3-5 gün süreyle devam eder.

Biyotransformasyon:

Kalsitriole ilişkin iki metabolik yol belirlenmiştir; 1,24,25-(OH)3D3 ve kalsitroik asite dönüşüm.

Eliminasyon:

Enjeksiyonluk kalsitriolün elimimasyon yarılanma ömrü insanlarda belirlenmemiştir.

5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji

Akut toksisite

Kalsitriolün akut toksisitesi değişik veriliş yollarıyla fare ve sıçanlara uygulanarak incelenmiştir. Letal dozlar Tablo 2'de gösterilmiştir:

Tablo 2

Fare ve Sıçanlarda CALCIJEX®'in Akut Toksisitesi

Median Letal Dozlar

Toksisitenin primer belirtileri azalmış lakrimasyon, ataksi, vücut ısısının düşmesi ve uyku halidir.

Kalsitriolun farelerdeki akut toksisite çalışmaları her bir vücut ağırlığının kg'ı için 1350 mcg'lık bir oral öldürücü dozu belirtmişlerdir. Subkutan yolla uygulamada farelerdeki ve sıçanlardaki öldürücü dozlar, sırası ile 145 ve 66 mcg /kg idi ve bu durum parenteral yolla uygulamadaki akut toksisitenin daha yüksek bir derecesini doğrulamaktaydı. Bu değerler, 0,25 mcg ile 2,0 mcg arasındaki olağan klinik dozdan birkaç mertebe daha yüksektir.

Subakut Toksisite

6 aya kadar süren sıçanlardaki ve köpeklerdeki toksisite çalışmaları, kalsitriolun birincil advers etkilerinin öncelikle uzamış hiperkalsemi ile ilgili olduğunu belirtmişlerdir. 0,02 ile 0,03 mcg/kg/gün arasında bir oral dozdaki kalsitriol, hiçbir advers etkiye neden olmamıştır veya minimum advers etki yapmıştır.

Özel çalışmalar

Ven iritasyon çalışması

Önerilen maksimum dozun 10 katı olan 5 mcg/kg kalsitriol tavşanın kulak venine I.V. olarak verilmiştir. Kalsitriolün venleri irite etmediği bulunmuştur.

Üreme çalışmaları

Sıçanlardaki reprodüktif toksisite çalışmaları, 0,30 mcg/kg/gün'e kadar olan oral dozların üremeyi veya postnatal fetal gelişimini advers olarak etkilemediğini göstermişlerdir. Tavşanlarda, 0,8 mcg/kg/gün ve 0,30 mcg/kg/gün oral dozlarında her gruptan bir batında doğan yavrularda çoklu fetal anomalileri gözlenmiştir, ancak 0,02 mcg/kg/gün dozunda bunlar gözlenmemiştir. Anomali gösteren batın yavrularının veya fetüslerin sayısında düşük bir insidans mevcutken, bu bulguların kalsitriol uygulaması sebebi ile meydana gelme olasılığı göz ardı edilememekteydi.

Mutajenite

Kalsitriolun karsinojenik potansiyelini değerlendirmek üzere hiçbir uzun süreli hayvan çalışması yürütülmemiştir. Ames test yöntemi ile yapılan çalışmalarda hiçbir mutajenisite bulgusuna rastalnamamıştır.