Afinitor 10 mg 30 tablet

Güncelleme: 29 Kasım 2018
  • FirmaNovartis
  • Satış Fiyatı10.733,86 TL
  • Barkodu8699504011487
  • Gebelik KategorisiD (Gebelik Kategorileri)
  • Aç/TokAç veya tok
  • SGK Ödeme DurumuÖdenir
  • SGK Ödeme Farkı0,00 TL
  • Reçete TürüNormal Reçete
  • ATC KoduL04AA18
  • Etkin MaddeEverolimus
  • Original / JenerikOriginal
  • Geri Ödeme KoduA12543
  • İmal / İthalİthal
  • Raf Ömrü36 ay
  • Üretim DurumuÜretiliyor

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

AFINITOR,

• Hastalığı VEGF (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü) hedefli tedavi sırasında veya sonrasında progresyon gösteren metastatik renal hücreli karsinomu (RHK) olan hastaların tedavisinde,

• Cerrahi ya da diğer tedavi yaklaşımlarına uygun bulunmayan, son 12 ay içinde

RECIST kriterlerine göre progresyon gösteren, metastatik ya da lokal ileri evrede olan, daha önce somatostatin analogu kullanmış ve sonrasında progresyon gösteren iyi diferansiye pankreatik nöroendokrin tümörü olan hastalarda,

• Cerrahi ya da diğer tedavi yaklaşımlarına uygun bulunmayan, son 12 ay içinde RECIST kriterlerine göre progresyon gösteren metastatik ya da lokal ileri evrede olan, daha önce somatostatin analoğu ve bir seri sistemik kemoterapi kullanmış ve sonrasında progresyon gösteren orta diferansiye (Ki-67: 3-20% arası) pankreatik nöroendokrin tümörü olan hastalarda endikedir.

• Rezeke edilemeyen metastatik veya lokal ilerlemiş hastalığı olan, gastrointestinal

(GI) veya akciğer kökenli progresif iyi derecede diferensiasyon gösteren, fonksiyonel olmayan performans skoru 0-1 olan, fonksiyonel olmayan nöroendokrin tümörleri (NET) bulunan erişkin hastalarda en az bir basamak tedavi sonrasında kullanımı endikedir.

• Daha önce relaps/metastatik meme kanseri için sadece bir seri kemoterapi ve bir seri non-steroidal aromataz inhibitörü kullanmış ve sonrasında progresyon göstermiş, HER 2/neu negatif, postmenopozal, semptomatik visseral hastalığı olmayan, hormon reseptörü kuvvetli pozitif (≥40%), hastalarda sadece exemestanla birlikte progresyona kadar kullanımı endikedir.

4.2Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

AFINITOR tedavisi yalnızca, kanser tedavisi konusunda deneyim sahibi doktorlar tarafından başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Erişkinlerde önerilen doz günde bir defa 10 mg'dır. Doz ayarlamaları:

Advers reaksiyonlar: Şiddetli ve/veya tolere edilemeyen şüpheli advers reaksiyonların görülmesi durumunda AFINITOR dozu azaltılması ve/veya AFINITOR tedavisine geçici ara verilmesi gerekebilir. Derece 1 advers reaksiyonlar için genellikle doz ayarlaması gerekli değildir. Eğer doz azaltılması gerekliyse, günlük 5 mg doz önerilir ve günlük doz olarak 5 mg'ın altına düşülmemesi gerekmektedir. (bkz. Bölüm 4.4). En düşük doz gücünün altında doz gereksinimlerinde gün aşırı uygulama düşünülebilir.

AFINITOR tedavisi sırasında, yan etkilerin yönetimi amacıyla doz düşürülmesi, tedaviye ara verilmesi veya durdurulması ile ilgili öneriler Tablo 1'de belirtilmektedir. Genel öneriler de verilmiştir. Hekim dozlama planına karar verirken her hasta için bireysel yarar/risk değerlendirmesini göz önünde bulundurmalıdır.

Tablo 1. Yan etkilerin yönetimi konusunda doz değişikliği önerileri

Advers etkiŞiddeti1AFINITOR Doz ayarlama
Bulaşıcı olmayanDerece 2Semptomlar Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana
pnömoni kadar tedaviye ara vermek düşünülebilir.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
  Eğer 4 hafta içinde iyileşme görülmezse tedavi
  sonlandırılır.
   
 Derece 3Semptomlar Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana
  kadar tedaviye ara vermek düşünülebilir.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanması düşünülebilir.
  Eğer Derece 3 toksisite tekrar görülürse, tedavinin
  kesilmesi düşünülebilir.
   
 Derece 4AFINITOR tedavisi sonlandırılır.
   
StomatitDerece 2Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana dek tedavi
  geçici olarak durdurulur.
  AFINITOR tedavisine aynı dozda devam edilir.
  Eğer Derece 2 stomatit tekrar görülürse Derece ≤1
  düzeyine iyileşme olana dek tedavi geçici olarak
  durdurulur.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
   
  
 Derece 3Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana kadar iyileşme
  olana dek tedavi geçici olarak durdurulur.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
   
 Derece 4AFINITOR tedavisi sonlandırılır.
   
Diğer hematolojikDerece 2Toksisite tolere edilebilirse doz ayarlamasına
olmayan toksisiteler gerek yoktur.
(metabolik olaylar hariç) Eğer toksisite tolere edilemeyecek seviyeye
  
  gelirse, Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana kadar
  AFINITOR tedavisi geçici olarak kesilir.
  AFINITOR tedavisine aynı dozda tekrar başlanır.
  Eğer Derece 2 toksisite tekrar ederse, Derece ≤1
  düzeyine iyileşme olana kadar AFINITOR
  tedavisi kesilir.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
   
 Derece 3Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana kadar doz
  geçici olarak durdurulur.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanması düşünülebilir.
  Eğer Derece 3 toksisite tekrar görülürse, tedavinin
  kesilmesi düşünülebilir.
   
 Derece 4AFINITOR tedavisi sonlandırılır.
   
Metabolik olaylar (ör.Derece 2Doz ayarlaması gerekli değildir.
Hiperglisemi,  
Derece 3Tedavi geçici olarak durdurulur.
dislipidemi)
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
   
 Derece 4AFINITOR tedavisi sonlandırılır.
   
TrombositopeniDerece 2Derece ≤1 (≥75x109/L) düzeyine iyileşme olana
 (<75,kadar doz geçici olarak durdurulur.
  
 ≥50x109/L)AFINITOR tedavisine aynı dozda devam edilir.
 Derece 3&4Derece ≤1 (≥75x109/L) düzeyine iyileşme olana
 (<50x109/L)kadar doz geçici olarak durdurulur.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
   
NötropeniDerece 2Doz ayarlaması gerekli değildir.
   
  
 (≥1x109/L) 
   
 Derece 3Derece ≤2 (≥1x109/L) düzeyine iyileşme olana
 (<1,kadar AFINITOR tedavisi kesilir.
  
 ≥0,5x109/L)AFINITOR tedavisine aynı dozda tekrar başlanır.
 Derece 4Derece ≤2 (≥1x109/L) düzeyine iyileşme olana
 (<0,5x109/L)kadar AFINITOR tedavisi kesilir.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
   
Febril nötropeniDerece 3Derece ≤2 (≥1,25x109/L) düzeyine iyileşme olana
  kadar ve ateş geçinceye kadar AFINITOR tedavisi
  kesilir.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
   
 Derece 4AFINITOR tedavisi sonlandırılır.
   

1 Derecelendirme Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) v3.0'a göre yapılmıştır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi klinik yarar gözlendiği sürece ya da kabul edilemez bir toksisite meydana gelene kadar devam ettirilmelidir.

Uygulama şekli:

AFINITOR tablet bir bardak su ile yutulmalıdır. Tabletler ısırılmamalı ya da parçalanmamalıdır.

Tabletleri yutamayan hastalar için AFINITOR tablet(ler) içmeden hemen önce bir bardak suda (yaklaşık 30 mL içeren) yavaşça karıştırarak çözülmelidir. Bardak aynı hacimdeki suyla çalkalanmalı ve bu su tüm dozun tamamen yutulmasını sağlamak üzere içilmelidir.

AFINITOR, ya sürekli olarak açlık durumunda ya da sürekli olarak yemeklerle birlikte oral yoldan günde bir kere ve her gün aynı saatte uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5).

Karaciğer yetmezliği:

-Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh A); önerilen doz günde 7,5 mg'dır.

-Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh B); önerilen doz günde 5 mg'dır.

-Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda önerilmemektedir.

Beklenen faydanın risklere ağır bastığı durumlarda günlük 2,5 mg doz aşılmamalıdır.

Tedavi sırasında hastanın hepatik durumu (Child-Pugh sınıfı) değişirse doz ayarlaması yapılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

CYP3A4/P-glikopotein (PgP) İnhibitörleri

Güçlü CYP3A4/PgP inhibitörlerinin (örneğin, ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, nefazodon, sakinavir, telitromisin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, vorikonazol) kullanımından kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4).

Orta güçte CYP3A4/PgP inhibitörleri (örneğin, amprenavir, fosamprenavir, aprepiant, eritromisin, flukonazol, verapamil, diltiazem) ile eşzamanlı uygulandığında dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar orta güçte bir CYP3A4/PgP inhibitörü ile eşzamanlı uygulamaya ihtiyaç duyarsa, AFINITOR dozu günlük 2,5 mg'a azaltılmalıdır. Azaltılmış AFINITOR dozunun AEE inhibitör yokluğunda gözlenen aralığa düzeleceği öngörülmektedir. AFINITOR dozunda hasta toleransı temelinde 2,5 mg'dan 5 mg'a artırma düşünülebilir. Orta güçte inhibitör bırakılırsa, AFINITOR dozu artırılmadan önce yaklaşık 2 ila 3 günlük bir arınma periyoduna izin verilmelidir. Orta güçte inhibitör bırakılırsa, AFINITOR dozu orta güçte CYP3A4/PgP inhibitörü başlatılmadan önce kullanılan doza döndürülmelidir.

Greyfurt, greyfurt suyu ve sitokrom P450 ve PgP aktivitesini inhibe ettiği bilinen diğer gıdalar everolimus maruziyetini artırabilir ve tedavi sırasında bunlardan kaçınılmalıdır.

Güçlü CYP3A4/PgP İndükleyicileri

Eşzamanlı güçlü CYP3A4/PgP indükleyicilerinin (örneğin, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) kullanımından kaçınılmalıdır. Hastalar güçlü bir CYP3A4/PgP indükleyicisi ile eşzamanlı uygulamaya ihtiyaç duyarsa, günlük AFINITOR dozu 5 mg'lık veya daha düşük artırmalarla iki katına çıkarılmalıdır. AFINITOR dozunun, farmakokinetik veriler temelinde AEE'yi indükleyici yokluğunda gözlenen aralığa düzelteceği öngörülmektedir. Bununla birlikte güçlü CYP3A4/PgP indükleyicilerini kullanan hastalarda bu doz düzenlemesine ilişkin bir klinik veri bulunmamaktadır. Güçlü indükleyici bırakılırsa, AFINITOR dozu güçlü CYP3A4/PgP indükleyicisinin başlatılmasından önce kullanılan doza döndürülmeden önce 3 ila 5 günlük bir arınma periyodu dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Sarı kantaron (Hypericum perforatum) everolimus maruziyetini öngörülemeyecek bir şekilde azaltabileceğinden kaçınılmalıdır.

Pediatrik popülasyon:

AFINITOR pediatrik hastalarda ve adolesanlarda (0-18 yaş) güvenlilik ve etkililik çalışmalarının yetersiz olması nedeniyle önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5).

4.3 Kontrendikasyonlar

AFINITOR, etkin madde (everolimus), diğer rapamisin türevleri ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bulaşıcı olmayan pnömoni

Bulaşıcı olmayan pnömoni, AFINITOR da dahil olmak üzere rapamisin türevlerinin bilinen bir sınıf etkisidir. Bulaşıcı olmayan pnömoni (interstisyel akciğer hastalığı da dahil), AFINITOR kullanan hastaların %19'unda tanımlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Bazı vakalar şiddetli olup, nadir durumlarda ölümcül bir sonuç gözlenmiştir. Hipoksi, plevral efüzyon, öksürük ya da dispne gibi spesifik olmayan akciğer belirti ya da semptomları olan ya da uygun

tetkiklerle bulaşıcı, neoplastik ya da diğer tıbbi olmayan nedenlerin olasılık dışı bırakıldığı hastalarda bulaşıcı olmayan pnömoni tanısı düşünülmelidir. Enfeksiyöz olmayan pnömoninin ayırt edici tanısında pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi gibi fırsatçı enfeksiyonlar ekarte edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 – Enfeksiyonlar. Hastalara yeni ya da kötüleşen akciğer semptomlarını acilen bildirmeleri söylenmelidir.

Bulaşıcı olmayan pnömoniye işaret eden radyolojik değişikliklerin geliştiği ve birkaç semptomun gözlendiği ya da herhangi bir semptomun gözlenmediği hastalar doz ayarlaması yapmadan AFINITOR tedavisine devam edebilirler. Eğer semptomlar orta şiddetteyse (derece

2)ya da şiddetliyse (derece 3) klinik semptomlarda iyileşme sağlanana kadar kortikosteroid tedavisi uygulanabilir.

Enfeksiyöz olmayan pnömoninin tedavisi için kortikosteroidlere gereksinim duyan hastalarda pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi için profilaksi düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

AFINITOR'un immünosüpresif özellikleri olduğundan, hastaları bakteriyel, fungal, viral veya protozoal enfeksiyona (fırsatçı patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlar da dahil) daha yatkın hale getirebilir (bkz. Bölüm 4.8r). AFINITOR tedavisi uygulanan hastalarda, pnömoni, diğer bakteriyel enfeksiyonlar ve invazif fungal enfeksiyonlar (aspergilozis ya da kandidiyazis), veya pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi ve Hepatit B virüsünün reaktivasyonu da dahil olan viral enfeksiyonlar gibi lokalize ve sistemik enfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu enfeksiyonların bazıları şiddetlidir (örn. sepsis, solunum veya karaciğer yetmezliğine neden olmaktadır) ve nadiren ölüme yol açabilmektedir.

Hekimler ve hastalar, artan enfeksiyon riski karşısında dikkatli olmalı, AFINITOR kullanılırken enfeksiyon semptom ve belirtilerine dikkat etmelidir. Bir enfeksiyon tanısı konulursa derhal uygun tedaviyi hızlı bir şekilde başlatmalı ve AFINITOR ile tedaviye ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2– Tablo 1).

Önceden var olan enfeksiyonlar, AFINITOR ile tedaviye başlamadan önce uygun şekilde tedavi edilmeli ve tam olarak iyileşmelidir. İnvaziv sistemik mantar enfeksiyonu teşhis edildiği takdirde AFINITOR tedavisi derhal ve kalıcı olarak kesilmeli ve hasta uygun antifungal tedavi ile tedavi edilmelidir.

Everolimus kullanmış olan hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi olguları bildirilmiştir. Bu olgular, kortikosteroidlerin ve bağışıklık sistemini baskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımı ile ilişkili olabilir.

Kortikosteroidlerin veya bağışıklık sistemini baskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımı gerekli olduğunda söz konusu durum için profilaksi göz önünde bulundurulmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Everolimus kullanımında, anafilaksi, dispne, yüzde ve boyunda ani kızarıklık, göğüs ağrısı veya anjiyoödem (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veya solunum fonksiyon bozukluğu olmaksızın hava yollarının veya dilin şişmesi) içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan semptomlarla kendini gösteren aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.3).

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı

Eşzamanlı olarak ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olabilirler (örn., solunum bozukluğunun eşlik ettiği veya etmediği, solunum yollarında veya dilde şişme) (bkz. Bölüm 4.5).

Stomatit

AFINITOR ile tedavi edilen hastalarda ağız ülserleri ve oral mukozit de dahil olmak üzere stomatit, en sık bildirilen advers reaksiyondur (bkz. Bölüm 4.8). Stomatit çoğunlukla tedavinin ilk 8 haftasında oluşur. AFINITOR artı eksemestan ile tedavi edilen postmenopozal meme kanseri hastalarında yapılan tek kollu bir çalışma, ilk 8 hafta tedavisi sırasında gargara halinde verilen alkolsüz kortikosteroid oral çözeltisinin stomatit insidansını ve ciddiyetini azaltabileceğini göstermektedir. (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, stomatit tedavisi, gargara olarak alkolsüz kortikosteroid oral çözeltisi gibi profilaktik ve / veya topikal tedavilerin terapötik kullanımını içerebilir. Bununla birlikte, durumu şiddetlendirdiği için alkol, hidrojen peroksit, iyot ve kekik türevleri içeren ürünlerden kaçınılmalıdır. Özellikle steroid bazlı ilaçlarla tedavi edilen hastalarda mantar enfeksiyonunun izlenmesi ve tedavisi önerilmektedir. Fungal enfeksiyon tanısı konulmadıkça antifungal ajanlardan kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği olayları

AFINITOR ile tedavi edilen hastalarda, bazıları ölümcül bir sonuca sahip böbrek yetmezliği (akut böbrek yetmezliği dahil) vakaları gözlenmiştir. (bkz. Bölüm 4.8; ayrıca bkz. Laboratuvar testleri ve takip). Bu nedenle özellikle böbrek fonksiyonunu olumsuz etkileyecek ek risk faktörleri olan hastalarda böbrek fonksiyonlarının takibi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8; ayrıca bkz. Laboratuvar testleri ve takip).

Laboratuvar testleri

Böbrek fonksiyonu

AFINITOR kullanan hastalarda serum kreatinin düzeyinde genellikle hafif şiddette yükselme ve proteinüri bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak, kan üre azotu (BUN), idrarda protein ya da serum kreatinin düzeyi ölçümleri de dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunun takibi önerilmektedir.

Kan glukozu

AFINITOR kullanan hastalarda hiperglisemi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak açlık serum glukoz düzeyinin takip edilmesi önerilmektedir. AFINITOR, hiperglisemiye sebep olabilecek başka ilaçlarla beraber kullanıldığında özellikle takip edilmelidir. AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce optimal glisemik kontrol sağlanmalıdır.

Kan lipidleri

AFINITOR alan hastalarda dislipidemi (hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemiyi içeren) bildirilmiştir. AFINITOR ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak kan kolesterolü ve trigliseridlerinin takibi ve uygun ilaçlarla tedavi önerilir.

Hematolojik parametreler

AFINITOR kullanan hastalarda hemoglobin, lenfosit, nötrofil ve trombosit düzeylerinde azalma bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak tam kan sayımı takibi önerilmektedir.

Fonksiyonel karsinoid tümörler

Randomize, çift kör, çok merkezli bir klinik çalışmada, fonksiyonel karsinoid tümörlü hastalarda AFINITOR ile depo oktreotid ve plasebo ile depo oktreotid karşılaştırması yapılmıştır. Çalışmada, primer etkililik sonlanım noktası (progresyonsuz sağkalım [PFS]) karşılanmamış ve genel sağkalım ara analizi sayısal olarak plasebo ve depo oktreotid kolu lehine sonuçlanmıştır. Bu nedenle, fonksiyonel karsinoid tümörü olan hastalarda AFINITOR güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Gastrointestinal veya akciğer kökenli nöroendokrin tümörlerin prognostik faktörleri

Fonksiyonel olmayan gastrointestinal veya akciğer nöroendokrin tümörleri olan ve iyi prognostik başlangıç faktörleri (örneğin primer tümör yeri ileum ve kromogranin A değerleri normal olan veya kemik tutulumu olmayan) olan hastalarda bireysel yarar/risk değerlendirilmesi AFINITOR tedavisine başlamadan önce yapılmalıdır. Primer tümörü ileumda olan alt grup hastalarda PFS yararına dair kısıtlı bulgu rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

İlaç-ilaç etkileşimleri

CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri ve/veya çoklu ilaç akış pompası P-glikoproteinin (PgP) ile eşzamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.5).

Orta derecede güçlü CYP3A4 ve/veya PgP inhibitörleri ile eş zamanlı uygulamada dikkatli olunmalıdır. Eğer orta derecede güçlü CYP3A4 ve/veya PgP inhibitörü veya indükleyicisi ile eşzamanlı uygulama yapılması gerekiyorsa, öngörülen EAA değerine dayalı olarak AFINITOR dozunda ayarlanma gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi, everolimusun plazma konsantrasyonlarında önemli artışa neden olur (bkz. Bölüm 4.5). Bu durumda doz önerilerinde bulunabilmek için henüz yeterli veri mevcut değildir. Bu nedenle AFINITOR ile kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

AFINITOR, ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle, dar terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratları ile kombinasyon halinde alınırken dikkatli olunmalıdır. Eğer AFINITOR, dar bir terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratları (örneğin, pimozid, terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin veya ergot alkaloid türevleri) ile birlikte alınıyorsa hasta, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratının ürün bilgisinde tarif edilen istenmeyen etkiler açısından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği

Everolimusa maruziyet, hafif şiddette (Child-Pugh A), orta şiddette (Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer bozukluğu olan hastalarda artış göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Potansiyel yarar riskten ağır basmadıkça, şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda everolimusun kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yan etkilerin yönetimi için doz ayarlanmasını destekleyecek klinik güvenliliği ya da etkililiğine ait veriler henüz bulunmamaktadır.

Aşılar

AFINITOR tedavisi esnasında canlı aşıların kullanımından ve canlı aşı uygulanmış kişilerle yakın temastan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Yara iyileşmesi komplikasyonları

Bozulmuş yara iyileşmesi, AFINITOR dahil rapamisin türevlerinin bir sınıf etkisidir. Bu nedenle cerrahi öncesi ve sonrası dönemde AFINITOR kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Laktoz:

Bu tıbbi ürün 148,65 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Everolimus CYP3A4'ün bir substratı ve çoklu ilaç atım pompası P-glikoproteinin (PgP) orta düzeyde bir substratı ve inhibitörüdür. Everolimusun emilimi ve takip eden eliminasyonu, CYP3A4 ve/veya PgP'yi etkileyen ürünlerden etkilenebilir. İn vitro koşullarda everolimus, CYP3A4'ün kompetitif inhibitörü ve CYP2D6'nın karma inhibitörüdür.

Seçilmiş CYP3A4 ve PgP inhibitörleri ve indükleyicileriyle ile bilinen ve teorik etkileşimler aşağıda Tablo 2'de listelenmiştir.

Everolimus konsantrasyonlarını yükselten CYP3A4 ve PgP inhibitörleri:

CYP3A4 ya da PgP inhibitörleri olan maddeler, everolimusun metabolizmasını ya da intestinal hücrelerden dışa atılımını azaltarak kandaki everolimus konsantrasyonlarını yükseltebilirler.

Everolimus konsantrasyonlarını düşüren CYP3A4 ve PgP indükleyicileri:

CYP3A4 ya da PgP indükleyicileri olan maddeler, everolimusun metabolizmasını ya da intestinal hücrelerden dışa atılımını artırarak kandaki everolimus konsantrasyonlarını düşürebilirler.

Tablo 2. Diğer etkin maddelerin everolimus üzerindeki etkileri

Etkileşime göre etkinEtkileşim –EverolimusEşzamanlı uygulama ile ilgili
maddeEAA/Cmaks değerindeöneriler
 değişiklik 
 Geometrik ortalama oranı 
 (gözlenen aralık) 
   
   
Kuvvetli CYP3A4/PgP inhibitörleri 
   
KetokonazolEAA ↑15,3 katAFINITOR ve kuvvetli
 (aralık 11,2-22,5)inhibitörlerin eşzamanlı
 uygulanması önerilmez.
 Cmaks ↑4,1 kat
  
 (aralık 2,6-7) 
   
İtrakonazol,İncelenmemiştir. Everolimus 
posakonazol,konsantrasyonunda büyük bir 
vorikonazolartış beklenir. 
   
Telitromisin,  
klaritromisin  
   
Nefazodon  
   
Ritonavir, atazanavir,  
sakuinavir, darunavir,  
indinavir, nelfinavir  
   

Orta düzey CYP3A4/PgP inhibitörleri

EritromisinEAA ↑4,4 katOrtagüçte CYP3A4inhibitörleri
 (aralık 2-12,6)veya PgP inhibitörlerinin eşzamanlı
 olarak   uygulanmasından
 Cmaks ↑2 kat   
 kaçınılamazsa   dikkat
 (aralık 0,9-3,5)gösterilmelidir. Hastalaraorta
 şiddette bir CYP3A4 veya PgP
  
İmatinibEAA ↑ 3,7 katinhibitörününeşzamanlıolarak
uygulanması gerekirse, günlük 5 mg
 Cmaks ↑ 2,2 katveya günlük 2,5 mg'a dozazaltımı
  düşünülmelidir.Ancak budoz
VerapamilEAA ↑3,5 katayarlamasınailişkinklinikveri
yoktur. Bireyseldeğişkenlikten
  
 (aralık 2,2-6,3)dolayı önerilen doz ayarlaması tüm
 Cmaks ↑2,3 katbireylerdeidealolmayabilir,bu
 nedenle yan etkiler açısından yakın
 (aralık1,3-3,8)
 takipönerilmektedir. Ortagüçteki
  inhibitörünkullanılması bırakılırsa,
  
Siklosporin oralEAA ↑2,7 katAFINITORdozueşzamanlı
 (aralık 1,5-4,7)uygulamanın başlatılmasından önce
 kullanılandozadöndürülmeden
 Cmaks ↑1,8 katönce en az 2 ila 3 günlük (en yaygın
 (aralık 1,3-2,6)kullanılanortagüçtekiinhibitörler
 için ortalama eliminasyon süresi) bir
  
  arınma periyodu düşünülmelidir. 
Flukonazolİncelenmemiştir. Maruziyette 
        
 artış beklenir.        
Diltiazem        
         
          
Dronedaronİncelenmemiştir. Maruziyette        
 artış beklenir.        
          
Amprenavir,İncelenmemiştir. Maruziyette        
fosamprenavirartış beklenir.        
    
Greyfurt suyu ya daİncelenmemiştir. MaruziyetteKombinasyondan kaçınılmalıdır. 
CYP3A4/PgP'yiartış beklenir (etki, geniş        
etkileyen diğer besinlerölçüde değişkenlik gösterir).        
          
Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri        
     
RifampisinEAA ↓%63PotentCYP3A4indükleyicilerinin
 (aralık %0-80)eşzamanlıolarakkullanılmasından
 kaçınılmalıdır. Hastaya potent bir
 Cmaks ↓%58
 CYP3A4 indükleyicisinin eşzamanlı
          
 10        
 (aralık %10-70)olarakuygulanmasıgerekirse,
    AFINITOR dozunun, indükleyicinin
    başlatılmasından itibaren 4 ve 8.
    günlerde uygulanan 5 mg veya daha
Deksametazonİncelenmemiştir. Maruziyette
az artırmalarla günlük 10 mg'dan
 düşüş beklenir.günlük20mg'ayükseltilmesi
    düşünülmelidir.BuAFINITOR
    
Karbamazepin,İncelenmemiştir. Maruziyettedozunun EAAdeğerini
fenobarbital, fenitoindüşüş beklenir.indükleyicileryokluğunda gözlenen
    aralıktatutacağıöngörülmektedir.
Efavirenz, nevirapinİncelenmemiştir. MaruziyetteAncak bu doz ayarlamasına ilişkin
klinik veri yoktur. İndükleyici ile
 düşüş beklenir.tedavi bırakılırsa,AFINITOR dozu
    eşzamanlı  uygulamanın
    başlatılmasındanönce kullanılan
    doza döndürülmeden önce en az 3
    ila 5 günlük (anlamlı enzim
    deindüksiyonu için makul süre) bir
    arınma periyodu düşünülmelidir.
     
St John's Wortİncelenmemiştir. MaruziyetteEverolimus ile tedavi sırasında sarı
(Hypericum perforatumbüyük bir düşüş beklenir.kantaron içeren preparatlar
 
    kullanılmamalıdır.  
         

Plazma konsantrasyonları everolimus tarafından değiştirilebilecek ajanlar:

İn vitro sonuçlara dayalı olarak, 10 mg'lık günlük oral dozların alınmasından sonra elde edilen sistemik konsantrasyon PgP, CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonunu olasılık dışı bırakmaktadır. Diğer yandan bağırsakta CYP3A4 ve PgP inhibisyonu ekarte edilememektedir.

Sağlıklı gönüllülerdeki bir etkileşim çalışması, duyarlı bir CYP3A substrat probu olan midazolamın oral dozunun everolimus ile eşzamanlı uygulanmasının, midazolamın Cmaks değerinde %25'lik bir artışa ve midazolamın EAA(0-inf) değerinde %30'luk bir yükselmeye yol açtığını göstermiştir. Bu etki olasılıkla intestinal CYP3A4'ün everolimus tarafından inhibe edilmesinden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle everolimus, oral yolla eşzamanlı uygulanan CYP3A4 substratlarının biyoyararlanımını etkileyebilir. Bununla birlikte sistemik uygulanan CYP3A4 substratlarının maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etki beklenmez (bkz. Bölüm 4.4).

Everolimus ve depo oktreotidin eşzamanlı olarak uygulanması, oktreotid Cmin değerini 1,47'lik geometrik ortalama oranıyla (everolimus/plasebo) artırmış olup, bu durumun ilerlemiş nöroendokrin tümörleri olan hastalarda everolimusa etkililik yanıtı üzerinde klinik olarak anlamlı etkileri saptanamamıştır.

Everolimus ile eksemestanın bir arada uygulanması, eksemestanın Cmin ve C2s değerlerini sırasıyla %45 ve %64 yükseltmiştir. Diğer yandan, estradiolun aynı değerleri kararlı durumda (4 hafta) iki tedavi kolu arasında farklılık göstermemiştir. Kombinasyonu almakta olan, hormon reseptörü pozitif ilerlemiş meme kanserli hastalarda eksemestan ile bağlantılı olarak advers olaylarda bir artış gözlenmemiştir. Eksemestan düzeylerindeki artışın etkililik ya da güvenlilik üzerinde bir etkisi olması olası değildir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı:

Eşzamanlı olarak ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olabilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Aşılar:

Aşılara verilen immün yanıt etkilenebilir ve bu nedenle AFINITOR ile yapılan tedavi sırasında aşılamanın etkisi azalabilir. AFINITOR ile yapılan tedavi sırasında canlı aşıların kullanılmasından kaçınılmalıdır. Canlı aşılara örnekler: burun içi grip, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, oral polio, BCG, sarı humma, su çiçeği ve TY21a tifo aşıları.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, everolimus kullanırken ve tedavinin sona ermesini takiben 8 haftaya kadar, yüksek etkililiğe sahip bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (örn., oral, enjekte veya implante östrojen içermeyen hormonal doğum kontrol yöntemi, progesteron bazlı doğum kontrol hapları, histerektomi, tübal ligasyon, tam kaçınma, bariyer yöntemleri, rahim içi araç [RIA] ve/veya kadının/erkeğin kısırlaştırılması). AFINITOR kullanan erkek hastalar baba olma girişiminde bulunmaktan alıkonmamalıdır.

Gebelik dönemi

Everolimusun hamile kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar embriyotoksisite ve fetotoksisiteyi içeren üreme toksisite etkilerini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Everolimus kullanımı gebelik döneminde ve kontrasepsiyon kullanmayan gebe kalma potansiyeline sahip kadınlarda önerilmemektedir.

AFINITOR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Everolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, everolimusun ve metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. AFINITOR kullanan kadınlar, bu nedenle bebeklerini tedavi süresince ve son dozdan sonraki 2 hafta süresince emzirmemelidir (bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Everolimusun kadın ve erkek hastalarda infertiliteye sebebiyet verme potansiyeli bilinmemektedir ancak kadın hastalarda adet düzensizlikleri, sekonder amenore ve ilişkili lüteinleyici hormon (LH)/folikül stimüle edici hormon (FSH) oran dengesizliği gözlenmiştir.

Klinik olmayan bulgulara göre, AFINITOR ile yapılan tedavi erkek ve dişi fertilitesini olumsuz yönde etkileyebilmektedir. (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AFINITOR'un araç ve makine kullanımı üzerinde hafif ya da orta dereceli bir etkisi olabilir. Hastalara AFINITOR ile tedavi sırasında yorgunluk ve baş dönmesi hissetmeleri halinde araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir.

4.8İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Güvenlilik profili, onaylı endikasyonlara yönelik beşi randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz III çalışma ve beşi açık etiketli faz I ve faz II çalışmalar olan on klinik çalışmada AFINITOR ile tedavi edilen 2.672 hastanın birleştirilmiş verilerine dayanmaktadır.

En yaygın advers ilaç reaksiyonları (ADR) (insidansı ≥1/10 olan ve araştırıcı tarafından tedaviyle ilişkili olduğundan şüphe duyulan) şunlar olmuştur (azalan sırada): stomatit, döküntü, yorgunluk, diyare, enfeksiyonlar, bulantı, iştah azalması, anemi, disguzi, pnömonit, periferik ödem, hiperglisemi, asteni, kaşıntı, ağırlıkta azalma, hiperkolesterolemi, epistaksis, öksürük ve başağrısı.

En yaygın derece 3/4 ADR'ler (insidansı ≥1/100 ila <1/10 olan ve araştırıcı tarafından tedaviyle ilişkili olduğundan şüphe duyulan), stomatit, anemi, hiperglisemi, enfeksiyonlar, yorgunluk, diyare, pnömonit, asteni, trombositopeni, nötropeni, dispne, proteinüri, lenfopeni, hemoraji, hipofosfatemi, döküntü, hipertansiyon, pnömoni, alanin aminotransferaz (ALT) artışı, aspartat aminotransferaz (AST) artışıve diyabet olmuştur.

Klinik çalışmalardan elde edilen advers ilaç reaksiyonları:

Aşağıda, güvenlik analizinde bildirilen ADR'lerin sıklık kategorilerine göre sınıflaması verilmektedir. Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığına göre listelenmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek ≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu ADR'ler azalan sıklık sırasına göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyonlara

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi

Yaygın: Trombositopeni, nötropeni, lökopeni, lenfopeni

Yaygın olmayan: Pansitopeni

Seyrek: Saf kırmızı hücre aplazisi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması, hiperglisemi, hiperkolesterolemi

Yaygın: Hipertrigliseridemi, hipofosfatemi, diabetes mellitus, hiperlipidemi, hipokalemi, dehidrasyon, hipokalsemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıklar

Çok yaygın: Disguzi, baş ağrısı

Yaygın olmayan: Aguzi

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapağı ödemi

Yaygın olmayan: Konjonktivit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Konjestif kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hemorajib , hipertansiyon

Yaygın olmayan: Baş, boyun ve göğüs bölgesinde kızarıklık ve sıcak basması, derin ven trombozu,

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Pnömonitc, epistaksis, öksürük

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Hemoptizi, pulmoner embolizm

Seyrek: Akut solunum sıkıntısı sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Stomatitd, diyare, bulantı

Yaygın: Kusma, ağızda kuruma, karın ağrısı, mukozal inflamasyon, ağız ağrısı, dispepsi, disfaji

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Yükselmiş aspartat aminotransferaz, yükselmiş alanin aminotransferaz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın: Kuru cilt, tırnak bozukluklukları, hafif saç dökülmesi, akne, eritem, tırnak kırılması, el-ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi sendromu), deride dökülme, cilt lezyonları

Seyrek: Anjioödem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Proteinüri*, kanda kreatinin artışı, böbrek yetmezliği*

Yaygın olmayan: Günlük idrarda artış, akut böbrek yetmezliği*

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Adet düzensizliğie

Yaygın olmayan: Amenore e

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın: Yorgunluk, asteni, periferik ödem

Yaygın: Pireksi

Yaygın olmayan: Kalp dışı göğüs ağrısı, bozulmuş yara iyileşmesi

Araştırmalar

Çok yaygın: Ağırlık azalması

*"Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalar" kısmına da bakınız

a'Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar' sistem organ sınıfı içindeki tüm reaksiyonları içerir ve yaygın olarak pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu; yaygın olmayan olarak da bronşit, herpes zoster, sepsis, apse ve izole fırsatçı enfeksiyonları (örn. aspergillozis, kandidiyazis, pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) ve hepatit B) ve seyrek olarak viral miyokardit içerir.

bFarklı sitelerden tek tek listelenmemiş farklı kanama olaylarını içerir

cYaygın: pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer infiltrasyonu, seyrek: alveolit, pulmoner alveolar hemoraji ve pulmoner toksisiteyi içerir.

dÇok yaygın: stomatit, yaygın: aftöz stomatit, ağız ve dil ülserasyonu, yaygın olmayan: glossit, glossodiniyi içerir.

eSıklık, birleştirilmiş verilerde 10 ila 55 yaşındaki kadınların sayısına dayanmaktadır.

Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalar

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda everolimus, ölümcül sonucu da içeren ciddi hepatit B reaktivasyonu vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Enfeksiyonların reaktivasyonu, immünsupresyon periyotları sırasında beklenen bir olaydır. (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda, everolimus böbrek yetmezliği olayları (ölümcül olanlar dahil) ve proteinüri ile ilişkilendirilmiştir. Böbrek fonksiyonunun takip edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası spontan raporlarda, everolimus amenore vakaları (sekonder amenore dahil) ile ilişkilendirilmiştir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan bildirimlerde everolimus, bazıları ölümle sonuçlanan pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) olguları ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda, eşzamanlı ADE inhibitörü kullanımı ile birlikte ya da tek başına anjiyödem bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik hastalar

Birleştirilmiş güvenlilik veritabanında AFINITOR ile tedavi edilen hastaların %37'inin ≥65 yaşında olduğu saptanmıştır.

AFINITOR tedavisinin bırakılmasına yol açan ADR'li onkoloji hasta sayısı ≥65 yaşındaki hastalarda daha yüksek bulunmuştur (%20'ye karşı %13). Tedavinin bırakılmasına neden olan en yaygın ADR'ler pnömonit, yorgunluk, dispne ve stomatit olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili olarak bildirilen veriler son derece sınırlıdır. 70 mg'a kadar tekli dozların kabul edilebilir bir akut tolere edilebilirlik ortaya koyduğu gösterilmiştir.

Tüm doz aşımı vakalarında, destekleyici genel önlemler alınmalıdır.

Klinik Özellikler

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

AFINITOR,

• Hastalığı VEGF (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü) hedefli tedavi sırasında veya sonrasında progresyon gösteren metastatik renal hücreli karsinomu (RHK) olan hastaların tedavisinde,

• Cerrahi ya da diğer tedavi yaklaşımlarına uygun bulunmayan, son 12 ay içinde

RECIST kriterlerine göre progresyon gösteren, metastatik ya da lokal ileri evrede olan, daha önce somatostatin analogu kullanmış ve sonrasında progresyon gösteren iyi diferansiye pankreatik nöroendokrin tümörü olan hastalarda,

• Cerrahi ya da diğer tedavi yaklaşımlarına uygun bulunmayan, son 12 ay içinde RECIST kriterlerine göre progresyon gösteren metastatik ya da lokal ileri evrede olan, daha önce somatostatin analoğu ve bir seri sistemik kemoterapi kullanmış ve sonrasında progresyon gösteren orta diferansiye (Ki-67: 3-20% arası) pankreatik nöroendokrin tümörü olan hastalarda endikedir.

• Rezeke edilemeyen metastatik veya lokal ilerlemiş hastalığı olan, gastrointestinal

(GI) veya akciğer kökenli progresif iyi derecede diferensiasyon gösteren, fonksiyonel olmayan performans skoru 0-1 olan, fonksiyonel olmayan nöroendokrin tümörleri (NET) bulunan erişkin hastalarda en az bir basamak tedavi sonrasında kullanımı endikedir.

• Daha önce relaps/metastatik meme kanseri için sadece bir seri kemoterapi ve bir seri non-steroidal aromataz inhibitörü kullanmış ve sonrasında progresyon göstermiş, HER 2/neu negatif, postmenopozal, semptomatik visseral hastalığı olmayan, hormon reseptörü kuvvetli pozitif (≥40%), hastalarda sadece exemestanla birlikte progresyona kadar kullanımı endikedir.

4.2Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

AFINITOR tedavisi yalnızca, kanser tedavisi konusunda deneyim sahibi doktorlar tarafından başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Erişkinlerde önerilen doz günde bir defa 10 mg'dır. Doz ayarlamaları:

Advers reaksiyonlar: Şiddetli ve/veya tolere edilemeyen şüpheli advers reaksiyonların görülmesi durumunda AFINITOR dozu azaltılması ve/veya AFINITOR tedavisine geçici ara verilmesi gerekebilir. Derece 1 advers reaksiyonlar için genellikle doz ayarlaması gerekli değildir. Eğer doz azaltılması gerekliyse, günlük 5 mg doz önerilir ve günlük doz olarak 5 mg'ın altına düşülmemesi gerekmektedir. (bkz. Bölüm 4.4). En düşük doz gücünün altında doz gereksinimlerinde gün aşırı uygulama düşünülebilir.

AFINITOR tedavisi sırasında, yan etkilerin yönetimi amacıyla doz düşürülmesi, tedaviye ara verilmesi veya durdurulması ile ilgili öneriler Tablo 1'de belirtilmektedir. Genel öneriler de verilmiştir. Hekim dozlama planına karar verirken her hasta için bireysel yarar/risk değerlendirmesini göz önünde bulundurmalıdır.

Tablo 1. Yan etkilerin yönetimi konusunda doz değişikliği önerileri

Advers etkiŞiddeti1AFINITOR Doz ayarlama
Bulaşıcı olmayanDerece 2Semptomlar Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana
pnömoni kadar tedaviye ara vermek düşünülebilir.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
  Eğer 4 hafta içinde iyileşme görülmezse tedavi
  sonlandırılır.
   
 Derece 3Semptomlar Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana
  kadar tedaviye ara vermek düşünülebilir.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanması düşünülebilir.
  Eğer Derece 3 toksisite tekrar görülürse, tedavinin
  kesilmesi düşünülebilir.
   
 Derece 4AFINITOR tedavisi sonlandırılır.
   
StomatitDerece 2Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana dek tedavi
  geçici olarak durdurulur.
  AFINITOR tedavisine aynı dozda devam edilir.
  Eğer Derece 2 stomatit tekrar görülürse Derece ≤1
  düzeyine iyileşme olana dek tedavi geçici olarak
  durdurulur.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
   
  
 Derece 3Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana kadar iyileşme
  olana dek tedavi geçici olarak durdurulur.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
   
 Derece 4AFINITOR tedavisi sonlandırılır.
   
Diğer hematolojikDerece 2Toksisite tolere edilebilirse doz ayarlamasına
olmayan toksisiteler gerek yoktur.
(metabolik olaylar hariç) Eğer toksisite tolere edilemeyecek seviyeye
  
  gelirse, Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana kadar
  AFINITOR tedavisi geçici olarak kesilir.
  AFINITOR tedavisine aynı dozda tekrar başlanır.
  Eğer Derece 2 toksisite tekrar ederse, Derece ≤1
  düzeyine iyileşme olana kadar AFINITOR
  tedavisi kesilir.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
   
 Derece 3Derece ≤1 düzeyine iyileşme olana kadar doz
  geçici olarak durdurulur.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanması düşünülebilir.
  Eğer Derece 3 toksisite tekrar görülürse, tedavinin
  kesilmesi düşünülebilir.
   
 Derece 4AFINITOR tedavisi sonlandırılır.
   
Metabolik olaylar (ör.Derece 2Doz ayarlaması gerekli değildir.
Hiperglisemi,  
Derece 3Tedavi geçici olarak durdurulur.
dislipidemi)
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
   
 Derece 4AFINITOR tedavisi sonlandırılır.
   
TrombositopeniDerece 2Derece ≤1 (≥75x109/L) düzeyine iyileşme olana
 (<75,kadar doz geçici olarak durdurulur.
  
 ≥50x109/L)AFINITOR tedavisine aynı dozda devam edilir.
 Derece 3&4Derece ≤1 (≥75x109/L) düzeyine iyileşme olana
 (<50x109/L)kadar doz geçici olarak durdurulur.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
   
NötropeniDerece 2Doz ayarlaması gerekli değildir.
   
  
 (≥1x109/L) 
   
 Derece 3Derece ≤2 (≥1x109/L) düzeyine iyileşme olana
 (<1,kadar AFINITOR tedavisi kesilir.
  
 ≥0,5x109/L)AFINITOR tedavisine aynı dozda tekrar başlanır.
 Derece 4Derece ≤2 (≥1x109/L) düzeyine iyileşme olana
 (<0,5x109/L)kadar AFINITOR tedavisi kesilir.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
   
Febril nötropeniDerece 3Derece ≤2 (≥1,25x109/L) düzeyine iyileşme olana
  kadar ve ateş geçinceye kadar AFINITOR tedavisi
  kesilir.
  AFINITOR tedavisine günde 5mg kullanım ile
  tekrar başlanır.
   
 Derece 4AFINITOR tedavisi sonlandırılır.
   

1 Derecelendirme Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) v3.0'a göre yapılmıştır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi klinik yarar gözlendiği sürece ya da kabul edilemez bir toksisite meydana gelene kadar devam ettirilmelidir.

Uygulama şekli:

AFINITOR tablet bir bardak su ile yutulmalıdır. Tabletler ısırılmamalı ya da parçalanmamalıdır.

Tabletleri yutamayan hastalar için AFINITOR tablet(ler) içmeden hemen önce bir bardak suda (yaklaşık 30 mL içeren) yavaşça karıştırarak çözülmelidir. Bardak aynı hacimdeki suyla çalkalanmalı ve bu su tüm dozun tamamen yutulmasını sağlamak üzere içilmelidir.

AFINITOR, ya sürekli olarak açlık durumunda ya da sürekli olarak yemeklerle birlikte oral yoldan günde bir kere ve her gün aynı saatte uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5).

Karaciğer yetmezliği:

-Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh A); önerilen doz günde 7,5 mg'dır.

-Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh B); önerilen doz günde 5 mg'dır.

-Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda önerilmemektedir.

Beklenen faydanın risklere ağır bastığı durumlarda günlük 2,5 mg doz aşılmamalıdır.

Tedavi sırasında hastanın hepatik durumu (Child-Pugh sınıfı) değişirse doz ayarlaması yapılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

CYP3A4/P-glikopotein (PgP) İnhibitörleri

Güçlü CYP3A4/PgP inhibitörlerinin (örneğin, ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, nefazodon, sakinavir, telitromisin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, vorikonazol) kullanımından kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4).

Orta güçte CYP3A4/PgP inhibitörleri (örneğin, amprenavir, fosamprenavir, aprepiant, eritromisin, flukonazol, verapamil, diltiazem) ile eşzamanlı uygulandığında dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar orta güçte bir CYP3A4/PgP inhibitörü ile eşzamanlı uygulamaya ihtiyaç duyarsa, AFINITOR dozu günlük 2,5 mg'a azaltılmalıdır. Azaltılmış AFINITOR dozunun AEE inhibitör yokluğunda gözlenen aralığa düzeleceği öngörülmektedir. AFINITOR dozunda hasta toleransı temelinde 2,5 mg'dan 5 mg'a artırma düşünülebilir. Orta güçte inhibitör bırakılırsa, AFINITOR dozu artırılmadan önce yaklaşık 2 ila 3 günlük bir arınma periyoduna izin verilmelidir. Orta güçte inhibitör bırakılırsa, AFINITOR dozu orta güçte CYP3A4/PgP inhibitörü başlatılmadan önce kullanılan doza döndürülmelidir.

Greyfurt, greyfurt suyu ve sitokrom P450 ve PgP aktivitesini inhibe ettiği bilinen diğer gıdalar everolimus maruziyetini artırabilir ve tedavi sırasında bunlardan kaçınılmalıdır.

Güçlü CYP3A4/PgP İndükleyicileri

Eşzamanlı güçlü CYP3A4/PgP indükleyicilerinin (örneğin, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) kullanımından kaçınılmalıdır. Hastalar güçlü bir CYP3A4/PgP indükleyicisi ile eşzamanlı uygulamaya ihtiyaç duyarsa, günlük AFINITOR dozu 5 mg'lık veya daha düşük artırmalarla iki katına çıkarılmalıdır. AFINITOR dozunun, farmakokinetik veriler temelinde AEE'yi indükleyici yokluğunda gözlenen aralığa düzelteceği öngörülmektedir. Bununla birlikte güçlü CYP3A4/PgP indükleyicilerini kullanan hastalarda bu doz düzenlemesine ilişkin bir klinik veri bulunmamaktadır. Güçlü indükleyici bırakılırsa, AFINITOR dozu güçlü CYP3A4/PgP indükleyicisinin başlatılmasından önce kullanılan doza döndürülmeden önce 3 ila 5 günlük bir arınma periyodu dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Sarı kantaron (Hypericum perforatum) everolimus maruziyetini öngörülemeyecek bir şekilde azaltabileceğinden kaçınılmalıdır.

Pediatrik popülasyon:

AFINITOR pediatrik hastalarda ve adolesanlarda (0-18 yaş) güvenlilik ve etkililik çalışmalarının yetersiz olması nedeniyle önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5).

4.3 Kontrendikasyonlar

AFINITOR, etkin madde (everolimus), diğer rapamisin türevleri ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bulaşıcı olmayan pnömoni

Bulaşıcı olmayan pnömoni, AFINITOR da dahil olmak üzere rapamisin türevlerinin bilinen bir sınıf etkisidir. Bulaşıcı olmayan pnömoni (interstisyel akciğer hastalığı da dahil), AFINITOR kullanan hastaların %19'unda tanımlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Bazı vakalar şiddetli olup, nadir durumlarda ölümcül bir sonuç gözlenmiştir. Hipoksi, plevral efüzyon, öksürük ya da dispne gibi spesifik olmayan akciğer belirti ya da semptomları olan ya da uygun

tetkiklerle bulaşıcı, neoplastik ya da diğer tıbbi olmayan nedenlerin olasılık dışı bırakıldığı hastalarda bulaşıcı olmayan pnömoni tanısı düşünülmelidir. Enfeksiyöz olmayan pnömoninin ayırt edici tanısında pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi gibi fırsatçı enfeksiyonlar ekarte edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 – Enfeksiyonlar. Hastalara yeni ya da kötüleşen akciğer semptomlarını acilen bildirmeleri söylenmelidir.

Bulaşıcı olmayan pnömoniye işaret eden radyolojik değişikliklerin geliştiği ve birkaç semptomun gözlendiği ya da herhangi bir semptomun gözlenmediği hastalar doz ayarlaması yapmadan AFINITOR tedavisine devam edebilirler. Eğer semptomlar orta şiddetteyse (derece

2)ya da şiddetliyse (derece 3) klinik semptomlarda iyileşme sağlanana kadar kortikosteroid tedavisi uygulanabilir.

Enfeksiyöz olmayan pnömoninin tedavisi için kortikosteroidlere gereksinim duyan hastalarda pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi için profilaksi düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

AFINITOR'un immünosüpresif özellikleri olduğundan, hastaları bakteriyel, fungal, viral veya protozoal enfeksiyona (fırsatçı patojenlerin neden olduğu enfeksiyonlar da dahil) daha yatkın hale getirebilir (bkz. Bölüm 4.8r). AFINITOR tedavisi uygulanan hastalarda, pnömoni, diğer bakteriyel enfeksiyonlar ve invazif fungal enfeksiyonlar (aspergilozis ya da kandidiyazis), veya pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi ve Hepatit B virüsünün reaktivasyonu da dahil olan viral enfeksiyonlar gibi lokalize ve sistemik enfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu enfeksiyonların bazıları şiddetlidir (örn. sepsis, solunum veya karaciğer yetmezliğine neden olmaktadır) ve nadiren ölüme yol açabilmektedir.

Hekimler ve hastalar, artan enfeksiyon riski karşısında dikkatli olmalı, AFINITOR kullanılırken enfeksiyon semptom ve belirtilerine dikkat etmelidir. Bir enfeksiyon tanısı konulursa derhal uygun tedaviyi hızlı bir şekilde başlatmalı ve AFINITOR ile tedaviye ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2– Tablo 1).

Önceden var olan enfeksiyonlar, AFINITOR ile tedaviye başlamadan önce uygun şekilde tedavi edilmeli ve tam olarak iyileşmelidir. İnvaziv sistemik mantar enfeksiyonu teşhis edildiği takdirde AFINITOR tedavisi derhal ve kalıcı olarak kesilmeli ve hasta uygun antifungal tedavi ile tedavi edilmelidir.

Everolimus kullanmış olan hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi olguları bildirilmiştir. Bu olgular, kortikosteroidlerin ve bağışıklık sistemini baskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımı ile ilişkili olabilir.

Kortikosteroidlerin veya bağışıklık sistemini baskılayıcı diğer ajanların eşzamanlı kullanımı gerekli olduğunda söz konusu durum için profilaksi göz önünde bulundurulmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Everolimus kullanımında, anafilaksi, dispne, yüzde ve boyunda ani kızarıklık, göğüs ağrısı veya anjiyoödem (örn. solunum fonksiyon bozukluğu ile veya solunum fonksiyon bozukluğu olmaksızın hava yollarının veya dilin şişmesi) içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan semptomlarla kendini gösteren aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.3).

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı

Eşzamanlı olarak ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olabilirler (örn., solunum bozukluğunun eşlik ettiği veya etmediği, solunum yollarında veya dilde şişme) (bkz. Bölüm 4.5).

Stomatit

AFINITOR ile tedavi edilen hastalarda ağız ülserleri ve oral mukozit de dahil olmak üzere stomatit, en sık bildirilen advers reaksiyondur (bkz. Bölüm 4.8). Stomatit çoğunlukla tedavinin ilk 8 haftasında oluşur. AFINITOR artı eksemestan ile tedavi edilen postmenopozal meme kanseri hastalarında yapılan tek kollu bir çalışma, ilk 8 hafta tedavisi sırasında gargara halinde verilen alkolsüz kortikosteroid oral çözeltisinin stomatit insidansını ve ciddiyetini azaltabileceğini göstermektedir. (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, stomatit tedavisi, gargara olarak alkolsüz kortikosteroid oral çözeltisi gibi profilaktik ve / veya topikal tedavilerin terapötik kullanımını içerebilir. Bununla birlikte, durumu şiddetlendirdiği için alkol, hidrojen peroksit, iyot ve kekik türevleri içeren ürünlerden kaçınılmalıdır. Özellikle steroid bazlı ilaçlarla tedavi edilen hastalarda mantar enfeksiyonunun izlenmesi ve tedavisi önerilmektedir. Fungal enfeksiyon tanısı konulmadıkça antifungal ajanlardan kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği olayları

AFINITOR ile tedavi edilen hastalarda, bazıları ölümcül bir sonuca sahip böbrek yetmezliği (akut böbrek yetmezliği dahil) vakaları gözlenmiştir. (bkz. Bölüm 4.8; ayrıca bkz. Laboratuvar testleri ve takip). Bu nedenle özellikle böbrek fonksiyonunu olumsuz etkileyecek ek risk faktörleri olan hastalarda böbrek fonksiyonlarının takibi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8; ayrıca bkz. Laboratuvar testleri ve takip).

Laboratuvar testleri

Böbrek fonksiyonu

AFINITOR kullanan hastalarda serum kreatinin düzeyinde genellikle hafif şiddette yükselme ve proteinüri bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak, kan üre azotu (BUN), idrarda protein ya da serum kreatinin düzeyi ölçümleri de dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunun takibi önerilmektedir.

Kan glukozu

AFINITOR kullanan hastalarda hiperglisemi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak açlık serum glukoz düzeyinin takip edilmesi önerilmektedir. AFINITOR, hiperglisemiye sebep olabilecek başka ilaçlarla beraber kullanıldığında özellikle takip edilmelidir. AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce optimal glisemik kontrol sağlanmalıdır.

Kan lipidleri

AFINITOR alan hastalarda dislipidemi (hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemiyi içeren) bildirilmiştir. AFINITOR ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak kan kolesterolü ve trigliseridlerinin takibi ve uygun ilaçlarla tedavi önerilir.

Hematolojik parametreler

AFINITOR kullanan hastalarda hemoglobin, lenfosit, nötrofil ve trombosit düzeylerinde azalma bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). AFINITOR tedavisi başlatılmadan önce ya da başlatıldıktan sonra düzenli olarak tam kan sayımı takibi önerilmektedir.

Fonksiyonel karsinoid tümörler

Randomize, çift kör, çok merkezli bir klinik çalışmada, fonksiyonel karsinoid tümörlü hastalarda AFINITOR ile depo oktreotid ve plasebo ile depo oktreotid karşılaştırması yapılmıştır. Çalışmada, primer etkililik sonlanım noktası (progresyonsuz sağkalım [PFS]) karşılanmamış ve genel sağkalım ara analizi sayısal olarak plasebo ve depo oktreotid kolu lehine sonuçlanmıştır. Bu nedenle, fonksiyonel karsinoid tümörü olan hastalarda AFINITOR güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Gastrointestinal veya akciğer kökenli nöroendokrin tümörlerin prognostik faktörleri

Fonksiyonel olmayan gastrointestinal veya akciğer nöroendokrin tümörleri olan ve iyi prognostik başlangıç faktörleri (örneğin primer tümör yeri ileum ve kromogranin A değerleri normal olan veya kemik tutulumu olmayan) olan hastalarda bireysel yarar/risk değerlendirilmesi AFINITOR tedavisine başlamadan önce yapılmalıdır. Primer tümörü ileumda olan alt grup hastalarda PFS yararına dair kısıtlı bulgu rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

İlaç-ilaç etkileşimleri

CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri ve/veya çoklu ilaç akış pompası P-glikoproteinin (PgP) ile eşzamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.5).

Orta derecede güçlü CYP3A4 ve/veya PgP inhibitörleri ile eş zamanlı uygulamada dikkatli olunmalıdır. Eğer orta derecede güçlü CYP3A4 ve/veya PgP inhibitörü veya indükleyicisi ile eşzamanlı uygulama yapılması gerekiyorsa, öngörülen EAA değerine dayalı olarak AFINITOR dozunda ayarlanma gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi, everolimusun plazma konsantrasyonlarında önemli artışa neden olur (bkz. Bölüm 4.5). Bu durumda doz önerilerinde bulunabilmek için henüz yeterli veri mevcut değildir. Bu nedenle AFINITOR ile kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.

AFINITOR, ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle, dar terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratları ile kombinasyon halinde alınırken dikkatli olunmalıdır. Eğer AFINITOR, dar bir terapötik indekse sahip oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratları (örneğin, pimozid, terfenadin, astemizol, sisaprid, kinidin veya ergot alkaloid türevleri) ile birlikte alınıyorsa hasta, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratının ürün bilgisinde tarif edilen istenmeyen etkiler açısından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği

Everolimusa maruziyet, hafif şiddette (Child-Pugh A), orta şiddette (Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer bozukluğu olan hastalarda artış göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Potansiyel yarar riskten ağır basmadıkça, şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda everolimusun kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yan etkilerin yönetimi için doz ayarlanmasını destekleyecek klinik güvenliliği ya da etkililiğine ait veriler henüz bulunmamaktadır.

Aşılar

AFINITOR tedavisi esnasında canlı aşıların kullanımından ve canlı aşı uygulanmış kişilerle yakın temastan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Yara iyileşmesi komplikasyonları

Bozulmuş yara iyileşmesi, AFINITOR dahil rapamisin türevlerinin bir sınıf etkisidir. Bu nedenle cerrahi öncesi ve sonrası dönemde AFINITOR kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Laktoz:

Bu tıbbi ürün 148,65 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Everolimus CYP3A4'ün bir substratı ve çoklu ilaç atım pompası P-glikoproteinin (PgP) orta düzeyde bir substratı ve inhibitörüdür. Everolimusun emilimi ve takip eden eliminasyonu, CYP3A4 ve/veya PgP'yi etkileyen ürünlerden etkilenebilir. İn vitro koşullarda everolimus, CYP3A4'ün kompetitif inhibitörü ve CYP2D6'nın karma inhibitörüdür.

Seçilmiş CYP3A4 ve PgP inhibitörleri ve indükleyicileriyle ile bilinen ve teorik etkileşimler aşağıda Tablo 2'de listelenmiştir.

Everolimus konsantrasyonlarını yükselten CYP3A4 ve PgP inhibitörleri:

CYP3A4 ya da PgP inhibitörleri olan maddeler, everolimusun metabolizmasını ya da intestinal hücrelerden dışa atılımını azaltarak kandaki everolimus konsantrasyonlarını yükseltebilirler.

Everolimus konsantrasyonlarını düşüren CYP3A4 ve PgP indükleyicileri:

CYP3A4 ya da PgP indükleyicileri olan maddeler, everolimusun metabolizmasını ya da intestinal hücrelerden dışa atılımını artırarak kandaki everolimus konsantrasyonlarını düşürebilirler.

Tablo 2. Diğer etkin maddelerin everolimus üzerindeki etkileri

Etkileşime göre etkinEtkileşim –EverolimusEşzamanlı uygulama ile ilgili
maddeEAA/Cmaks değerindeöneriler
 değişiklik 
 Geometrik ortalama oranı 
 (gözlenen aralık) 
   
   
Kuvvetli CYP3A4/PgP inhibitörleri 
   
KetokonazolEAA ↑15,3 katAFINITOR ve kuvvetli
 (aralık 11,2-22,5)inhibitörlerin eşzamanlı
 uygulanması önerilmez.
 Cmaks ↑4,1 kat
  
 (aralık 2,6-7) 
   
İtrakonazol,İncelenmemiştir. Everolimus 
posakonazol,konsantrasyonunda büyük bir 
vorikonazolartış beklenir. 
   
Telitromisin,  
klaritromisin  
   
Nefazodon  
   
Ritonavir, atazanavir,  
sakuinavir, darunavir,  
indinavir, nelfinavir  
   

Orta düzey CYP3A4/PgP inhibitörleri

EritromisinEAA ↑4,4 katOrtagüçte CYP3A4inhibitörleri
 (aralık 2-12,6)veya PgP inhibitörlerinin eşzamanlı
 olarak   uygulanmasından
 Cmaks ↑2 kat   
 kaçınılamazsa   dikkat
 (aralık 0,9-3,5)gösterilmelidir. Hastalaraorta
 şiddette bir CYP3A4 veya PgP
  
İmatinibEAA ↑ 3,7 katinhibitörününeşzamanlıolarak
uygulanması gerekirse, günlük 5 mg
 Cmaks ↑ 2,2 katveya günlük 2,5 mg'a dozazaltımı
  düşünülmelidir.Ancak budoz
VerapamilEAA ↑3,5 katayarlamasınailişkinklinikveri
yoktur. Bireyseldeğişkenlikten
  
 (aralık 2,2-6,3)dolayı önerilen doz ayarlaması tüm
 Cmaks ↑2,3 katbireylerdeidealolmayabilir,bu
 nedenle yan etkiler açısından yakın
 (aralık1,3-3,8)
 takipönerilmektedir. Ortagüçteki
  inhibitörünkullanılması bırakılırsa,
  
Siklosporin oralEAA ↑2,7 katAFINITORdozueşzamanlı
 (aralık 1,5-4,7)uygulamanın başlatılmasından önce
 kullanılandozadöndürülmeden
 Cmaks ↑1,8 katönce en az 2 ila 3 günlük (en yaygın
 (aralık 1,3-2,6)kullanılanortagüçtekiinhibitörler
 için ortalama eliminasyon süresi) bir
  
  arınma periyodu düşünülmelidir. 
Flukonazolİncelenmemiştir. Maruziyette 
        
 artış beklenir.        
Diltiazem        
         
          
Dronedaronİncelenmemiştir. Maruziyette        
 artış beklenir.        
          
Amprenavir,İncelenmemiştir. Maruziyette        
fosamprenavirartış beklenir.        
    
Greyfurt suyu ya daİncelenmemiştir. MaruziyetteKombinasyondan kaçınılmalıdır. 
CYP3A4/PgP'yiartış beklenir (etki, geniş        
etkileyen diğer besinlerölçüde değişkenlik gösterir).        
          
Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri        
     
RifampisinEAA ↓%63PotentCYP3A4indükleyicilerinin
 (aralık %0-80)eşzamanlıolarakkullanılmasından
 kaçınılmalıdır. Hastaya potent bir
 Cmaks ↓%58
 CYP3A4 indükleyicisinin eşzamanlı
          
 10        
 (aralık %10-70)olarakuygulanmasıgerekirse,
    AFINITOR dozunun, indükleyicinin
    başlatılmasından itibaren 4 ve 8.
    günlerde uygulanan 5 mg veya daha
Deksametazonİncelenmemiştir. Maruziyette
az artırmalarla günlük 10 mg'dan
 düşüş beklenir.günlük20mg'ayükseltilmesi
    düşünülmelidir.BuAFINITOR
    
Karbamazepin,İncelenmemiştir. Maruziyettedozunun EAAdeğerini
fenobarbital, fenitoindüşüş beklenir.indükleyicileryokluğunda gözlenen
    aralıktatutacağıöngörülmektedir.
Efavirenz, nevirapinİncelenmemiştir. MaruziyetteAncak bu doz ayarlamasına ilişkin
klinik veri yoktur. İndükleyici ile
 düşüş beklenir.tedavi bırakılırsa,AFINITOR dozu
    eşzamanlı  uygulamanın
    başlatılmasındanönce kullanılan
    doza döndürülmeden önce en az 3
    ila 5 günlük (anlamlı enzim
    deindüksiyonu için makul süre) bir
    arınma periyodu düşünülmelidir.
     
St John's Wortİncelenmemiştir. MaruziyetteEverolimus ile tedavi sırasında sarı
(Hypericum perforatumbüyük bir düşüş beklenir.kantaron içeren preparatlar
 
    kullanılmamalıdır.  
         

Plazma konsantrasyonları everolimus tarafından değiştirilebilecek ajanlar:

İn vitro sonuçlara dayalı olarak, 10 mg'lık günlük oral dozların alınmasından sonra elde edilen sistemik konsantrasyon PgP, CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonunu olasılık dışı bırakmaktadır. Diğer yandan bağırsakta CYP3A4 ve PgP inhibisyonu ekarte edilememektedir.

Sağlıklı gönüllülerdeki bir etkileşim çalışması, duyarlı bir CYP3A substrat probu olan midazolamın oral dozunun everolimus ile eşzamanlı uygulanmasının, midazolamın Cmaks değerinde %25'lik bir artışa ve midazolamın EAA(0-inf) değerinde %30'luk bir yükselmeye yol açtığını göstermiştir. Bu etki olasılıkla intestinal CYP3A4'ün everolimus tarafından inhibe edilmesinden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle everolimus, oral yolla eşzamanlı uygulanan CYP3A4 substratlarının biyoyararlanımını etkileyebilir. Bununla birlikte sistemik uygulanan CYP3A4 substratlarının maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etki beklenmez (bkz. Bölüm 4.4).

Everolimus ve depo oktreotidin eşzamanlı olarak uygulanması, oktreotid Cmin değerini 1,47'lik geometrik ortalama oranıyla (everolimus/plasebo) artırmış olup, bu durumun ilerlemiş nöroendokrin tümörleri olan hastalarda everolimusa etkililik yanıtı üzerinde klinik olarak anlamlı etkileri saptanamamıştır.

Everolimus ile eksemestanın bir arada uygulanması, eksemestanın Cmin ve C2s değerlerini sırasıyla %45 ve %64 yükseltmiştir. Diğer yandan, estradiolun aynı değerleri kararlı durumda (4 hafta) iki tedavi kolu arasında farklılık göstermemiştir. Kombinasyonu almakta olan, hormon reseptörü pozitif ilerlemiş meme kanserli hastalarda eksemestan ile bağlantılı olarak advers olaylarda bir artış gözlenmemiştir. Eksemestan düzeylerindeki artışın etkililik ya da güvenlilik üzerinde bir etkisi olması olası değildir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı:

Eşzamanlı olarak ADE inhibitörü (örn. ramipril) tedavisi alan hastalar anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olabilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Aşılar:

Aşılara verilen immün yanıt etkilenebilir ve bu nedenle AFINITOR ile yapılan tedavi sırasında aşılamanın etkisi azalabilir. AFINITOR ile yapılan tedavi sırasında canlı aşıların kullanılmasından kaçınılmalıdır. Canlı aşılara örnekler: burun içi grip, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, oral polio, BCG, sarı humma, su çiçeği ve TY21a tifo aşıları.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, everolimus kullanırken ve tedavinin sona ermesini takiben 8 haftaya kadar, yüksek etkililiğe sahip bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (örn., oral, enjekte veya implante östrojen içermeyen hormonal doğum kontrol yöntemi, progesteron bazlı doğum kontrol hapları, histerektomi, tübal ligasyon, tam kaçınma, bariyer yöntemleri, rahim içi araç [RIA] ve/veya kadının/erkeğin kısırlaştırılması). AFINITOR kullanan erkek hastalar baba olma girişiminde bulunmaktan alıkonmamalıdır.

Gebelik dönemi

Everolimusun hamile kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar embriyotoksisite ve fetotoksisiteyi içeren üreme toksisite etkilerini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Everolimus kullanımı gebelik döneminde ve kontrasepsiyon kullanmayan gebe kalma potansiyeline sahip kadınlarda önerilmemektedir.

AFINITOR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Everolimusun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, everolimusun ve metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. AFINITOR kullanan kadınlar, bu nedenle bebeklerini tedavi süresince ve son dozdan sonraki 2 hafta süresince emzirmemelidir (bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Everolimusun kadın ve erkek hastalarda infertiliteye sebebiyet verme potansiyeli bilinmemektedir ancak kadın hastalarda adet düzensizlikleri, sekonder amenore ve ilişkili lüteinleyici hormon (LH)/folikül stimüle edici hormon (FSH) oran dengesizliği gözlenmiştir.

Klinik olmayan bulgulara göre, AFINITOR ile yapılan tedavi erkek ve dişi fertilitesini olumsuz yönde etkileyebilmektedir. (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AFINITOR'un araç ve makine kullanımı üzerinde hafif ya da orta dereceli bir etkisi olabilir. Hastalara AFINITOR ile tedavi sırasında yorgunluk ve baş dönmesi hissetmeleri halinde araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir.

4.8İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Güvenlilik profili, onaylı endikasyonlara yönelik beşi randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz III çalışma ve beşi açık etiketli faz I ve faz II çalışmalar olan on klinik çalışmada AFINITOR ile tedavi edilen 2.672 hastanın birleştirilmiş verilerine dayanmaktadır.

En yaygın advers ilaç reaksiyonları (ADR) (insidansı ≥1/10 olan ve araştırıcı tarafından tedaviyle ilişkili olduğundan şüphe duyulan) şunlar olmuştur (azalan sırada): stomatit, döküntü, yorgunluk, diyare, enfeksiyonlar, bulantı, iştah azalması, anemi, disguzi, pnömonit, periferik ödem, hiperglisemi, asteni, kaşıntı, ağırlıkta azalma, hiperkolesterolemi, epistaksis, öksürük ve başağrısı.

En yaygın derece 3/4 ADR'ler (insidansı ≥1/100 ila <1/10 olan ve araştırıcı tarafından tedaviyle ilişkili olduğundan şüphe duyulan), stomatit, anemi, hiperglisemi, enfeksiyonlar, yorgunluk, diyare, pnömonit, asteni, trombositopeni, nötropeni, dispne, proteinüri, lenfopeni, hemoraji, hipofosfatemi, döküntü, hipertansiyon, pnömoni, alanin aminotransferaz (ALT) artışı, aspartat aminotransferaz (AST) artışıve diyabet olmuştur.

Klinik çalışmalardan elde edilen advers ilaç reaksiyonları:

Aşağıda, güvenlik analizinde bildirilen ADR'lerin sıklık kategorilerine göre sınıflaması verilmektedir. Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığına göre listelenmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek ≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu ADR'ler azalan sıklık sırasına göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyonlara

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi

Yaygın: Trombositopeni, nötropeni, lökopeni, lenfopeni

Yaygın olmayan: Pansitopeni

Seyrek: Saf kırmızı hücre aplazisi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması, hiperglisemi, hiperkolesterolemi

Yaygın: Hipertrigliseridemi, hipofosfatemi, diabetes mellitus, hiperlipidemi, hipokalemi, dehidrasyon, hipokalsemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıklar

Çok yaygın: Disguzi, baş ağrısı

Yaygın olmayan: Aguzi

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapağı ödemi

Yaygın olmayan: Konjonktivit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Konjestif kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hemorajib , hipertansiyon

Yaygın olmayan: Baş, boyun ve göğüs bölgesinde kızarıklık ve sıcak basması, derin ven trombozu,

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Pnömonitc, epistaksis, öksürük

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Hemoptizi, pulmoner embolizm

Seyrek: Akut solunum sıkıntısı sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Stomatitd, diyare, bulantı

Yaygın: Kusma, ağızda kuruma, karın ağrısı, mukozal inflamasyon, ağız ağrısı, dispepsi, disfaji

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Yükselmiş aspartat aminotransferaz, yükselmiş alanin aminotransferaz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın: Kuru cilt, tırnak bozukluklukları, hafif saç dökülmesi, akne, eritem, tırnak kırılması, el-ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi sendromu), deride dökülme, cilt lezyonları

Seyrek: Anjioödem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Proteinüri*, kanda kreatinin artışı, böbrek yetmezliği*

Yaygın olmayan: Günlük idrarda artış, akut böbrek yetmezliği*

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Adet düzensizliğie

Yaygın olmayan: Amenore e

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın: Yorgunluk, asteni, periferik ödem

Yaygın: Pireksi

Yaygın olmayan: Kalp dışı göğüs ağrısı, bozulmuş yara iyileşmesi

Araştırmalar

Çok yaygın: Ağırlık azalması

*"Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalar" kısmına da bakınız

a'Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar' sistem organ sınıfı içindeki tüm reaksiyonları içerir ve yaygın olarak pnömoni, idrar yolu enfeksiyonu; yaygın olmayan olarak da bronşit, herpes zoster, sepsis, apse ve izole fırsatçı enfeksiyonları (örn. aspergillozis, kandidiyazis, pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) ve hepatit B) ve seyrek olarak viral miyokardit içerir.

bFarklı sitelerden tek tek listelenmemiş farklı kanama olaylarını içerir

cYaygın: pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer infiltrasyonu, seyrek: alveolit, pulmoner alveolar hemoraji ve pulmoner toksisiteyi içerir.

dÇok yaygın: stomatit, yaygın: aftöz stomatit, ağız ve dil ülserasyonu, yaygın olmayan: glossit, glossodiniyi içerir.

eSıklık, birleştirilmiş verilerde 10 ila 55 yaşındaki kadınların sayısına dayanmaktadır.

Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalar

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda everolimus, ölümcül sonucu da içeren ciddi hepatit B reaktivasyonu vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Enfeksiyonların reaktivasyonu, immünsupresyon periyotları sırasında beklenen bir olaydır. (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda, everolimus böbrek yetmezliği olayları (ölümcül olanlar dahil) ve proteinüri ile ilişkilendirilmiştir. Böbrek fonksiyonunun takip edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası spontan raporlarda, everolimus amenore vakaları (sekonder amenore dahil) ile ilişkilendirilmiştir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan bildirimlerde everolimus, bazıları ölümle sonuçlanan pneumocystis jirovecii (carinii) pnömonisi (PJP, PCP) olguları ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası spontan raporlarda, eşzamanlı ADE inhibitörü kullanımı ile birlikte ya da tek başına anjiyödem bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik hastalar

Birleştirilmiş güvenlilik veritabanında AFINITOR ile tedavi edilen hastaların %37'inin ≥65 yaşında olduğu saptanmıştır.

AFINITOR tedavisinin bırakılmasına yol açan ADR'li onkoloji hasta sayısı ≥65 yaşındaki hastalarda daha yüksek bulunmuştur (%20'ye karşı %13). Tedavinin bırakılmasına neden olan en yaygın ADR'ler pnömonit, yorgunluk, dispne ve stomatit olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili olarak bildirilen veriler son derece sınırlıdır. 70 mg'a kadar tekli dozların kabul edilebilir bir akut tolere edilebilirlik ortaya koyduğu gösterilmiştir.

Tüm doz aşımı vakalarında, destekleyici genel önlemler alınmalıdır.

Bu ürün SKRS E-Reçete İlaç Listesi'nde Aktif Ürünler altında yer almaktadır.