5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Kemik yapısını ve mineralizasyonu etkileyen ilaçlar
ATC kodu: M05BB03
Alendronat sodyum, yeni jenerasyon bir bifosfonattır. Beyaz, kristalize, higroskobik olmayan bir tozdur. Suda çözünür, alkolde zor çözünür ve kloroformda çözünmez.
Alendronat, osteoklasta bağlı kemik rezorpsiyonunun spesifik bir inhibitörü olarak etki eden bir bifosfonat olup pirofosfat analogudur. Bifosfonatlar, kemikte bulunan hidroksiapatite bağlanan pirofosfatın sentetik analogudur.
Bifosfonatlar P-C-P bağı içerdiklerinden enzimatik hidrolize dirençlidirler. Bifosfonatlar arasında en güçlü kemik rezorbsiyon inhibisyonu yapanlardan biri Alendronattır. Alendronat mineralizasyon defektine neden olmadığı için birçok iskelet hastalıklarının tedavisinde kullanılmaktadır. Osteoporoz, paget hastalığı ve malignensilere bağlı hümoral hiperkalsemi tedavisinde etkinliği gösterilmiştir.
Bifosfonatlar invitro olarak kalsiyum fosfat kristallerinin büyüme ve dissolusyonunu, in vivo olarak da osteoklasta bağlı kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Hücresel düzeyde alendronat kemik rezorbsiyonu bölgelerinde, özellikle osteoklastların altında yerleşim eğilimindedir.
Osteoklastlar normal olarak kemik yüzeyine tutunur ancak aktif rezorbsiyonun göstergesi olan kabarık kenarlıklardan yoksundur. Alendronat osteoklastın bağlanmasına müdahale etmez ancak osteoklastın aktivitesini inhibe eder. Sıçanlarda radiyoaktif [3H] kullanılarak yapılan çalışmada, alendronatın ostoeklast yüzeyine tutulmasının osteoblast yüzeyine tutulmasından 10 kat daha fazla olduğu görülmüştür.
Kolekalsiferol (vitamin D3), kalsiyum düzenleyici hormon kalsitriolün doğal prekürsörü olan sekosteroldür. Beyaz, kristalize kokusuz bir tozdur. Suda çözünmez, organik solventlerde çözünür ve bitkisel yağlarda az çözünür.
Vit D3 ultraviyole ışığı ile previtamin D3'ün 7-dehidrokolesterolun fotokimyasal konversiyonu yoluyla ciltte meydana gelir. Bu vitamin D3'ün non-enzimatik izomerizasyonu ile tamamlanır. Güneş ışığı yokluğunda vitamin D3 esansiyel besleyici elemanıdır. Derideki Vit D3 ve diyet yolu ile alınan Vit D3 (silomikronlara absorbe edilen) karaciğerde 25-hidroksivitamin D3'e dönüşür.
Karaciğerde 1,25-hidroksivitamin D3 (kalsitriol) aktif kalsiyum mobilize edici hormona konversiyonu hem paratiroid hormonu hem de hipopotasemi ile stimule edilir .1,25- dihidroksivitaminin ana etkisi serum kalsiyumu,böbrek kalsiyum ve fosfat atılımını, kemik yapısını ve kemik rezorbsiyonunu düzenleyen kalsiyum ve fosfatın intestinal absorbsiyonunu arttırır.
Vitamin D normal kemik formasyonu için gereklidir.
5.2.Farmakokinetik özellikler:
Genel özellikler:
BONYL PLUS, alendronat sodyum (bifosfonat) ve kolekalsiferol (vitamin D3) içerir.
Emilim
Alendronat sodyum (trihidrat): Alendronat kadınlarda, gece aç karnına ve standart sabah kahvaltısından iki saat önce 5'den 70 mg'a kadar olan dozlarda uygulandığında biyoyararlanımı intravenöz (I.V.) referans doza oranla %0.64'dür. 10 mg tabletin erkeklerde oral biyoyararlanımı (%0.59) gece aç karnına ve kahvaltıdan iki saat önce verildiğinde kadınlardakine benzerdir. 10 mg Alendronat'ın standart sabah kahvaltısından yarım ya da bir saat önce verilmesiyle kahvaltıdan iki saat önce verilmesi karşılaştırıldığında, biyoyararlanımın yaklaşık %40 oranında azaldığı görülmüştür. Osteoporozun tedavi ve önlenmesi çalışmalarında Alendronat kahvaltıdan en az yarım saat önce verildiğinde etkilidir.
Biyoyararlanım, Alendronat standart kahvaltıyla birlikte ya da kahvaltıdan iki saat sonra verildiğinde önemsenmeyecek kadar azdır. Alendronat'ın kahveyle ya da portakal suyuyla birlikte alınması biyoyararlanımı %60 oranında azaltır.
Kolekalsiferol: İlaç gece aç karnına ve standart sabah kahvaltısından iki saat önce alındığında Vit D3 EAA 1-120 saat (serum konsantrasyon zaman eğri altı alan) 120.7 ng-saat/ml'dir. Cmaks (maksimum serum konsantrasyonu) 4.0 ng/ml, Tmaks 10.6 saattir. Alendronat sodyum (trihidrat) ile birlikte alınan 5600 I.U. Vitamin D3'ün biyoyararlanımı Vit D3'ün tek başına alınması ile aynıdır.
Dağılım
Alendronat sodyum (trihidrat): Sıçanlarda yapılan preklinik çalışmalarda alendronat 1mg/kg IV verildiğinde yumuşak dokulara dağıldığı gösterilmiştir ancak daha sonra hızla kemiklere tekrar dağılır ve idrar ile atılır. İnsanlarda kemik dışı ortalama sabit durum dağılım hacmi en az 28 L dir. İlacın terapötik oral dozlarını takiben plazma konsantrasyonu, analitik tayinler için oldukça düşüktür (5 ng/ml'den az). İnsan plazmasındaki protein bağlanma oranı yaklaşık % 78'dir.
Kolekalsiferol: Emilimin ardında Vitamin D3 kanda silomikronların içine girer. Hızla karaciğere dağılır ve 25-hidroksi vitamin D3'e metabolize olur. Az miktarda adipoz dokuya dağılır ve daha sonra dolaşıma salınmak için burada vitamin D3 olarak depo edilir. Dolaşıma geçen Vit D3 vitamin D-bağlama proteinine bağlanır.
Biyotransformasyon
Alendronat sodyum (trihidrat): Alendronat'ın insanlarda ya da hayvanlarda metabolize olduğuna dair bir kanıt bulunamamıştır.
Kolekalsiferol: Vitamin D3 hızla karaciğerde hidroksilasyona uğrayarak 25-hidroksivitamin D3 ve sonradan böbrekte metabolize olarak biyolojik olarak aktif form olan 1,25 – dihidroksivitamin D3'e metabolize olur.
Her iki hidroksilasyon da eliminasyona uğrar. Vitamin D3'ün az bir kısmı glukoronidasyon eliminasyonuna maruz kalır.
Eliminasyon
Alendronat sodyum (trihidrat): Alendronat'ın[14C] tek bir intravenöz (I.V.) dozunu takiben radyoaktivitenin %50'si 72 saat içinde idrara geçer ve feçese çok az radyoaktivite geçer ya da hiç geçmez. Tek bir 10 mg dozluk intravenöz (I.V.) Alendronat uygulamasını takiben Alendronat'ın renal klirensi 71 ml/ dakika'dır (%64,78;90 güvenirlik aralığı [CI] ) ve sistemik klirens 200 ml/dakika'yı geçmez. Alendronat'ın I.V. uygulamasıdan 6 saat sonra plazma konsantrasyonu baslangıç değerinin % 5'ine düşer. İnsandaki terminal yarılanma ömrünün (muhtemelen iskeletten serbest bırakılmasını yansıtan), 10 yılın üzerinde olduğu hesaplanmıştır. Bu bilgi baz alındığında Alendronat'la 10 yıllık oral bir tedavinin ardından (günde 10 mg) iskeletten günlük olarak salınan Alendronat miktarı, gastrointestinal sistemden
absorbe edilen miktarının %25'i olduğu hesaplanmıştır. İskelette uzun süre kalmasına rağmen, biyolojik etkisi tedavi sonrası azalmaya başlar.
Kolekalsiferol: Sağlıklı kişilere radyoaktif işaretli Vitamin D3 intravenöz olarak verildiğinde alınan dozun %2.4'ü 48 saat içinde idrar ile ve alınan dozun %4.9'u 48 saat dışkı ile atılır . BONYL PLUS olarak alındığında vitamin D3 serum yarılama ömrü 14 saattir .
Hastalardaki karakteristik özellikler
Hastalardaki karakteristik özellikler ile ilgili olarak bölüm 4.2'ye bakınız.
5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri
Alendronat ve kolekalsiferol kombinasyonu ile toksikolojik çalışmalar yapılmamıştır.
Alendronat:
Güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisitesi ve karsinojenik potansiyeli üzerine yapılan çalışmalara dayanarak insanlar için zararlı etkilerinin olmadığı toksikolojik veriler ile bildirilmiştir. Sıçanlardaki çalışmalar, gebelik döneminde alendronat ile tedavinin hiperkalsemi ile ilişkili distosiya neden olduğunu göstermiştir. Çalışmalarda, yüksek doz verilen sıçanlar, tam olmayan fetal ossifikasyon insidansında artış göstermiştir. İnsanlardaki sıklığı bilinmemektedir.
Kolekalsiferol:
İnsanlara verilen dozlardan daha yüksek dozlarda hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir.