5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC Kodu: M05B A08
Etki mekanizması:
Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik üzerinde etkilidir. Osteoklastın aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.
Farmakodinamik etkiler:
Kemik üzerinde bifosfanatların seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afinitelerine bağlıdır.
Osteoklastdaki zoledronik asitin asıl moleküler hedefi, enzim farnesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asitin uzun süren etkisi, onun farnesil pirofasfat sentezinin aktif bölümüne olan yüksek bağlanma afinitesine dayandırılabilir.
ACLASTA tedavisi sonrasında kemik döngüsü (turnover) hızı, yüksek olan post- menopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri 12. haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopoz öncesi değer aralığı içerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemik döngüsü belirteçlerinde progresif bir azalma gözlenmemiştir.
Post-menopozal osteoporoz tedavisinin klinik etkililiği (PFT (Pivotal Fracture Trial [Ana kırık çalışması]):
ACLASTA'nın etkililiği ve güvenliliği, femur boynu KMY-T skoru -1.5 ya da daha düşük olan ve en az iki hafif veya bir orta düzeyde vertebra kırığı bulunan veya femur boynu KMY-T skoru -2.5 ya da daha düşük olup vertebra kırığı bulgusu olmayan 65-89 yaş arası 7736 kadında yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Vertebra kırığı insidansı için değerlendirilen kadınlar ek bir osteoporoz tedavisi almazken; kalça ve tüm kırıklar için değerlendirilen kadınlarda diğer bifosfonatlar hariç osteoporoz tedavisine (kalsitonin, raloksifen, tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolon) izin verilmiştir. Tüm hastalar ayrıca her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 400-1200 IU D vitamini takviyesi almıştır.
Morfometrik vertebra kırıkları üzerindeki etki:
ACLASTA, ilk yıldan itibaren yeni vertebra kırığı insidansını azaltmıştır (bkz. Tablo 2).
Tablo 2 12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkilinliğin özeti
| Sonuç | ACLASTA | Plasebo | Kırık insidansındaki | Kırık insidansındaki | |
| (% ) | (% ) | mutlak azalma | rölatif azalma %'si | ||
| (GA) | |||||
| %'si | |||||
| (GA) | |||||
| En az bir yeni vertebra kırığı | 1.5 | 3.7 | 2.2 | (1.4, 3.1) | 60 (43, 72)2 |
| (0-1 yıl) | |||||
| En az bir yeni vertebra kırığı | 2.2 | 7.7 | 5.5 | (4.4, 6.6) | 71 (62, 78) 2 |
| (0-2 yıl) | |||||
| En az bir yeni vertebra kırığı | 3.3 | 10.9 | 7.6(6.3, 9.0) | 70 (62, 76) 2 | |
| (0-3 yıl) | |||||
| 2 p < 0.0001 | |||||
Kalça kırığı üzerindeki etki:
ACLASTA, 3 yıl içinde kalça kırığı riskini % 41 azaltmıştır (% 95 GA, % 17 ila % 58). Kalça kırığı oranı, ACLASTA ile tedavi edilen hastalarda % 1.44 plasebo grubunda % 2.49 olmuştur.
Tüm kırıklar üzerindeki etki:
Tüm kırıklar, radyografik ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmış olup bulgular Tablo 3'te özetlenmiştir.
| Tablo 3 | 3 yıl | içinde temel kırık | değişkenleri | insidansının, | gruplar arası | |||||||
| karşılaştırması | ||||||||||||
| Sonuç | ACLASTA | Plasebo | Kırık olayı | Kırk insidansında | ||||||||
| (N= 3875) | (N= 3861) | oranında | bağıl | |||||||||
| Olay oranı | mutlak azalma | risk azalması | ||||||||||
| Olay oranı | (% ) | |||||||||||
| (% ) | (% ) | |||||||||||
| (% ) | ||||||||||||
| Herhangi bir kırık (1) | 8.4 | 12.8 | 4.4 (3.0, 5.8) | 33 (23, 42)** | ||||||||
| Vertebral kırık (2) | 0.5 | 2.6 | 2.1(1.5, 2.7) | 77(63, 86)** | ||||||||
| Vertebra dışı kırık (1) | 8.0 | 10.7 | 2. 7 (1.4, 4.0) | 25 (13, 36)* | ||||||||
- *p-değeri < 0.001, **p-değeri <0.0001
(1)parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç
(2)Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarını içerir
Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:
ACLASTA, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini (6, 12, 24 ve 36 ay) plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır. ACLASTA ile tedavi sonucunda plaseboya göre 3 yıl sonunda KMY, lomber omurda % 6.7, total kalçada % 6.0, femur boynunda %
5.1ve distal radiusta % 3.2 artmıştır. Kemik histolojisi:
Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra ACLASTA (N=82) ya da plasebo (N=70) grubundaki
152post-menopozal hastaya yapılan iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde, kemik döngüsünde (turnover) % 63'lük azalma gösterilmiştir. Mikrobilgisayarlı tomografi (µCT) analizi, ACLASTA ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabeküler kemik hacminin arttığı trabeküler kemik yapısının korunduğunu göstermiştir.
Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:
Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada) değerlendirilmiştir. 12 ayda ACLASTA ile başlangıca göre BSAP'ta %30, P1NP ve b- CTx'te %61 azalma sağlanmış olup; 36. aydaki azalma oranları sırasıyla %28, %52 ve %55 bulunmuştur. Tüm belirteçler, menopoz öncesi düzey aralığı içerisinde kalmıştır.
Boy üzerindeki etki:
3yıllık osteoporoz çalışmasında ACLASTA grubunda plaseboya göre yaklaşık 2.5 mm daha az boy kaybı görülmüştür [(% 95 GA, 1.6 mm, 3.5 mm), (p<0.0001)].
İş göremezlik günleri:
ACLASTA, sırt ağrısı ve kırık nedeniyle aktivitenin kısıtlandığı veya yatak istirahati gerektiren gün sayılarını plaseboya göre anlamlı olarak azaltmıştır (tümünde p <0.01).
Paget kemik hastalığı tedavisinde klinik etkililik:
ACLASTA 30 yaş üzeri, tanıları radyolojik olarak doğrulanmış, hafif-orta Paget kemik hastalığı olan, ort. kemik alkalen fosfataz düzeyi, çalışmaya girişte yaşa özgü referans değer aralığı üst sınırının 2.6 - 3.0 katı düzeyinde olan hastalarda incelenmiştir.
6aylık iki karşılaştırmalı çalışmada, 2 ay süreyle günlük alınan 30 mg risedronat dozu ile bir kez uygulanan 5 mg zoledronik asit infüzyonunun etkililiği karşılaştırılmıştır. 6 ay sonra ACLASTA ile yanıt ve serum alkelen fosfataz (SAP) normalleşmesi oranları sırasıyla % 96 (169/176) ve % 89 (156/176); risedronat ile % 74 (127/171) ve % 58 (99/171) olmuştur (tümünde p<0.001). Her iki tedavi ile 6 ay sonunda ağrı şiddeti ve ağrının engelleyiciliği skorlarında benzer bir azalma gözlenmiştir.
Tedaviye yanıt veren ve uzatılmış gözlem çalışmasına dahil edilen 153'ü ACLASTA 115'i risedronat ile tedavi edilen hastalardan dozun uygulanmasından itibaren ortalama
3.8yıllık takip süresinin sonunda yeniden tedavi gereksinimi (klinik değerlendirme) nedeniyle Uzatılmış Gözlem Dönemi sonlandırılanların oranı risedronat için (48 hasta ya da %41.7) zoledronik asitten (11 hasta ya da %7.2) daha yüksek bulunmuştur. Başlangıç dozundan yeniden tedavi gereksinimi nedeniyle Uzatılmış Gözlem Döneminin sonlandırılmasına kadar geçen ortalama süre, zoledronik asit için (7.7 yıl) risedronattan (5.1 yıl) daha uzun olmuştur.
5 mg zoledronik asit ile tedavi edildikten 6 ay sonra Paget hastalığı bulunan 7 kişide kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Kemik biyopsisi bulguları kemik kalitesinin normal olduğunu göstermiş ve kemikte "remodeling" ve mineralizasyon kusuruna dair herhangi bir bulgu gözlenmemiştir.
Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığından sonra artan kırık riski altında olan hastalarda osteoporoz tedavisindeki klinik etkililik (RFT: Yinelenen kırık çalışması):
Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıkları dahil kırıkların insidansı, yakın zamanda (90 gün içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama yaş: 74.5) 2127 hastada değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir. Hastaların %95'ine infüzyon kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanmış ve infüzyonun medyan zamanlaması kalça kırığının onarımından altı hafta sonra olmuştur.
Tüm kırıklar üzerindeki etki
Önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranları Tablo 4'te sunulmuştur.
Tablo 4 Önemli kırık değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma
| Sonuç | ACLASTA | Plasebo | Kırık olay oranında | Kırk | ||||||
| (N= 1065) | (N= 1062) | mutlak azalma (%) | insidansında | |||||||
| Olay oranı (%) | (GA) | bağıl risk | ||||||||
| Olay oranı (%) | azalması (%) | |||||||||
| (GA) | ||||||||||
| Herhangi bir kırık (1) | 8.6 | 13.9 | 5.3 | (2,3, 8.3) | 35 (16, 50)** | |||||
| Vertebral kırık (2) | 1.7 | 3.8 | 2.1 | (0.5, 3.7) | 46 (8, 68)* | |||||
| Vertebra dışı kırık (1) | 7.6 | 10.7 | 3.1 | (0.3, 5.9) | 27 (2, 45)* | |||||
- *p-değeri < 0.05, **p-değeri <0.01
(1)parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç
(2)Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıkları dahil
Çalışma kalça kırıklarındaki anlamlı farklılıkları ölçecek şekilde tasarlanmamıştır, ancak yeni kalça kırıklarında azalmaya yönelik bir eğilim gözlenmiştir.
Herhangi bir nedene bağlı mortalite ACLASTA tedavisi alan grupta %10 (101 hasta) plasebo grubunda ise %13 (141 hasta) olmuştur. Bu değerler, herhangi bir nedene bağlı mortalite riskinde %28 azalmaya karşılık gelmektedir (p=0.01).
Kalça kırığı iyileşmesinin gecikme insidansı ACLASTA (34 [%3.2]) ve plasebo (29 [%2.7]) gruplarında benzer bulunmuştur.
Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki
HORIZON-RFT çalışmasında, ACLASTA tedavisi total kalça ve femur boynunda KMY'yi plaseboya göre anlamlı düzeyde artırmıştır. 24. ayda ACLASTA tedavisi, total kalçada %5.4'lük, femur boynunda ise %4.3'lük KMY artışı sağlamıştır.
Erkeklerde klinik etkililik
HORIZON-RFT çalışmasında, randomize edilen 508 erkek hastanın 185'inin KMY'si
24.ayda değerlendirilmiş ve ACLASTA ile tedavi edilen hastalarda total kalça KMY'sinde, anlamlı artış (%3.6) gözlenmiştir.
CZOL446M2308 çalışmasında da, yıllık ACLASTA infüzyonu ve haftada bir uygulanan alendronatın 24. aydaki lomber omur KMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.
Glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesi:
ACLASTA'nın glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesindeki etkililiği ve güvenliliği ≥7.5 mg/gün oral prednizolon (veya eşdeğeri) ile tedavi edilen 18-85 yaşlarında (ortalama yaş 54.4) 833 erkek ve kadın üzerinde yapılan randomize (yılda bir kez ACLASTA veya günde bir kez oral risedronat), çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü, 1 yıl süreli bir çalışmada araştırılmıştır. Tüm katılımcılara her gün 1000 mg element kalsiyum ve 400 1000 IU D vitamini desteği verilmiştir. ACLASTA ve risedronatın 12. aydaki lomber omur KMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.
Kemik Mineral Yoğunluğuna (KMY) Etkisi: 12 ay sonunda ACLASTA lomber omur, femur boynu, total kalça, trokanter ve distal radius gibi tüm alanlarda KMY'yi risedronattan daha fazla artırmıştır (tümünde p<0.03). Randomizasyon öncesi 3 aydan daha uzun süre glukokortikoid alan alt grupta, lomber omur KMY'si, ACLASTA ile %4.06, risedronat ile %2.71 artmıştır (ortalama fark %1.36; p<0.001).
5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler:
64 hastada 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asitin tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyonlarının uygulanmasını takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.
Emilim:
Zoledronik asit infüzyonu başlandıktan sonra, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infüzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat sonra zirve düzeyinin % 10'una ve 24 saat sonra zirve düzeyinin % 1'ine ulaşan hızlı bir azalma izlemiştir ve daha sonra zirve düzeylerin % 0.1'ini aşmayan çok düşük konsantrasyonlu çok uzun bir dönem takip etmiştir.
Dağılım:
Zoledronik asit plazma proteinlerine yükse oranda bağlanmaz (yaklaşık % 43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlı ilaçların yer değiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.
Biyotransformasyon:
Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Metabolize olmadığından ve P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledronik asidin sitokrom P450 enzim sistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensini azaltma olasılığı da yoktur.
Eliminasyon:
İntravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir: t½α 0.24 ve t½β
1.87saatlik yarılanma ömrü ile sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu
takiben terminal yarılanma ömrü t½γ 146 saat olan uzun süreli eliminasyon fazı. Her 28 günde bir verilen çoklu dozdan sonra plazmada etkin madde birikimi gözlenmemiştir.
Erken dağılım fazların (yukarıdaki t½ değerlerine sahip alfa ve beta fazları) tahminen kemiklere hızlı alım ve böbrekler yoluyla atılımı temsil etmektedir. İlk 24 saatte uygulanan dozun % 39 ± 16'sı idrarda saptanır, geriye kalan ise başlıca kemik dokusuna bağlanır. Kemik dokusundan sistemik dolaşıma çok yavaş salınarak böbrekler yoluyla atılır. Vücuttan tamamen temizlenmesi dozdan bağımsız olarak 5.04 ± 2.5 l/saattir ve
cinsiyet, yaş, ırk ve vücut ağırlığından etkilenmez. Zoledronik asit plazma klerensindeki vakalar arasında ve vaka içi değişkenliğin sırasıyla % 36 ve % 34 olduğu gösterilmiştir. İnfüzyon zamanının 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması zoledronik asidin infüzyon sonrası konsantrasyonunda % 30 azalma sağlamıştır fakat zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisinin altındaki alan üzerinde bir etki gözlenmemiştir.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
İntravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği:
Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens kreatinin klerensinin % 75 ± 33'ünü temsil etmektedir yani
ortalama 84 ± 29 ml/dakika (22 – 143 ml/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonu bulunanlar ile karşılaştırıldığında, hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saat içindeki eğri altındaki alan (EAA) değerlerinde % 30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmiş olması ve çoklu dozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olmaması hafif (Clcr = 50–80 ml/dakika) ve orta (Clcr = 30– 50 ml/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronik asitte doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir. Kreatinin klerensi <35 ml/dakika olan hastalarda ACLASTA kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi ≥ 35 ml olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzerdir (bkz. Bölüm 4.2).
Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler
Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerine doğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalarına-bağlı inhibitör etki olarak kapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450 enzim sistemi ile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır. Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (yaklaşık % 43-55 bağlanma) ve bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.
5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri Akut toksisite:
Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 mg/kg'dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1.0 mg/kg uygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyi tolere edilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir
Subkronik ve kronik toksisite:
Bolus parenteral çalışmalarında, sıçanlara subkutan ve köpeklere intravenöz olmak üzere 4 hafta süreyle her gün 0.02 mg/kg'a varan dozlarda uygulanan zoledronik aside iyi tolere edilmiştir. 52 hafta süreyle her 2-3 günde bir sıçanlara subkutan 0.001 mg/kg/gün ve köpeklere intravenöz 0.005 mg/kg yapılan uygulamaya da iyi tolere edilmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 6 infüzyonda 0.6 mg/kg'a varan dozlarda (klinik dozun 6 katı) renal tolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla 5 infüzyonda 0.25 mg/kg (klinik dozun 7 katı) dozlara köpekler iyi tolere etmiştir.
İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyet dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğer dahil diğer organlarda ve intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu, hemen hemen tüm dozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerinde primer spongiosa artışından oluşmuştur ve bu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesini yansıtmaktadır.
Üreme toksisitesi:
Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. ≥0.2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu eksternal, viseral ve iskelet malformasyonları şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embriyo/fetus üzerinde etki gözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1 mg/kg'da maternal toksisite belirgindir.
Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:
Mutajenite testlerinde zoledronik asitin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.