5.3). Brentuksimab
vedotin, gebelik döneminde ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkilere
neden olabilir.
8
Ali Bülent Baş
Brentuksimab vedotin, anneye olan fayda fetüse olan potansiyel riske ağır basmadığı sürece
gebelik süresince kullanılmamalıdır. Eğer gebe bir kadının tedavi edilmesi gerekli ise, anne
adayı fetüse potansiyel riskler konusunda açıkça bilgilendirilmelidir.
Brentuksimab vedotin ile tedavi gören erkek partnerinden çocuk sahibi olmak isteyen
kadınlara ilişkin tavsiyeler için aşağıdaki üreme yeteneği/fertilite bölümüne bakınız.
Laktasyon dönemi
Brentuksimab vedotin/metabolitlerinin hayvan veya insan sütüyle atılımına ilişkin yeterli bilgi
bulunmamaktadır. Emzirilen bebekler için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır. Emzirmenin
bebeğe olan potansiyel riski ve tedavinin anneye olan faydası göz önünde bulundurularak
emzirmenin sona erdirilip erdirilmeyeceği veya ADCETRİS tedavisinin sona erdirilip
erdirilmeyeceği/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağı yönünde bir karar verilmelidir.
Üreme yeteneği /Fertilite
Klinik dışı çalışmalara göre brentuksimab vedotin tedavisi, testiküler toksisite ile
sonuçlanabilir ve erkek fertilitesini değiştirebilir. MMAE'nin anöjenik özellikleri olduğu
gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, bu ilaç ile tedavi edilen erkeklerin tedaviden önce
spermlerini dondurmaları ve sperm bankasında saklamaları tavsiye edilir. Bu ilaç ile tedavi
edilen erkeklerin tedavi süresinde ve son dozdan itibaren 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları
tavsiye edilir.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Brentuksimab vedotinin araç ve makine kullanma becerisi üzerinde minör etkileri olabilir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
ADCETRİS'in güvenlilik profili mevcut klinik çalışma verilerine, Tanımlı Hasta Programına
(THP) ve günümüze kadar edinilmiş olan pazarlama sonrası deneyime dayanmaktadır.
Aşağıda ve Tablo 3'te tanımlanan advers reaksiyonların sıklıkları, klinik çalışmalarda elde
edilen verilere dayalı olarak belirlenmiştir.
ADCETRİS relaps ya da dirençli Hodgkin lenfoma veya sistemik anaplastik büyük hücreli
lenfoma bulunan hastalarla yapılan iki ayrı faz 2 çalışmasında 160 hastaya monoterapi olarak
uygulandı. Medyan kür sayısı relaps ya da tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma hastalarında 9,
relaps ya da tedaviye dirençli sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarında ise 7 idi.
ADCETRİS ayrıca otolog kök hücre nakli sonrasında relaps ya da progresyon riskinde artış
olan Hodgkin lenfoma hastalarıyla yapılan randomize, plasebo-kontrollü bir faz 3
çalışmasında, 329 hastanın 167'sine monoterapi olarak uygulandı. Her iki grupta da alınan
medyan kür sayısı 15 idi.
Bu ilaçla tedavi edilen olgularda ciddi enfeksiyon ve fırsatçı enfeksiyonlar çok yaygındı (Bkz.
Bölüm 4.4). Faz 2 ve faz 3 popülasyonunda en sık bildirilen fırsatçı enfeksiyonlar herpes
zoster ve herpes simplex oldu.
Pivot faz 2 ve faz 3 popülasyonunda gözlenen ciddi advers ilaç reaksiyonları şunlardı:
pnömoni, akut solunum sıkıntısı sendromu, başağrısı, nötropeni, trombositopeni,
konstipasyon, diyare, kusma, bulantı, pireksi, periferik motor nöropatisi, periferik duyu
nöropatisi, hiperglisemi, demiyelinizan polinöropati, tümör lizis sendromu ve Stevens-
Johnson sendromu.
9
Ali Bülent Baş
Pivot faz 2 ve faz 3 popülasyonunda en sık gözlenen (≥ %20) advers reaksiyonlar şunlardı:
periferik duyu nöropatisi, halsizlik, bulantı, diyare, üst solunum yolu enfeksiyonu, nötropeni
ve öksürük. Bunlara ek olarak, faz 2 çalışmalarında ≥%20 oranında gözlenen advers olaylar
olarak ayrıca kusma ve pireksi, faz 3 popülasyonunda ise periferik motor nöropatisi gözlendi.
Advers reaksiyonlar faz 2 popülasyonunda brentuksimab vedotin alan hastaların %23'ünün,
faz 3 popülasyonunda ise %32'sinin tedaviyi bırakmasına neden oldu. Faz 2 ya da faz 3
popülasyonunda iki ya da fazla hastada tedavinin bırakılmasına neden olan advers
reaksiyonlar periferik duyu nöropatisi, periferik motor nöropatisi, demiyelinizan polinöropati,
tekrarlayan Hodgkin hastalığı, kusma ve akut solunum sıkıntısı sendromu idi. Ayrıca
parestezi de faz 2 ya da faz 3 popülasyonunda iki veya daha fazla sayıda hastanın çalışmayı
bırakmasına neden oldu.
Otolog kök hücre nakli olmayan, Faz 1 doz artırma ve klinik farmakoloji çalışmalarında
(n=15 hasta) ve Tanımlı Hasta Programı'nda (T) (n=26 hasta) üç haftada bir önerilen doz
1,8 mg/kg ile tedavi edilen (n=60) faz 4, tek kollu bir çalışmada, nükseden veya tedaviye
dirençli Hodgkin lenfoma hastalarındaki güvenlilik verileri (bkz. bölüm 5.1), pivotal klinik
çalışmalardaki güvenlilik profili ile uyumludur.
Advers reaksiyonların tablo halinde listesi
Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila 1/100); seyrek
(≥1/10,000 ila 1/1,000); çok seyrek (≤1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle
tahmin edilemiyor).
Sistem organ sınıfı Advers reaksiyonlar
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
a
Çok yaygın: Enfeksiyon , üst solunum yolu
enfeksiyonu
Yaygın: Sepsis/septik şok, herpes zoster,
pnömoni, herpes simplex
Yaygın olmayan: Oral kandidiyaz, Pneumocystis jiroveci
pnömonisi, stafilokokal bakteriyemi,
sitomegalovirüs enfeksiyonu veya
reaktivasyon
Sıklığı bilinmeyen: Progresif multifokal lökoensefalopati
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Nötropeni
Yaygın: Anemi, trombositopeni
Sıklığı bilinmeyen: Febril nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Sıklığı bilinmeyen: Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Yaygın Hiperglisemi
Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Periferik duyusal nöropati, periferik
motor nöropatisi
Yaygın: Sersemlik, demiyelinizan polinöropati
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
10
Ali Bülent Baş
Çok yaygın: Öksürük, dispne
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: İshal, bulantı, kusma, konstipasyon,
abdominal ağrı
Yaygın olmayan: Akut pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın: Alanin aminotransferaz/aspartat
aminotransferaz (ALT/AST) artışı
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Saç dökülmesi, pirürit
Yaygın: Döküntü
Seyrek: Stevens-Johnson sendromu/toksik
epidermal nekroliz
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın: Kas ağrısı, eklem ağrısı,
Yaygın: Sırt ve bel ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Yorgunluk, titreme, yüksek ateş,
b
infüzyona bağlı reaksiyonlar
Araştırmalar
Çok yaygın: Kilo kaybı
Tablo 3: ADCETRİS için advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıflaması ve Tercih
Edilen Terimler'e göre listelenmiştir.
a
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar SOC'u altında bildirilen tercih edilen terimler
sepsis/septik şok, üst solunum yolu enfeksiyonu, herpes zoster ve pnömoniyi
içermektedir.
b
İnfüzyona bağlı reaksiyonlar ile ilgili tercih edilen terimler başağrısı, döküntü, sırt ve
bel ağrısı, kusma, titreme, bulantı, dispne, kaşıntı ve öksürüktür.
Seçili advers olayların tanımı
Nötropeni faz 2 popülasyonunda hastaların %14'ünde, faz 3 popülasyonunda ise %22'sinde
doz ertelemelerine neden olmuştur.
Bu tedavi ile şiddetli ve uzun süreli (≥1 hafta) nötropeni ortaya çıkabilir ve bu da hastalarda
ciddi enfeksiyonların gelişme riskini artırır. Bu faz 2 popülasyonunda, Derece 3 veya
Derece 4 nötropeninin medyan süresi sınırlıdır (1 hafta); hastaların %2'sinde ≥ 7 gün süren
Derece 4 nötropeni görülmüştür. Pivotal faz 2 popülasyonunda Derece 3 veya Derece 4
nötropenisi olan hastaların yarısından azında zamansal ilişkili enfeksiyonlar belirtilmiş ve
zamansal ilişkili enfeksiyonların büyük kısmı Derece 1 veya Derece 2 olmuştur.
Faz 3 popülasyonunda brentuksimab vedotin grubundaki hastaların %22'sinde Derece 3,
%7'sinde ise Derece 4 nötropeni bildirildi. Hastaların hiç birinde nötropeni nedeniyle doz
azaltımına gidilmedi veya nötropeni nedeniyle tedaviyi bırakan olmadı.
Faz 3 popülasyonunda brentuksimab vedotin grubundaki hastaların %9'unda ciddi
enfeksiyonlar bildirildi. Brentuksimab vedotin grubunda bakteriyemi, sepsis ya da septik şok
olayı bildirilmedi.
11
Ali Bülent Baş
Periferik duyu nöropatisi faz 2 popülasyonunda %13, faz 3 popülasyonunda ise %16 oranında
doz ertelemesine neden oldu. Buna ek olarak, periferik motor nöropatisi ve üst solunum yolu
enfeksiyonunun her ikisi de faz 3 popülasyonunda hastaların %6'sında doz ertelemesine neden
oldu.
Periferik duyu nöropatisi faz 2 popülasyonunda hastaların %9'unda, faz 3 popülasyonunda ise
hastaların %22'sinde doz azaltımına neden oldu. Buna ek olarak, periferik motor nöropatisi de
faz 3 popülasyonunda hastaların %6'sında doz azaltımına neden oldu. Faz 2 popülasyonunda
hastaların yüzde doksanı (%90), faz 3 popülasyonunda ise yüzde altımış sekizi (%68) tedavi
sırasında önerilen 1,8 mg/kg'lık dozu kullanmaya devam etti.
Faz 2 popülasyonunda periferik nöropati deneyimleyen hastalar arasında tedavi sonu ile son
değerlendirme arasındaki medyan süre yaklaşık 48,9 haftadır. Son değerlendirmenin yapıldığı
zamanda periferik nöropati deneyimleyen 89 hastanın %83'ünün periferik nöropati
semptomlarında iyileşme ya da düzelme olmuştur. Tüm olaylarda iyileşme ya da düzelmenin
ilk başladığı tarihten itibaren geçen medyan süre 16 haftadır (aralık: 0,3 hafta ila 106,6 hafta).
Faz 3 popülasyonunda periferik nöropati yaşayan hastalar arasında tedavinin sonundan son
değerlendirmeye kadar olan medyan takip süresi yaklaşık 98 haftaydı. Son değerlendirme
sırasında brentuksimab vedotin grubunda periferik nöropati yaşamış olan hastaların %85'i
periferik nöropati semptomlarında gerileme veya iyileşme yaşadı. Toplamda brentuksimab
vedotin grubundaki periferik nöropati olaylarının gerileme ya da iyileşme süresi 23,4 haftaydı
(aralık, 0,1 - 138,3 hafta).
Faz 2 popülasyonunda hastaların %11'inde, faz 3 popülasyonunda ise %15'inde infüzyona
bağlı reaksiyonlar bildirildi. Faz 2 popülasyonunda ya da faz 3 popülasyonunda infüzyona
bağlı en sık karşılaşılan advers olaylar hafif ve orta şiddetteydi (Derece 1 veya Derece 2) ve
başağrısı, döküntü, sırt ağrısı, kusma, titreme, bulantı, dispne, kaşıntı ve öksürüğü
içermekteydi.
Anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bir anafilaktik reaksiyonun
semptomları, bunlarla sınırlı olmamak üzere ürtiker, anjiyoödem, hipotansiyon ve
bronkospazmı içerir.
Febril nötropeni bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.2). Faz 1 doz artırma çalışmasına alınan bir hasta,
3,6 mg/kg brentuksimab vedotin tek dozunu aldıktan sonra Derece 5 febril nötropeni
yaşamıştır.
İmmünojenisite
İki ayrı pivot faz 2 çalışmasında yer alan relaps ya da tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma veya
sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastaları duyarlı bir elektrokimyasal immunoassay
yöntemi kullanarak 3 haftada bir brentuksimab vedotin antikorları açısından test edildi. Faz 3
çalışmasında otolog kök hücre nakli sonrasında relaps veya progresyon riskinde artış olan
Hodgkin lenfoma hastaları da test edildi. Faz 2 çalışmalarındaki hastaların yaklaşık %7'sinde
ve faz 3 çalışmasının brentuksimab vedotin grubundaki hastaların %6'sında sürekli pozitif
anti-ilaç antikorları (ADA) gelişti. Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarında 2'şer hasta tedavinin
bırakılmasına neden olan infüzyona bağlı reaksiyonlarla ilişkili advers reaksiyonlar yaşadı.
12
Ali Bülent Baş
Brentuksimab vedotin antikorlarının varlığı, serum brentuksimab vedotin düzeylerinde klinik
açıdan anlamlı azalmalar ile korelasyon göstermemiştir ve brentuksimab vedotinin
etkililiğinde azalmaya neden olmamıştır. Brentuksimab vedotin antikorlarının varlığı her
zaman bir infüzyona bağlı reaksiyon gelişimini öngörmemekle birlikte, ısrarlı olarak ADA
pozitif olan hastalarda, hiçbir zaman ADA pozitif olmayan veya geçici olarak ADA pozitif
hastalara oranla infüzyona bağlı reaksiyon insidansı daha yüksek gözlenmiştir
Yeniden tedavi
ADCETRİS ile yeniden tedavi nüks eden veya tedaviye dirençli 21 Hodgkin lenfoma ve 8
nüks eden sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastasına uygulanmıştır. Medyan siklus
sayısı 7'dir (aralık, 2 ila 37 siklus) (bkz., bölüm 5.1). ADCETRİS ile yeniden tedavi edilen
hastalar için bildirilen advers reaksiyonların tipleri ve oranları, daha yüksek insidanslı(pivotal
faz 2 çalışmalarda %9'a karşı %28) ve başlıca Derece 1 veya 2 periferik motor nöropati
haricinde kombine pivotal faz 2 çalışmalarda gözlenenle uyumludur. Hastalarda aynı zamanda
kombine pivotal faz 2 çalışmalarda gözlenen hastalara kıyasla eklem ağrısı, Derece 3 anemi
ve sırt ağrısı insidansı daha yüksektir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-
posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Brentuksimab vedotin doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda hastalar
başta nötropeni olmak üzere advers reaksiyonlara karşı yakından izlenmelidir ve destekleyici
tedavi uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar; diğer antineoplastik ajanlar; monoklonal
antikorlar
ATC kodu: L01XC12
Etki mekanizması
Brentuksimab vedotin, bir antineoplastik ajan veren antikor ilaç konjügatıdır (ADC); bu
antineoplastik ajan, CD30 eksprese eden tümör hücrelerinde selektif olarak apoptotik hücre
ölümüne neden olur. Klinik dışı veriler, brentuksimab vedotinin biyolojik aktivitesinin çok
adımlı bir süreçle meydana geldiğini göstermektedir. ADC'nin hücre yüzeyinde CD30'a
bağlanması, ADC-CD30 kompleksinin internalizasyonunu başlatır, bu daha sonra lizozomal
kompartmana iletilir. Hücre içinde tanımlanmış tek aktif tür olan MMAE, proteolitik ayrılma
ile salınır. MMAE'nin tübüline bağlanması, hücre içindeki mikrotübül ağını bozar, hücre
döngüsünün durmasını indükler ve CD30 eksprese eden tümör hücrelerin apoptotik hücre
ölümüne neden olur.
Klasik Hodgkin lenfoma ve sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma, CD30'u antijen olarak
malign hücrelerinin yüzeyinde eksprese ederler. Bu ekspresyon hastalığın evresinden,
13
Ali Bülent Baş
tedavinin basamağından ve nakil durumundan bağımsızdır. Bu özellikler CD30'u terapötik
müdahale için hedef kılar. CD30 hedefli etki mekanizması nedeniyle brentuksimab vedotin,
kemo-direnci aşabilir çünkü çoklu ajanlı kemoterapiye dirençli olan hastalarda CD30, önceki
nakil durumu fark etmeksizin sürekli olarak eksprese olur.
Brentuksimab vedotinin CD30 hedefli etki mekanizması, klasik Hodgkin lenfoma ve Sistemik
Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma'daki CD30 salınımı ve bu iki CD30 pozitif malignitenin
takip eden çoklu tedavi basamaklarından elde edilen klinik kanıtları ve tedavi spektrumları,
önceden otolog kök hücre nakli olsun veya olmasın nükseden ve tedaviye dirençli klasik
Hodgkin lenfoma ve sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarında kullanımı
açısından biyolojik gerekçe oluşturmaktadır. Etki mekanizmasına diğer antikorlarla ilişkili
fonksiyonların katkısı dışlanmamıştır.
Farmakodinamik etkiler
Kardiyak elektrofizyoloji
Faz 1, tek kollu, açık etiketli, çok merkezli kardiyak güvenlilik çalışması kapsamında 3
haftada bir 1,8 mg/kg brentuksimab vedotin ile tedavi edilen 52 hastadan CD30 eksprese eden
hematolojik maligniteleri olan 46 hasta değerlendirilmiştir. Birincil amaç, brentuksimab
vedotinin kardiyak ventriküler re-polarizasyon üzerindeki etkisi değerlendirmek olmuş ve
önceden tanımlanmış olan birincil analiz, QTc değerinde başlangıçtan, Siklus 1'deki çoklu
zaman noktaları arasında değişikliği içermiştir.
QTc üzerindeki etkinin üst %90 güven aralığı (GA) Siklus 1 ve Siklus 3 başlangıç sonrası
zaman noktalarının her biri için <10 milisaniye olmuştur. Bu veriler, CD30 eksprese eden
maligniteleri olan hastalarda 3 haftada bir 1,8 mg/kg dozunda uygulanan brentuksimab
vedotine bağlı olarak klinik olarak anlamlı QT uzamasının olmadığına işaret etmektedir.
Klinik etkililik
Hodgkin lenfoma
Çalışma SG035-003
Brentuksimab vedotinin tek ajan olarak etkililiği ve güvenliliği açık etiketli, tek kollu, çok
merkezli bir pivotal çalışmada, nükseden veya tedaviye dirençli 102 Hodgkin lenfoma
hastasında değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki hasta ve hastalık karakteristiklerinin özeti için
bkz. Tablo 4.
14
Ali Bülent Baş
Tablo 4: Faz 2 nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma çalışmasında başlangıçtaki
hasta ve hastalık karakteristiklerinin özeti
Hasta karakteristikleri N = 102
31 yıl (15-77)
Medyan yaş, yıl (aralık)
Cinsiyet 48 E (%47)/54 K (%53)
ECOG durumu
0 42 (%41)
1 60 (%59)
Önceden otolog kök hücre nakli 102 (%100)
Önceki kemoterapi rejimleri 3,5 (1-13)
Otolog kök hücre nakli ile ilk post-transplant nükse kadar 6,7 ay (0-131)
geçen süre
Histolojik olarak doğrulanan CD30 eksprese eden hastalık 102 (%100)
Hastalık karakteristikleri
a
Birinci basamak tedaviye primer dirençli 72 (%71)
En yakın tarihli tedaviye dirençli 43 (%42)
Başlangıçtaki B semptomları 35 (%33)
İlk tanı zamanında Evre III 27 (%26)
İlk tanı zamanında Evre IV 20 (%20)
a.
Primer dirençli Hodgkin lenfoma şu şekilde tanımlanmaktadır: birinci basamak tedavi
tamamlandıktan sonraki 3 ay içinde tam remisyon olmaması veya progresyon olması.
18 hasta (%18) 16 siklus brentuksimab vedotin almıştır; alınan medyan siklus sayısı 9'dur (1
ile 16 aralığında).
Brentuksimab vedotin tedavisine yanıt Malign Lenfoma için Yenilenmiş Yanıt Kriterleri
(Cheson, 2007) kullanılarak, Bağımsız İnceleme Kuruluşu (BİK) tarafından
değerlendirilmiştir. Tedavi yanıtı, göğüs, boyun, batın ve pelvisin spiral BT'si, PET
taramaları ve klinik veriler ile incelenmiştir. Yanıt değerlendirmeleri siklus 2, 4, 7, 10, 13 ve
16'da ve PET ile siklus 4 ve 7'de değerlendirilmiştir.
BİK değerlendirmesine göre objektif yanıt oranı (OYO) %75 bulunmuş (tedavi amaçlı [ITT]
kümedeki 102 hastanın 76'sı) ve tümör küçülmesi hastaların %94'ünde elde edilmiştir. Tam
remisyon (CR) oranı %33 bulunmuştur (ITT kümesindeki 102 hastanın 34'ü). Medyan genel
sağkalım (OS) 40,5 ay olmuştur (ilk dozdan itibaren medyan gözlem zamanı [ölüme veya son
iletişime kadar geçen süre] 35,1 ay (1,8 ila 72,9+ ay aralığı). 5. yılda tahmin edilen genel
sağkalım oranı %41 (%95 güven aralığı [%31-%51]). Araştırmacı değerlendirmeleri
genellikle taramaların bağımsız incelemesi ile uyumlu olmuştur. Tedavi edilen hastalar
arasında yanıt veren 8 hasta allojeneik kök hücre nakli almaya devam etmiştir. Daha fazla
etkililik sonucu için bkz. Tablo 5.
15
Ali Bülent Baş
Tablo 5: Üç haftada bir 1,8 mg/kg brentuksimab vedotin ile tedavi edilen nükseden veya
tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma hastalarında etkililik sonuçları
En iyi klinik yanıt (N = 102 ) BİK N (%) %95 GA
Objektif yanıt oranı (CR + PR) 76 (75) 64,9, 82,6
Tam remisyon (CR) 34 (33) 24,3, 43,4
Kısmi remisyon (PR) 42 (41) NA
Hastalık kontrol oranı (CR + PR 98 (96) 90,3, 98,9
+ SS)
Yanıt süresi Medyan / BİK %95 GA
a
Objektif yanıt oranı (CR + PR) 6,7 ay 3,6, 14,8
b
Tam remisyon (CR) 27,9 ay 10,8, NE
Genel sağkalım %95 GA
Medyan 40,5 ay 28,7, 61,9
Tahmin edilen 5 yıllık genel %41 %31, %51
sağkalım oranı
a.
BİK'e göre objektif yanıta (OR) ulaşan hastalar için DOR aralığı 1,2+ ay ila 43+ ay ve ilk
dozdan sonra medyan takip süresi 9,0 ay.
b.
Hesaplanamaz.
Açıklayıcı bir hasta içi analiz, SG035-0003 klinik çalışması kapsamında brentuksimab
vedotin ile tedavi edilen Hodgkin lenfoma hastalarının yaklaşık %64'ünün, en yakın tarihli
önceki tedavi basamağına kıyasla daha uzun progresyonsuz sağkalım (PFS) ile ölçüldüğü
üzere klinik faydada artış yaşadığını göstermiştir.
Başlangıçta B semptomları olan 35 hastanın (%33) 27'sinde (%77), brentuksimab vedotine
başlandıktan sonraki 0,7 aylık medyan sürede tüm B semptomlarında iyileşme olmuştur.
Kök Hücre Nakli (SCT) Adayı Olmayan HL Hastalarında Veriler
Çalışma C25007
Daha önce en az 1 kemoterapötik rejim almış ve brentuksimab vedotin ile tedavinin
başlatılma zamanında SCT ya da çok ajanlı kemoterapi için uygun bulunmayan, relapsta
seyreden ya da refrakter HL'li hastalarda (n=60) faz 4, tek kollu bir çalışma yürütülmüştür.
Medyan siklus sayısı 7'dir (aralık, 1 ila 16 siklus). Hastalar her 3 haftada bir 1,8 mg/kg
brentuksimab vedotin ile tedavi edilmiştir. BİK'e göre, ITT popülasyonunda objektif yanıt
oranı (ORR) %50'dir (%95 CI [%37, %63]). En iyi genel yanıt CR 7 hasta için bildirilmiştir
(%12); PR 23 hasta için bildirilmiştir (%38). Bu 30 hasta arasında, ilk dozdan en erken PR
veya CR'ye kadar geçen süre olarak tanımlanan yanıta kadar geçen medyan süre 6 haftadır
(aralık, 5 ila 39 hafta). İlk dozdan klinik en iyi yanıt CR veya PR'ye kadar geçen süre olarak
tanımlanan en iyi genel yanıta kadar geçen medyan süre 11 haftadır (aralık, 5 ila 60 hafta).
Yirmi sekiz hasta (%47) medyan 7 brentuksimab vedotin tedavisi siklusundan (aralık, 4 ila 16
siklus) sonra SCT almıştır. Ardışık olarak SCT almayan 32 hasta da (%53) medyan 7 siklus
(aralık, 1 ila 16 siklus) brentuksimab vedotin almıştır.
Çalışmanın 60 hastasından 49 hasta (%82) daha önce >1 kanserle ilişkili tedavi alırken, 11
hasta (%18) daha önce 1 kanserle ilişkili tedavi almıştır. BİK'e göre ORR daha önce >1
kanserle ilişkili tedavi almış hastalar için %51 (%95 CI [%36, %66]) iken, daha önce 1
kanserle ilişkili tedavi almış hastalar için %45'dir (%95 CI [%17, %77]). Daha önce >1
kanserle ilişkili tedavi almış hastalar için en iyi genel yanıt CR 6 hasta (%12) için
bildirilmiştir; PR 19 hasta (%39) için bildirilmiştir. Daha önce 1 kanserle ilişkili tedavi gören
hastalar için CR 1 hasta (%9) için bildirilirken, PR 4 hasta (%36) için bildirilmiştir. Daha
önce >1 basamak tedavi gören 49 hastadan 22 hasta (%45) ardışık SCT almıştır; daha önce 1
tedavi almış hastadan 6 hasta (%55) ardışık SCT almıştır.
16
Ali Bülent Baş
Faz 1 doz artırma ve klinik farmakoloji çalışmalarında (n=15) ve Tanımlı Hasta Programında
(THP) (n=26) önceden otolog kök hücre nakli yapılmamış ve üç haftada bir 1,8 mg/kg
brentuksimab vedotin ile tedavi edilmiş nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma
hastalarından veriler toplanmıştır.
Başlangıçtaki hasta karakteristikleri, ilk brentuksimab vedotin uygulamasından önceki birden
fazla kemoterapi rejimleri ile başarısızlık göstermiştir (medyan of 3, aralık 1 ila 7). Hastaların
%59'unda ilk tanı zamanında ilerlemiş evre hastalık (evre III veya IV) söz konusu olmuştur.
Bu faz 1 çalışmaların sonuçları ve Tanımlı Hasta Programı (THP) deneyiminden edinilen
sonuçlar, brentuksimab vedotinin medyan 5 siklusundan sonra araştırmacının değerlendirdiği
%54'lük objektif yanıt oranının ve %22'lik tam remisyon oranının gösterdiği üzere, önceden
Otolog kök hücre nakli almamış nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma
hastalarında klinik olarak anlamlı yanıtların elde edilebileceğini ortaya koymuştur.
Çalışma SGN35-005
Brentuksimab vedotinin etkililiği ve güvenliliği otolog kök hücre nakli sonrası relaps ya da
progresyon riski taşıyan 329 Hodgkin lenfoma hastasıyla yapılan randomize, çift-kör,
plasebo-kontrollü, 2 gruplu çok merkezli bir çalışmada değerlendirildi. Progresif multifokal
lökoensefalopati öyküsü dahil, bilinen serebral/meningeal hastalığı olan olgular çalışmaya
dahil edilmedi. Hasta özellikleri için Tablo 6'ya bakınız. 329 hastanın 165'i tedavi grubuna,
164'ü plasebo grubuna randomize edildi. Çalışmada hastaların ilk dozlarını otolog kök hücre
nakli sonrası iyileşmelerinin ardından almaları gerekiyordu (otolog kök hücre naklinden 30-
45 gün sonra). Hastalar 3 haftada bir 16 siklusa kadar 30 dakika süreyle intravenöz yoldan 1,8
mg/kg ADCETRİS veya eşdeğer plasebo ile tedavi edildi.
Çalışmaya katılması uygun olan hastalarda aşağıdaki risk faktörlerinden en az birinin olması
gerekiyordu:
* Birinci sıra tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma
* Birinci sıra tedavinin sonundan itibaren < 12 ayda görülen relaps veya progresif Hodgkin
lenfoma
* Nodal kitlenin bitişik yaşamsal organlara ekstranodal uzanması gibi otolog kök hücre nakli
relaps öncesinde ekstranodal tutulum
Tablo 6. Faz 3 Otolog Kök Hücre Nakli Sonrası Hodgkin Lenfoma Çalışmasındaki
Başlangıç Hasta ve Hastalık Özelliklerine Ait Özet
Hasta özellikleri Brentuksimab Plasebo
vedotin N=164
N=165
Medyan yaş (aralık) 33 (18-71) 32 (18-76)
Cinsiyet 76 E (%46)/89K 97E(%59)/67F
(%54) (%41)
ECOG durumu
0 87 (%53) 97 (%59)
1 77 (%47) 67 (%41)
2 1 (%1) 0
Hastalık özellikleri
Daha önceki kemoterapi tedavi 2 (2-8) 2 (2-7)
programlarının medyan sayısı (aralık)
17
Ali Bülent Baş
Hodgkin lenfoma tanısından ilk doza kadar 18,7 ay (6,1-204,0) 18,8 ay (7,4-180,8)
geçen medyan süre (aralık)
Başlangıç Hodgkin lenfoma tanısındaki
hastalık evresi
Evre I 1 (%1) 5 (%3)
Evre II 73 (%44) 61 (%37)
Evre III 48 (%29) 45 (%31)
Evre IV 43 (%26) 51 (%31)
Bilinmeyen 0 2 (%1)
Otolog Kök Hücre Nakli öncesi PET
taraması durumu
FDG-AVID 64 (%39) 51 (%31)
FDG-NEGATİF 56 (%34) 57 (%35)
YAPILMADI 45 (%27) 56 (%34)
Otolog Kök Hücre Nakli relapsı öncesinde 54 (%33) 53 (%32)
ekstranodal tutulum
a
B semptomları 47 (%28) 40 (%24)
Otolog Kök Hücre Nakli öncesi kurtarma
tedavisine verilen en iyi yanıt
Tam yanıt 61 (%37) 62 (%38)
Parsiyel yanıt 57 (%35) 56 (%34)
Stabil yanıt 47 (%28) 46 (%28)
Birinci sıra standart kemoterapinin
sonundan itibaren Hodgkin lenfomadaki
durum 99 (%60) 97 (%59)
Dirençli 53 (%32) 54 (%33)
< 12 ayda ortaya çıkan direnç 13 (%8) 13 (%8)
12 ≥ ayda ortaya çıkan relaps
a
Dirençli hastalık veya birinci sıra tedavi sonrasında progresyon ya da relaps görüldükten
sonra
b
Randomizasyondaki katmanlandırma faktörleri
Etkililik sonuçları tablo 7'de gösterilmiştir. Birincil sonlanım noktası olan progresyonsuz
sağkalıma(PFS) ulaşılmış ve tedavi grubundaki 18,8 aylık medyan PFS farklılığı
gösterilmiştir.
Tablo 7. Otolog Kök Hücre Nakli Sonrasında Relaps veya Progresyon Riski Artmış 3
Haftada Bir 1,8 mg/kg Brentuksimab Vedotin ile Tedavi Edilen Hodgkin Lenfoma
Hastalarında Elde Edilen Etkililik Bulguları
Brentuksimab Plasebo Katmanlandırılmış
Vedotin (N= 164) Tehlike Oranı
(N= 165)
BİK*'e göre medyan
42,9 ay 24,1 ay 0,57
(%95 GA [30,4- (%95 GA %95 GA [0,40-0,81]
Progresyonsuz sağkalım
42,9] [11,5- ] Katmanlandırılmış
log-sıralama testi
p= 0,001
Araştırmacıya göre medyan
Ulaşılamadı 15,8 ay 0,5
(%95 GA [26,4 - ] (%95 GA [8,5 (%95 GA [0,36,
18
Ali Bülent Baş
b
- ] 0,70]
Ölüm Sayısı (%)
Genel Sağkalım 28 (17) 25 (15) 1,15
(%95 GA [0,67,
1,97]
a
Birincil analiz sırasında her iki grupta da medyan takip süresi 30 aydı (aralık, 0-50)
b
Araştırmacıya Göre Progresyonsuz Sağkalım (PFS) için katmanlandırılmış log-sıralama
testi yapılmamıştır.
* BİK = Bağımsız İnceleme Kurumu (Independent Review Facility)
Önceden belirlenmiş BİK'e göre PFS alt grup analizleri, hastanın otolog kök hücre nakli
öncesi kurtarma tedavisine verdiği en iyi yanıt, birinci sıra tedavi sonrası Hodgkin lenfomanın
durumu, yaş, cinsiyet, başlangıç kilosu, başlangıç ECOG performans durumu, otolog kök
hücre nakli öncesi alınan tedavilerin sayısı, coğrafik bölge, otolog kök hücre nakli öncesi PET
durumu, birinci sıra tedavi başarısızlığa uğradıktan sonraki B semptomu durumu ve otolog
kök hücre nakli öncesi ekstranodal hastalık durumuna göre yapıldı. Analizlerde ≥65 yaş üzeri
hastalar (n=8) hariç brentuksimab vedotin alan hastalarda plasebo alan hastalara kıyasla fayda
olduğuna dair tutarlı bir eğilim gözlendi.
Tedavi grubu ile plasebo grubu arasında yaşam kalitesinde farklılık gözlenmedi. Medikal
kaynaklardan faydalanılan (MRU) analizlerde hastane yatışları ve ayakta tedavi ziyaretlerinin
yanısıra hastalar ve bakıcılarının işe/diğer faaliyetlere gitmediği gün sayısının relaps riski
artmış olan Hodgkin lenfoma hastalarında plaseboya kıyasla daha düşük olduğunu gösterdi.
Üç yıllık takip sonrasında yapılan güncellenmiş bir analizde BİK'e göre PFS'de saptanan
iyileşmenin devam ettiği gözlenmiştir (HR = 0,58 [%95 GA (0,41, 0,81)].
Post-hoc Risk Faktörü Analizleri
Risk artışının (risk faktörleri sayısı) klinik fayda üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla
post-hoc analizler yapıldı (Tablo 8). Bu analizlerdeki temsili risk faktörleri şunlardı:
• < 12 ayda gözlenen Hodgkin lenfoma veya birinci sıra tedaviye dirençli Hodgkin
lenfoma
• BT ve/veya PET tarama ile saptandığı üzere en son yapılan kurtarma tedavisine
verilen en iyi parsiyel yanıt veya stabil hastalık yanıtı
• Otolog kök hücre nakli öncesi relapsta ekstranodal hastalık
• Otolog kök hücre nakli öncesi relapsta B semptomları
• Daha önceki iki veya daha fazla kurtarma tedavisi
Bu post-hoc analizlerin bulguları iki veya daha fazla risk faktörü bulunan hastalarda klinik
faydada artış olduğunu, ancak risk faktörlerinin herhangi birine dayalı farklılık olmadığını
ortaya koymaktadır. Relaps veya progresyona yönelik bir risk faktörü bulunan hastalarda PFS
ya da OS açısından fayda gözlenmemiştir.
19
Ali Bülent Baş
Tablo 8. Otolog Kök Hücre Nakli Sonrası Faz 3 Çalışmasındaki Risk Faktörü Sayısına
Göre BİK (bağımsız inceleme kurumu)'na Göre PSF ve OS ile İlgili Özet
BİK (bağımsız inceleme kurumu)'na Göre Progresyonsuz Sağkalım
Risk Faktörü Sayısı =1 Risk Faktörü Sayısı ≥2 Risk Faktörü Sayısı ≥ 3
Brentuksimab Plasebo Brentuksimab Plasebo Brentuksimab Plasebo
Vedotin Vedotin Vedotin
N= 21 N = 28 N= 144 N = 136 N= 82 N = 84
Hastalık 9 (43) 7 (25) 51 (35) 68 (50) 32 (39) 49 (58)
progresyonu veya
ölüm gözlenen
a
hasta sayısı
(%)
Katmanlandırılmış 1,65 0,49 0,43
b
Tehlike Oranı (%95 GA [0,60, 4,55]) (%95 GA [0,34, 0,71]) (%95 GA [0,27, 0,68])
Genel Sağkalım
Risk Faktörü Sayısı =1 Risk Faktörü Sayısı ≥2 Risk Faktörü Sayısı ≥ 3
Brentuksimab Plasebo Brentuksimab Plasebo Brentuksimab Plasebo
Vedotin Vedotin N= 136 Vedotin N= 84
N= 21 N = 28 N= 144
N = 82
c
Ölüm sayısı (%) 5 (24) 1 (4) 23 (16) 24 (18) 15 (18) 16 (19)
Katmanlandırılmış 7,94 0,94 0,92
Tehlike Oranı
(%95 GA [0,93, (%95 GA [0,53, 1,67]) (%95 GA [0,45, 1,88])
b
68,06])
a
Önceden progresyon veya atlanan birden fazla değerlendirme ziyareti olmadan ölüm
b
Katmanlandırılmamış analizden elde edilen bulguları içerir
c
Olaylar herhangi bir nedenden dolayı ölümdür
İki veya daha fazla risk faktörü bulunan hastalarda yapılan güncellenmiş analiz (3 yıllık takip)
sırasında BİK (bağımsız inceleme kurumu)'na göre PFS tehlike oranı 0,49 (%95 GA [0,34,
0,71]), araştırmacıya göre PFS tehlike oranı ise 0,41 (%95 GA [0,29, 0,58]) idi (Bkz. Şekil 1
ve 2).
20
Ali Bülent Baş
Şekil 1. ≥ 2 Risk Faktörü Bulunan Hastalarda BİK (bağımsız inceleme kurumu)'na Göre
PFS'ye Ait Kaplan-Meier Grafiği
Şekil 2. ≥ 2 Risk Faktörü Bulunan Hastalarda Araştırmacıya Göre PFS'ye Ait Kaplan-
Meier Grafiği
Çalışma SGN35-006 (Yeniden Tedavi Çalışması)
Daha önce brentuksimab vedotin ile tedaviye yanıt vermiş (tam remisyon veya kısmi
remisyon) hastalarda yeniden tedavinin etkililiği faz 2, açık etiketli, çok merkezli bir
çalışmada değerlendirilmiştir. Nüks eden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfomalı 20 hasta,
her 3 haftada bir 30 dakika intravenöz yolla uygulanan 1,8 mg/kg'lık başlangıç dozunda ve
bir hasta 1,2 mg/kg'lık başlangıç dozunda ADCETRİS almıştır. Medyan siklus sayısı 7'dir
(aralık, 2 ila 37 siklus). Brentuksimab vedotin yeniden tedavisi ile %60'lık bir objektif yanıt
oranı ile Hodgkin lenfomalı değerlendirilebilir 20 hastadan 6 hasta (%30) tam remisyon elde
ederken, 6 hasta (%30) kısmi remisyon elde etmiştir. Medyan yanıt süresi objektif yanıt (tam
remisyon + kısmi remisyon) ve tam remisyon elde eden hastalarda sırasıyla 9,2 ve 9,4 aydır.
21
Ali Bülent Baş
Sistemik Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma
Çalışma SG035-0004
Brentuksimab vedotinin tek ajan olarak etkililiği ve güvenliliği açık etiketli, tek kollu, çok
merkezli bir çalışmada, nükseden veya tedaviye dirençli 58 sistemik anaplastik büyük hücreli
lenfoma hastasında değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki hasta ve hastalık karakteristiklerinin
özeti için bkz. Tablo 9.
Tablo 9: Faz 2 nükseden veya tedaviye dirençli sistemik anaplastik büyük hücreli
lenfoma çalışmasında başlangıçtaki hasta ve hastalık karakteristiklerinin özeti
Hasta karakteristikleri N = 58
Medyan yaş, yıl (aralık) 52 yıl (14-76)
Cinsiyet 33 E (%57)/25 K (%43)
a
ECOG durumu
0 19 (%33)
1 38 (%66)
Önceden otolog kök hücre nakli 15 (%26)
Önceki kemoterapi rejimleri 2 (1-6)
Histolojiyle doğrulanan CD30 eksprese eden hastalık 57 (%98)
Anaplastik lenfoma kinaz (ALK)-negatif hastalık 42 (%72)
Hastalık karakteristikleri
b
Birinci basamak tedaviye primer dirençli 36 (%62)
En yakın tarihli tedaviye dirençli 29 (%50)
En yakın tarihli tedaviye nüks 29 (%50)
Başlangıçtaki B semptomları 17 (%29)
İlk tanı zamanında Evre III 8 (%14)
İlk tanı zamanında Evre IV 21 (%36)
a. Bir hastada başlangıç ECOG durumu 2 olup bu protokole göre yasaklıdır ve Dahil Edilme
Kriterleri Karşılanmadı olarak tanımlanmıştır.
b. Primer dirençli Sistemik Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma şu şekilde tanımlanmaktadır:
birinci basamak tedavi tamamlandıktan sonraki 3 ay içinde tam remisyon olmaması veya
progresyon olması.
İlk sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma tanısından sonra ilk brentuksimab vedotin
dozuna kadar geçen medyan süre 16,8 aydır.
10 hasta (%17) 16 siklus brentuksimab vedotin almıştır; alınan medyan siklus sayısı 7'dir (1
ile 16 aralığında).
Brentuksimab vedotin tedavisine yanıt Malign Lenfoma için Yenilenmiş Yanıt Kriterleri
(Cheson, 2007) kullanılarak Bağımsız İnceleme Kuruluşu (BİK) tarafından
değerlendirilmiştir. Tedavi yanıtı göğüs, boyun, batın ve pelvisin spiral BT'si, PET taramaları
ve klinik veriler ile incelenmiştir. Yanıt değerlendirmeleri siklus 2, 4, 7, 10, 13 ve 16'da ve
PET ile siklus 4 ve 7'de değerlendirilmiştir.
BİK değerlendirmesi başına OYO %86 bulunmuş (ITT kümesindeki 58 hastanın 50'si) ve
tümör küçülmesi (herhangi bir derecede) hastaların %97'sinde elde edilmiştir. Tahmini genel
sağkalım 5 yılda %60 (%95 CI [%47, %73]) olmuştur (ilk dozdan itibaren medyan gözlem
zamanı [ölüme veya son iletişime kadar geçen süre] 71,4 ay). Araştırmacı değerlendirmeleri
genellikle taramaların bağımsız incelemesi ile uyumlu olmuştur. Tedavi edilen hastalar
arasında yanıt veren 9 hasta allojeneik kök hücre nakli (SCT) almaya ve yanıt veren 9 hasta
otolog kök hücre nakli almaya devam etmiştir. Daha fazla etkilik sonucu için bkz. Tablo 10
ve Şekil 3.
22
Ali Bülent Baş
Tablo 10: Üç haftada bir 1,8 mg/kg brentuksimab vedotin ile tedavi edilen nükseden
veya tedaviye dirençli sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarında
etkililik sonuçları
En iyi klinik yanıt (N = 58 ) BİK N (%) %95 GA
Objektif yanıt oranı (CR + PR) 50 (86) 74,6, 93,9
Tam remisyon (CR) 34 (59) 44,9, 71,4
Kısmi remisyon (PR) 16 (28) NA
Hastalık kontrol oranı (CR + PR + SS) 52 (90) 78,8, 96,1
Yanıt süresi Medyan / BİK %95 GA
a
Objektif yanıt (CR + PR) 13,2 5,7, 26,3
b
Tam remisyon (CR) 26,3 13,2, NE
Progresyonsuz Sağkalım Medyan / BİK %95 GA
Medyan 14,6 6,9, 20,6
Genel sağkalım Medyan %95 GA
b
Medyan Ulaşılmadı 21,3, NE
a.
BİK'e göre objektif yanıta (OR) ulaşan hastalar için DOR aralığı 0,1+ ay ila 39,1+ ay ve
ilk dozdan objektif yanıt elde edilene kadar (veya) BIK'e kadar medyan takip süresi
15,5 ay.
b.
Hesaplanamaz.
Şekil 3: Medyan genel sağkalım (OS)'a ait Kaplan-Meier Grafiği
Açıklayıcı bir hasta içi analiz, SG035-0004 klinik çalışması kapsamında brentuksimab
vedotin ile tedavi edilen sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarının yaklaşık
%69'unun, en yakın tarihli önceki tedavi basamağına kıyasla daha uzun progresyonsuz
sağkalım (PS) ile ölçüldüğü üzere klinik faydada artış yaşadığını göstermiştir.
Başlangıçta B semptomları olan 17 hastanın (%29) 14'ünde (%82), brentuksimab vedotine
başlandıktan sonraki 0,7 ay medyan sürede tüm B semptomlarında iyileşme olmuştur.
23
Ali Bülent Baş
Çalışma SGN35-006 (Yeniden Tedavi Çalışması)
Daha önce brentuksimab vedotin ile tedaviye yanıt vermiş (tam remisyon veya kısmi
remisyon) hastalarda yeniden tedavinin etkililiği faz 2, açık etiketli, çok merkezli bir
çalışmada değerlendirilmiştir. Nüks eden 7 sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastası,
her 3 haftada bir 30 dakika intravenöz yolla uygulanan 1,8 mg/kg'lık başlangıç dozunda ve
bir hasta 1,2 mg/kg'lık başlangıç dozunda ADCETRİS almıştır. Medyan siklus sayısı 8,5'dir
(aralık, 2 ila 30 siklus). 8 Sistemik Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma hastasından 3'ü iki
kez yeniden tedavi edilerek toplamda tedavi deneyimi 11 olmuştur. Brentuksimab vedotin ile
yeniden tedavi 6 tam remisyon (%55) ve 4 kısmi remisyon (%36) ile sonuçlanmıştır. Medyan
yanıt süresi objektif yanıt (tam remisyon + kısmi remisyon) ve tam remisyon elde eden
hastalarda sırasıyla 8,8 ve 12,3 aydır.
Avrupa İlaç Ajansı, Hodgkin lenfoma tedavisinde ve anaplastik büyük hücreli lenfoma
tedavisinde pediatrik popülasyonun bir veya birkaç alt kümesinde ADCETRİS ile
çalışmaların sonuçlarının sunulma zorunluluğunu tehir etmiştir (pediatrik kullanıma dair bilgi
için bkz. bölüm 4.2).
Bu tıbbi ürün, "şartlı onay” adı verilen program kapsamında ruhsatlandırılmıştır. Bunun
anlamı, bu tıbbi ürün hakkında daha fazla kanıtın beklenmekte olduğudur.
Avrupa İlaç Ajansı bu tıbbi ürüne dair yeni bilgileri en azından yılda bir değerlendirecek ve
bu KÜB gerektikçe güncellenecektir.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Brentuksimab vedotinin farmakokinetik özellikleri faz 1 çalışmalarda ve 314 hastanın
verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizinde değerlendirilmiştir. Tüm klinik
çalışmalarda brentuksimab vedotin, intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır.
Brentuksimab vedotin antikor ilaç konjugatının (AİK) maksimum konsantrasyonları tipik
olarak infüzyonun sonunda veya infüzyonun sonuna en yakın örnek alma zamanı noktasında
gözlemlenmiştir. AİK serum konsantrasyonlarında, yaklaşık 4 ila 6 günlük terminal yarı ömür
ile çok üslü bir düşüş gözlenmiştir. Maruziyetlerin yaklaşık olarak dozla oransal olduğu
görülmüştür. Tahmini terminal yarı ömür ile uyumlu olarak, üç haftada bir tedavi
programında AİK birikiminin minimal olduğu ya da birikim olmadığı gözlenmiştir. Faz 1
çalışmada tek 1,8 mg/kg sonrasında AİK'nin tipik C ve EAA değerleri sırsıyla yaklaşık
maks
31,98 mcg/mLve 79,41 mcg/mL x gün bulunmuştur.
MMAE, brentuksimab vedotinin ana metabolitidir. Faz 1 çalışmada AİK'nin tek 1,8 mg/kg'ı
sonrasında MMAE'nin medyan C , EAA ve T değerlerinin sırasıyla yaklaşık
maks maks
4,97 ng/mL, 37,03 ng/mL x gün ve 2,09 gün olduğu belirlenmiştir. MMAE maruziyetleri
çoklu brentuksimab vedotin dozlarından sonra düşmüş olup sonraki dozlarda ilk dozun
maruziyetinin yaklaşık %50 ila %80'i gözlenmiştir. MMAE daha ileri metabolize olarak
büyük ölçüde eşit derecede güçlü bir metabolite dönüşür; ancak maruziyet derecesi
MMAE'den daha düşük düzeydedir. Bu nedenle MMAE'nin sistemik etkilerine önemli bir
katkısı olması beklenmez.
24
Ali Bülent Baş
İlk siklustaki daha yüksek MMAE maruziyeti, nötrofil sayısındaki mutlak düşüş ile ilişkili
olmuştur.
Emilim
ADCETRİS intravenöz yolla uygulanır.
Dağılım
İn vitro ortamda MMAE'nin insan serum plazma proteinine bağlanma oranı %68-%82
aralığında değişmiştir. MMAE'nin yüksek oranda proteine bağlanan ilaçların yerini
değiştirmesi ya da bu ilaçlar tarafından yerinin değiştirilmesi olası değildir. İn vitro koşullarda
MMAE'nin klinik konsantrasyonlarda P-gp substratı olduğu ve P-gp inhibitörü olmadığı
saptanmıştır.
İnsanda ortalama kararlı durum dağılım hacmi AİK için yaklaşık 6-10 L bulunmuştur.
Popülasyon farmakokinetiği tahminlerine dayalı olarak, MMAE'nin tipik görünür dağılım
hacmi (VM ve VMP) sırasıyla 7,37 L ve 36,4 L'dir.
Biyotransformasyon
AİK'nin protein olarak katabolize olması, komponent amino asitlerin geri dönüşmesi ya da
elimine olması beklenir.
Hayvanlar ve insanlardaki in vivo veriler, brentuksimab vedotinden salınan MMAE'nin
sadece küçük bir kısmının metabolize olduğunu göstermektedir. MMAE metabolitlerinin
düzeyleri insan plazmasında ölçülmemiştir. İn vitro ortamda MMAE'nin en az bir
metabolitinin aktif olduğu gösterilmiştir.
MMAE, CYP3A4'ün ve olasılıkla CYP2D6'nın substratıdır. İn vitro veriler MMAE
metabolizmasının temelde CYP3A4/5 ile oksidasyon yoluyla oluştuğuna işaret etmektedir.
İnsan karaciğeri mikrozomlarının kullanıldığı in vitro çalışmalar ise MMAE'nin CYP3A4/5'i
sadece klinik uygulama sırasında elde edilmiş olan konsantrasyonların çok üzerindeki
konsantrasyonlarda inhibe ettiğini göstermektedir. MMAE diğer izoformları inhibe etmez.
MMAE, insan hepatositlerinin primer kültürlerinde başlıca CYP450 enzimlerinin herhangi
birini indüklememiştir.
Eliminasyon
AİK katabolizma yoluyla ve sırasıyla 1,457 L/gün ve 4-6 günlük tipik olarak tahmini CL ve
yarı ömür ile elimine olur.
MMAE'nin eliminasyonu, AİK'den salınma hızı ile sınırlanmıştır; MMAE'nin tipik görünür
CL ve yarı ömür değerleri sırasıyla 19,99 L/gün ve 3-4 gün bulunmuştur.
1,8 mg/kg brentuksimab vedotin dozu alan hastalarda bir ıtrah çalışması gerçekleştirilmiştir.
Brentuksimab vedotin infüzyonu sırasında AİK içeriği olarak uygulanan toplam MMAE'nin
yaklaşık %24'ü bir haftalık sürede hem idrar hem de feçeste tespit edilmiştir. Tespit edilen
MMAE'nin yaklaşık %72'i feçeste bulunmuştur. İdrarda daha düşük miktarda MMAE (%28)
atılmıştır.
Özel Popülasyonlar
Popülasyon farmakokinetiği analizi, başlangıçtaki serum albümin konsantrasyonunun MMAE
klirensi açısından önemli bir eşdeğişken olduğunu göstermiştir. Bu analiz, serum albümin
25
Ali Bülent Baş
konsantrasyonları normal aralık içerisinde olan hastalar ile karşılaştırıldığında serum albümin
konsantrasyonları düşük (<3,0 g/dl) olanlarda MMAE klirensinin 2 kat daha düşük olduğuna
işaret etmiştir.
Karaciğer yetmezliği:
Bir çalışmada hafif (Child-Pugh A; n=1), orta (Child-Pugh B; n=5) ve şiddetli (Child-Pugh C;
n=1) karaciğer yetmezliği olan hastalara 1,2 mg/kg ADCETRİS uygulamasından sonra
brentuksimab vedotin ve MMAE'nin farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Hepatik fonksiyonu
normal olan hastalar ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan hastalarda MMAE
maruziyeti yaklaşık 2,3 kat yükselmiştir (%90 GA 1,27-4,12 kat).
Böbrek yetmezliği
Bir çalışmada hafif (n=4), orta (n=3) ve şiddetli (n=3) böbrek yetmezliği olan hastalara 1,2
mg/kg ADCETRİS uygulamasından sonra brentuksimab vedotin ve MMAE'nin
farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalar ile
karşılaştırıldığında şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 mL/dk) olan hastalarda
MMAE maruziyeti yaklaşık 1,9 kat yükselmiştir (%90 GA 0,85-4,21 kat). Hafif veya orta
dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir etki gözlenmemiştir.
Geriyatrik popülasyon:
Brentuksimab vedotin klinik çalışmaları, 65 yaş ve üzeri hastaların, daha genç hastalardan
farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için bu yaş grubundan yeterli sayıda gönüllü
içermemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Brentuksimab vedotin klinik çalışmaları, 18 yaşın altındaki hastalarda farmakokinetik profilin
yetişkinlerdekinden farklı olup olmadığını belirlemek için bu yaş grubundan yeterli sayıda
gönüllü içermemiştir.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Bir in vivo sıçan kemik iliği mikronükleus çalışmasında MMAE'nin anöjenik özellikleri
olduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar, hücrelerde MMAE'nin mitotik aparat üzerindeki
farmakolojik etkisi (mikrotübül ağını bozma) ile uyumlu olmuştur.
Brentuksimab vedotinin insanda erkek ve kadın fertilitesi üzerindeki etkileri çalışılmamıştır.
Diğer yandan, sıçandaki tekrarlı tok toksisitesi çalışmalarının sonuçları brentuksimab vedotin
için erkekte üreme fonksiyonlarını ve fertiliteyi olumsuz etkileme potansiyeline işaret
etmektedir. Testiküler atrofi ve dejenerasyon, 16 haftalık tedavisiz dönem sonrasında kısmen
geri dönüşlü olmuştur.
Brentuksimab vedotin, gebe dişi sıçanlarda embriyo-fetal letaliteye neden olmuştur.
Klinik dışı çalışmalarda lenfoid deplesyonu ve timus ağırlığında azalma gözlenmiş olup bu
bulgu, brentuksimab vedotin kaynaklı MMAE'nin yol açtığı, mikrotübüllerdeki farmakolojik
bozulma ile uyumludur.
26
Ali Bülent Baş