Kyprolis 60 mg iv enjeksiyonluk çözelti için toz içeren flakon (1 flakon)

KYPROLİS®'in anne sütündeki varlığı, emzirilen bebeğe ve süt üretimine etkisi hakkında bilgi bulunmamaktadır. Farmakolojik özellikleri temel alındığında, meme emen çocuk için risk göz ardı edilemez. Sonuç olarak, bir önlem olarak, KYPROLİS® ile tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 2 gün süreyle emzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde hiçbir fertilite çalışması yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.3).

4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KYPROLİS®'in araç ve makine kullanımı üzerine minör etkisi vardır.

Klinik çalışmalarda yorgunluk, baş dönmesi, baygınlık, bulanık görme, uyku hali ve/veya tansiyon düşmesi gözlenmiştir. KYPROLİS® tedavisi gören hastalar bu semptomlardan biri ile karşılaşırlarsa araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

KYPROLİS® tedavisi sırasında meydana gelebilecek en ciddi advers reaksiyonlar şunları içerir: kardiyak toksisite, pulmoner toksisiteler, pulmoner hipertansiyon, dispne, hipertansif krizler dahil hipertansiyon, akut böbrek yetmezliği, tümör lizis sendromu, infüzyon reaksiyonları, trombositopeni, hepatik toksisite, PRES ve TTP/HUS. KYPROLİS® ile yapılan klinik çalışmalarda kardiyak toksisite ve dispne tipik olarak KYPROLİS® tedavisinin başlarında meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4). En yaygın advers olaylar (gönüllülerin %20'sinden fazlasında meydana gelen) şunlar olmuştur: anemi, yorgunluk, ishal, trombositopeni, bulantı, pireksi, dispne, solunum yolu enfeksiyonu, öksürük ve periferik ödem.

20mg/m2 düzeyindeki ilk karfilzomib dozlarının ardından, doz 1. çalışmada 27 mg/m2'ye ve

2.çalışmada 56 mg/m2'ye yükseltilmiştir (bkz. bölüm 5.1). 2. çalışmanın KYPROLİS® ve deksametazon (Kd) kolunda meydana gelen advers reaksiyonlar ile 1. çalışmanın KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon (KRd) kolunda meydana gelen advers reaksiyonlar arası karşılaştırması, aşağıdaki advers reaksiyonlarda dozla potansiyel ilişki olabileceğini ortaya koymuştur: kalp yetmezliği (Kd %8,2, KRd %6,4), dispne (Kd %30,9, KRd %22,7), hipertansiyon (Kd %25,9, KRd %15,8) ve pulmoner hipertansiyon (Kd %1,3, KRd %0,8).

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar aşağıdaki sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisine göre sunulmaktadır (bkz. Tablo 7). Sıklık kategorileri havuzlanmış klinik çalışmalardan oluşan veri kümesinde her advers reaksiyon için rapor edilen kaba insidans oranından belirlenmiştir (n = 2.044). Her sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisinde advers olaylar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Advers reaksiyonların insidansı, sistem organ sınıfları ve sıklık esas alınarak aşağıda listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 7: Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve miyokard iskemisi

KYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %7'sinde kalp yetmezliği (hastaların %5'inden daha azında 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir), yaklaşık %2'sinde miyokard enfarktüsü (hastaların %1,5'inden daha azında 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir) ve yaklaşık %1'inde miyokard iskemisi (hastaların %1'inden daha azında 3. derece ve üstü olgu

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

gelişmiştir) bildirilmiştir. Bu olgular tipik olarak KYPROLİS® tedavisinin erken döneminde (< 5 döngü) meydana gelmiştir. KYPROLİS® tedavisi sırasında kardiyak bozuklukların klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

Dispne

KYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %30'unda dispne bildirilmiştir. Dispne advers reaksiyonlarının çoğunluğu ciddi olmamış (hastaların %5'inden daha azında 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir), giderilmiş, nadiren tedavinin kesilmesi ile sonuçlanmış ve çalışmanın erken bir döneminde (< 3 döngü) ortaya çıkma özelliği göstermiştir. KYPROLİS® tedavisi sırasında dispnenin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

Hipertansif krizler dahil hipertansiyon

KYPROLİS® uygulamasından sonra hipertansif krizler (hipertansif aciliyet veya acil hipertansif tablo) görülmüştür. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. Klinik çalışmalarda hipertansiyon advers reaksiyonları hastaların yaklaşık %20'sinde görülmüş, yaklaşık %6'sında 3. derece ve üstü hipertansiyon olgusu gelişmiş, %0,5'inden daha azında ise hipertansif kriz görülmüştür. Hipertansiyon advers reaksiyonlarının insidansı, önceden hipertansiyon ile ilgili tıbbi öyküsü olan veya olmayan hastalar arasında benzerlik göstermiştir. KYPROLİS® tedavisi sırasında hipertansiyonun klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

Trombositopeni

KYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %40'ında trombositopeni bildirilmiş ve yaklaşık %20'sinde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir. KYPROLİS®, megakaryositlerden trombosit gelişiminin inhibisyonu yoluyla trombositopeniye neden olmakta, bu durum her 28 günlük döngünün 8. veya 15. gününde ortaya çıkan en düşük trombosit düzeyi ile klasik döngüsel bir trombositopeniye yol açmakta ve genellikle bir sonraki döngünün başlangıcında başlangıç değerine geri dönüş ile ilişkilendirilmektedir. KYPROLİS® tedavisi sırasında trombositopeninin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

Venöz tromboembolik olgular

KYPROLİS® alan hastalarda, ölümcül sonuçları olan derin ven trombozu ve pulmoner emboliyi de içeren venöz tromboembolik olgular bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). İki farklı faz

3çalışmasının KYPROLİS® kollarında venöz tromboembolik olguların genel insidansı daha yüksek olmuştur. 1. çalışmada venöz tromboembolik olguların insidansı KRd kolunda %15,3, Rd kolunda ise %9,0 olmuştur. KRd kolundaki hastaların %5,6'sında, Rd kolundaki hastaların ise %3,9'unda 3. derece ve daha üstü venöz tromboembolik olgu bildirilmiştir. 2. çalışmada, venöz tromboembolik olguların insidansı Kd kolunda %10,6, bortezomib ve deksametazon (Vd) kolunda ise %3,1 olmuştur. Kd kolundaki hastaların %3,0'ında, Vd kolundaki hastaların ise %1,5'inde 3. derece ve daha üstü venöz tromboembolik olgu bildirilmiştir.

Karaciğer yetmezliği

KYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %1'inden azında ölümcül olgular da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. KYPROLİS® tedavisi sırasında hepatik toksisitenin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Periferik nöropati

Deksametazon ile kombinasyon halinde 30 dakikalık infüzyon yoluyla KYPROLİS® 20/56 mg/m2 alan hastaları (Kd, n = 464) bortezomib ve deksametazon alan hastalar (Vd, n = 465) ile karşılaştıran randomize, açık etiketli çok merkezli bir çalışmada Kd kolunda multipl miyelom hastalarının %6'sında 2. derece ve daha üzeri periferik nöropati vakaları bildirilmiş, Vd kolunda ise bu oran %32 olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Genel olarak bazı advers olayların (kardiyak aritmiler, kardiyak yetmezlik (bkz bölüm 4.4), dispne, lökopeni ve trombositopeni dahil olmak üzere) KYPROLİS®'in klinik çalışmalarında görülme sıklığı, 75 yaş altındaki hastalarla kıyaslandığında 75 yaş ve üstü hastalar için daha yüksektir.

Pazarlama sonrası deneyim

KYPROLİS® ile pazarlama sonrası deneyimde aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belli olmayan bir popülasyondan gönüllülük ilkesine dayanarak raporlandığından sıklıklarını güvenilir biçimde tahmin etmek veya ilaç maruziyetiyle nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir: hemolitik üremik sendrom (HUS), gastrointestinal perforasyon, perikardit.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9Doz aşımı ve tedavisi

KYPROLİS® 200 mg dozunun yanlışlıkla uygulanmasının ardından akut başlangıçlı ürperme, hipotansiyon, böbrek yetmezliği, trombositopeni ve lenfopeni rapor edilmiştir.

KYPROLİS® doz aşımı için bilinen spesifik antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hasta özellikle bölüm 4.8 içinde listelenen yan etkiler ve/veya advers reaksiyonlar için izlenmelidir.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar

ATC kodu: L01XX45

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Etki mekanizması

Karfilzomib 26S proteazomunun içerisindeki proteolitik çekirdek partikül olan 20S proteazomunun N-terminal treonin-içeren aktif yerlerine geri dönüşsüz olarak bağlanan tetrapeptit yapısındaki bir epoksiketon proteazom inhibitörüdür. Karfilzomib solid ve hematolojik tümör hücreleri üzerinde in vitro antiproliferatif ve proapoptotik aktivitelere sahiptir. Hayvanlarda, karfilzomib kan ve dokulardaki proteazom aktivitesini inhibe etmiş ve multipl miyelom, hematolojik ve solid tümör modellerinde tümörün büyümesini geciktirmiştir.

Farmakodinamik etkiler

İntravenöz karfilzomib uygulanması, kanda ilk dozdan 1 saat sonra ölçüldüğünde, proteazom kimotripsin-benzeri (chymotrypsin like (CT-L)) aktivitesinin süpresyonuyla sonuçlanmıştır. Lenalidomid ve deksametazon ile veya tek başına ≥ 15 mg/m2 düzeyinde karfilzomib dozları proteazomun CT-L aktivitesinin ≥ %80 inhibisyonunu indüklemiştir. Buna ek olarak, tek ajan olarak intravenöz yoldan 20 mg/m2 karfilzomib, proteazomun düşük moleküler kütleli polipeptid 2 (low molecular mass polypeptide 2 (LMP2)) ve multikatalitik endopeptidaz kompleksi benzeri 1 (multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1)) alt birimlerinin sırasıyla %26 ila %32 ve %41 ila %49 ortalama inhibisyonuyla sonuçlanmıştır. Proteazom inhibisyonu, dozlamanın her haftasında, karfilzomibin ilk dozunu takiben ≥ 48 saat süreyle devam etmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Relaps veya refrakter multipl miyelomlu hastaların tedavisi için lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde (çalışma 1)

Çalışma 1, 1 ila 3 dizi tedavi (burada tedavi dizisi, relaps veya progresif hastalık gibi etkililik eksikliği nedeniyle kesintiye uğramamış olan planlanmış bir tedavi kürüdür [sıralı indüksiyon, transplantasyon, konsolidasyon ve/veya idame dahildir]) almış olan relaps veya refrakter multipl miyelom hastalarında KYPROLİS®'in lenalidomid ve deksametazon (KRd) ile kombinasyonunu tek başına lenalidomid ve deksametazon (Rd) ile karşılaştırarak değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli üstünlük çalışmasıdır. Aşağıdaki hastalar çalışmaya alınmamıştır: en son rejimde bortezomibe refrakter, en son rejimde lenalidomid ve deksametazona refrakter, önceki hiçbir rejime yanıt vermemiş olan, kreatinin klerensi

<50 ml/dak, ALT/AST > 3,5 × ULN ve bilirubin > 2 × ULN; New York Kalp Derneği sınıf III ila IV konjestif kalp yetmezliği veya son 4 ay içinde miyokard enfarktüsü geçiren hastalar. KRd kolunda KYPROLİS® başlangıç dozu olarak 20 mg/m2 düzeyinde değerlendirilmiş, bu

düzey 1. döngünün 8. gününde ve sonrasında 27 mg/m2'ye yükseltilmiştir. KYPROLİS®

1.döngüden 12. döngüye kadar her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günlerinde 10 dakikalık infüzyon olarak uygulanmıştır. KYPROLİS®, 13. döngüden 18. döngüye kadar her

28günlük döngünün 1, 2, 15 ve 16. günlerinde dozlanmıştır. Deksametazon 40 mg her döngünün 1, 8, 15 ve 22. gününde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Lenalidomid, her 28 günlük döngünün 1 ila 21. günlerinde 25 mg oral yoldan verilmiştir. Rd tedavi kolunda lenalidomid ve deksametazon rejimi KRd tedavi kolu ile aynıdır. KYPROLİS®, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite nedeniyle erken kesilene kadar en fazla 18 döngü uygulanmıştır. Lenalidomid ve deksametazon uygulamasına hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar devam edilmiştir. Her iki kol için tromboprofilaksi ve bir

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

proton pompa inhibitörünün eşzamanlı kullanımı ve KRd kolu için antiviral profilaksi gerekli görülmüştür.

Çalışma 1'de 792 hasta KRd veya Rd koluna 1:1 oranında randomize edilmiştir. Demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri iki grup arasında iyi bir dengededir (bkz. Tablo 8). Hastaların sadece %53'ünde genetik mutasyon için test yapılmıştır; KRd kolundaki hastaların %12'sinde ve Rd kolundaki hastaların %13'ünde yüksek riskli bir genetik mutasyon saptanmıştır.

Tablo 8: Çalışma 1'de demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps veya refrakter multipl miyelom için kombinasyon tedavisi)

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (Eastern Cooperative Oncology Group); CrCL = kreatinin klerensi; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi; KRd = KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon; Rd = lenalidomid ve deksametazon

aÖnce 4 rejim almış 2 hasta dahildir.

Bağımsız İnceleme Komitesi (Independent Review Committee (IRC)) tarafından Standart Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (International Myeloma Working Group (IMWG))/Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli (European Blood and Marrow Transplantation (EBMT)) yanıt kriterleri kullanılarak belirlendiğine göre KRd kolundaki hastalar Rd kolundakilere göre daha iyi PFS sergilemiştir (HR = 0,69, 2 yanlı p-değeri = 0,0001 ile).

Medyan PFS süresi KRd kolunda 26,3 ay ve Rd kolunda 17,6 ay olmuştur (bkz. Tablo 9 ve Şekil 1).

OS sonuçları, ara analizde belirgin farklılık göstermemiştir (Şekil 2).

Tablo 9: Çalışma 1'de etkililik sonuçları (relaps veya refrakter multipl miyelomda kombinasyon tedavisi)a

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; KRd = KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon; PFS = progresyonsuz sağkalım; Rd = lenalidomid ve deksametazon; sCR = kesin tam yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt; HR = risk oranı

aUygun hastalar daha önce 1-3 basamak tedavi almış olanlardır.

bBağımsız İnceleme Komitesi tarafından belirlendiği şekilde.

cKaplan Meier tahminlerine dayanır.

dTabakalandırılmış Cox modeline dayanır.

eP-değeri tabakalandırılmış log-sıra testi kullanılarak türetilmiştir.

Medyan yanıt süresi (DOR), KRd kolunda yanıt elde eden 345 hasta için 28,6 ay (%95 CI: 24,9, 31,3) ve Rd kolunda yanıt elde eden 264 hasta için 21,2 ay (%95 CI: 16,7, 25,8)

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

olmuştur. Yanıta kadar geçen medyan süre, KRd kolunda 1 ay (aralık: 1 ila 14 ay) ve Rd kolunda da 1 ay (aralık 1 ila 16 ay) olmuştur.

Şekil 1: Çalışma 1'de progresyonsuz sağkalımın Kaplan-Meier eğrisi

CI = güven aralığı; EBMT = Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli (European Blood and Marrow Transplantation); IMWG = Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (International Myeloma Working Group); HR = risk oranı; KRd = KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon kolu; PFS = Progresyonsuz Sağkalım; Rd = lenalidomid ve deksametazon kolu

Not: Yanıt ve PH (progresif hastalık) sonuçları standart objektif IMWG/EBMT yanıt kriterleri kullanılarak tayin edilmiştir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Şekil 2: Çalışma 1'de ara genel sağkalımın Kaplan-Meier eğrisi

KRd = KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; Rd = lenalidomid ve deksametazon kolu

Not: Ara OS analizi, OS için protokolde belirtilen erken durdurma sınırını karşılamamıştır.

Relaps veya refrakter multipl miyelomlu hastaların tedavisi için deksametazon ile kombinasyonu (çalışma 2)

Çalışma 2, 1 ila 3 basamak tedavi almış olan relaps veya refrakter multipl miyelom hastalarında KYPROLİS® artı deksametazon (Kd) ile bortezomib artı deksametazonu (Vd) karşılaştırarak değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir üstünlük çalışmasıdır. Toplam 929 hasta kaydedilmiş ve randomize edilmiştir (464 hasta Kd koluna; 465 hasta Vd koluna). Randomizasyon önceki proteazom inhibitörü tedavisi (var veya yok), önceki tedavi basamakları (1'e karşılık 2 veya 3), güncel Uluslararası Evreleme Sistemi evresi (1'e karşılık

2veya 3) ve planlanan bortezomib uygulama yoluna göre tabakalandırılmıştır. Önceki rejimlerde yanıtları PR'den daha az; kreatinin klerensi < 15 ml/dak; hepatik transaminazları ≥ 3 × ULN; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu < %40 veya başka önemli bir kalp sorunu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Bu çalışmada KYPROLİS® başlangıç dozu olarak 20 mg/m2 ile başlayıp, 1. döngünün 8. gününde ve sonrasında 56 mg/m2'ye yükseltilmesi değerlendirilmiştir. KYPROLİS® her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. gününde 30 dakikalık infüzyon olarak haftada iki kez uygulanmıştır. Deksametazon 20 mg her döngünün 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ve 23. günlerinde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Vd kolunda bortezomib 21 günlük döngünün 1, 4, 8 ve 11. günlerinde 1.3 mg/m2 dozda intravenöz veya subkutan yoldan dozlanmış, deksametazon 20 mg her döngünün 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ve 12. günlerinde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Eşzamanlı olarak tromboprofilaksi uygulanması isteğe bağlı olmuş, ve bir antiviral ajan ve proton pompa inhibitörü ile profilaksi ise gerekli görülmüştür. Vd kolundaki 465 hastanın 381'i subkutan yoldan bortezomib almıştır. Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam edilmiştir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri Tablo 10'da özetlenmektedir.

Tablo 10: Çalışma 2'de demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps veya refrakter multipl miyelom için kombinasyon tedavisi)

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu; FISH = Floresans in situ hibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi; Kd = KYPROLİS® artı deksametazon; Vd = bortezomib ve deksametazon

a Refrakter = minimal yanıt veya daha iyisini elde edemeyen, tedavi sırasında progresyon gösteren veya tedavinin tamamlanmasından sonraki 60 gün içinde progresyon gösteren hastalık.

KYPROLİS® etkililiği, IMWG yanıt kriterleri kullanılarak IRC tarafından belirlenen PFS'ye göre değerlendirilmiştir. Çalışmada Kd kolunda 18,7 ay ve Vd kolunda 9,4 ay medyan PFS görülmüştür (bkz. Şekil 3 ve Tablo 11).

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Şekil 3: Çalışma 2'de progresyonsuz sağkalımın Kaplan-Meier eğrisi

HR = risk oranı; Kd = KYPROLİS® artı deksametazon; PFS = progresyonsuz sağkalım; Vd = bortezomib ve deksametazon; CI = güven aralığı

Diğer sonlanım noktaları OS ve genel yanıt oranını (ORR) içermektedir. Analiz zamanında OS verileri olgunlaşmamıştır. ORR, Kd kolundaki hastalarda %77 ve Vd kolundaki hastalarda %63 olmuştur (bkz. Tablo 11).

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Tablo 11: Çalışma 2'de önemli sonuçların özeti (tedavisi amaçlanan popülasyon)a

PFS = progresyonsuz sağkalım; sCR = kesin tam yanıt; Vd = bortezomib ve deksametazon; VGPR = çok iyi kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt

aUygun hastalar daha önce 1-3 basamak tedavi almıştır.

bPFS ve ORR, Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından belirlenmiştir.

cKaplan Meier tahminlerine dayanır.

dTabakalandırılmış Cox modeline dayanır.

eP-değeri tabakalandırılmış log-sıra testi kullanılarak türetilmiştir.

fKesin güven aralığı.

gP-değeri, Cochran Mantel Haenszel testi kullanılarak türetilmiştir.

hHer kolda en iyi yanıtı doğrulanmış PR olmayabilenbir hasta içerir.

PR veya daha iyi bir yanıt elde edilen gönüllülerde medyan DOR, Kd kolunda 21,3 ay (%95 CI: 21,3, tahmin edilemez) ve Vd kolunda 10,4 ay (%95 CI: 9,3, 13,8) olmuştur. Yanıta kadar geçen medyan süre her iki kolda 1 ay (aralık: < 1 ila 8 ay) olmuştur.

Relaps veya refrakter multipl miyelomlu hastaların tedavisi için monoterapi (çalışma 3, çalışma 4 ve çalışma 5)

Çalışma 3

Çalışma 3, 2 veya daha fazla tedavi basamağından sonra relaps veya refrakter multipl myelom hastalarında 30 dakikalık infüzyon olarak karfilzomib monoterapisinin güvenliliğini değerlendiren çok merkezli, açık etiketli, doz yükseltme, tek kollu bir araştırmadır. Kreatinin klerensi < 20 ml/dak; ALT ≥ 3 × ULN, bilirubin ≥ 1,5 × ULN; New York Kalp Derneği sınıf

IIIveya IV konjestif kalp yetmezliği veya başka bir önemli kalp sorunu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Toplam 24 multipl myelom hastası 20/56 mg/m2 maksimum tolere edilen doz düzeyinde dahil edilmiştir. Karfilzomib 28 günlük döngünün ardışık 3 haftasında haftada iki kez uygulanmıştır (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günlerde). 13. döngü ve sonrasında 8. ve 9.

günlerde karfilzomib dozları atlanabilmiştir. Hastalar 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

20 mg/m2 başlangıç dozuyla karfilzomib almış, bu doz sonraki tüm dozlarda 56 mg/m2'ye çıkarılmıştır. 1. döngüde her karfilzomib dozundan önce oral veya intravenöz yoldan 8 mg deksametazon ile ön ilaç uygulaması gerekli görülmüş, sonraki döngülerde isteğe bağlı olmuştur. Hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilmiştir.

Etkililik ORR ve DOR değerlerine göre değerlendirilmiştir. IMWG kriterlerine göre araştırmacı değerlendirmesiyle ORR %50 olmuştur (%95 CI: 29, 71) (bkz. Tablo 12). PR veya daha iyisini elde eden gönüllülerde medyan DOR 8.0 ay olmuştur (Aralık: 1,4, 32,5).

Tablo 12: Çalışma 3'te yanıt kategorileri (20/56 mg/m2 monoterapi rejimi)

sCR = kesin tam yanıt; CR = tam yanıt;

VGPR = çok iyi kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt; CI = güven aralığı

aUygun hastalar daha önce 2 veya daha fazla basamak tedavi almıştır.

bAraştırmacı değerlendirmesine göre.

cKesin güven aralığı.

Çalışma 4

Çalışma 4, en fazla 10 dakikalık infüzyonla uygulanan KYPROLİS® monoterapisi için tek kollu, çok merkezli klinik çalışmadır. Uygun hastalar relaps ve refrakter multipl miyelomu olup daha önce en az iki basamak tedavi almış olan (bortezomib ve talidomid ve/veya lenalidomid dahil) ve en son tedaviye ≤ %25 yanıt veren veya en son tedavi sırasında ya da izleyen 60 gün içinde hastalığı progresyon gösterenlerdir. Önceki tüm tedavilere refrakter olan, total bilirubin ≥ 2 × ULN; kreatinin klerensi < 30 ml/dak; New York Kalp Derneği Sınıf

IIIila IV konjestif kalp yetmezliği; semptomatik kardiyak iskemi; son 6 ay içinde miyokard enfarktüsü; Derece 3 veya 4 periferik nöropati veya ağrılı Derece 2 periferik nöropati; tedavi gerektiren aktif enfeksiyonlar veya plevral efüzyonu olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

KYPROLİS® üç hafta süreyle, her haftanın iki ardışık gününde intravenöz yoldan en fazla 10 dakika içinde uygulanmış, bunu 12 günlük dinlenme dönemi izlemiştir (28 günlük tedavi döngüsü). Hastaların tedavisi hastalık progresyonuna, kabul edilemeyen toksisite oluşana veya maksimum 12 döngüye kadar sürdürülmüştür. Hastalar 1. döngüde her dozda 20 mg/m2 ve sonraki döngülerde her dozda 27 mg/m2 almışlardır. Birinci ve ikinci döngülerde

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

KYPROLİS® dozlarından önce oral veya intravenöz yoldan 4 mg deksametazon uygulanmıştır.

Toplam 266 hasta dahil edilmiştir. Başlangıç hasta ve hastalık özellikleri Tablo 13'te özetlenmektedir.

Tablo 13: Çalışma 4'te demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps ve refrakter multipl miyelom için 20/27 mg/m2 monoterapi rejimi)

FISH = Fluoresans in situ hibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi

aAralık: 1, 20.

bRefrakter durum için kategoriler eldeki laboratuvar verileri kullanılarak programa dayalı değerlendirme ile türetilmiştir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Etkililik, IMWG kriterleri kullanan IRC değerlendirmesiyle ORR değerlerine göre değerlendirilmiştir. Başlanan medyan döngü sayısı dörttür. ORR (PR veya daha iyisi) %23 olmuştur (%95 CI: 18, 28) (bkz. Tablo 14). Medyan DOR 7,8 aydır (%95 CI: 5,6, 9,2).

Tablo 14: Çalışma 4'te yanıt kategorileri (20/27 mg/m2 monoterapi rejimi)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt

aUygun hastalar daha önce 2 veya daha fazla basamak tedavi almış ve son rejime refrakter olanlardır.

bBağımsız İnceleme Komitesi tarafından değerlendirildiği şekilde.

cKesin güven aralığı.

Çalışma 5

Çalışma 5, en fazla 10 dakikalık infüzyonla uygulanan KYPROLİS® monoterapisi için tek kollu, çok merkezli klinik çalışmadır. Uygun hastalar relaps veya refrakter multipl miyelomu olup daha önce bortezomib almamış, önceden bir ila üç basamak tedavi almış olan ve tedaviye ≤ %25 yanıt veren veya tedavi sırasında ya da tedavinin tamamlanmasından sonraki 60 gün içinde hastalığı progresyon gösterenlerdir. Standart birinci basamak tedaviye refrakter olan, total bilirubin ≥ 2 × ULN; kreatinin klerensi < 30 ml/dak; New York Kalp Derneği Sınıf

IIIila IV konjestif kalp yetmezliği; semptomatik kardiyak iskemi; son 6 ay içinde miyokard enfarktüsü; tedavi gerektiren aktif enfeksiyonlar; veya plevral efüzyonu olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

KYPROLİS® hastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye veya en fazla 12 döngüye kadar üç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde en fazla 10 dakika içinde intravenöz yoldan uygulanmıştır, ardından 12 günlük dinlenme dönemi bırakılmıştır (28 günlük tedavi döngüsü). Hastalar 1. döngüde her dozda 20 mg/m2 ve sonraki döngülerde 27 mg/m2 almıştır. Birinci ve ikinci döngülerde KYPROLİS® dozlarından önce oral veya intravenöz yoldan 4 mg deksametazon uygulanmıştır.

20/27 mg/m2 rejimiyle toplam 70 hasta tedavi edilmiştir. Başlangıç hasta ve hastalık özellikleri Tablo 15'te özetlenmektedir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Tablo 15: Çalışma 5'te demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps veya refrakter multipl miyelom için 20/27 mg/m2 monoterapi rejimi)

FISH = Fluoresans in situ hibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi

aAralık: 1, 4.

bRefrakter durum için kategoriler eldeki laboratuvar verileri kullanarak programa dayalı değerlendirme ile türetilmiştir.

Etkililik, IMWG kriterleri kullanan IRC değerlendirmesiyle ORR değerlerine göre değerlendirilmiştir. Başlanan döngü medyan sayısı yedidir. ORR (PR veya daha iyisi) %50 olmuştur (%95 CI: 38, 62) (bkz. Tablo 16). Medyan DOR'a ulaşılmadı.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Tablo 16: Çalışma 5'te yanıt kategorileri (20/27 mg/m2 monoterapi rejimi)

aUygun hastalar daha önce 1-3 basamak tedavi almıştır.

bBağımsız İnceleme Komitesi tarafından değerlendirildiği şekilde.

cKesin güven aralığı.

Kardiyak elektrofizyoloji

Karfilzomibin kalp fonksiyonu üzerindeki olası etkilerinin değerlendirmesi, multipl miyelom dahil olmak üzere ilerlemiş malignitelerin olduğu 154 gönüllüde üçlü EKG'nin merkezi kör okunması yoluyla analiz edilerek yapılmıştır. Fridericia düzeltmesi ile QT aralığı (QTcF aralığı) kullanılarak karfilzomibin kardiyak repolarizasyon üzerindeki etkisi ve konsantrasyon-QTc ilişkilerinin analizi doza bağlı herhangi bir etkiye ilişkin açık bir sinyal ortaya koymamıştır. Cmaks düzeyinde QTcF üzerindeki öngörülen etki için tek yanlı %95 güven aralığının (CI) üst sınırı 4.8 milisaniye olmuştur. Bazett düzeltmesi (QTcB aralığı) kullanıldığında Cmaks düzeyinde QTcB üzerindeki öngörülen etki için tek yanlı %95 güven aralığının (CI) üst sınırı 5,9 milisaniye olmuştur.

5.2Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

Emilim

27 mg/m2 karfilzomibin 2 ila 10 dakikalık intravenöz infüzyonunun ardından ortalama (%CV) Cmaks ve AUC sırasıyla 4.232 ng/ml (%49) ve 379 ng• saat/ml (%25) olmuştur. Yinelenen 15 ve 20 mg/m2 karfilzomib dozlarını takiben sistemik maruziyet (AUC) ve yarılanma ömürlerinin 1. döngüde 1 ve 15 veya 16'ıncı günlerde benzer olmaları, sistemik karfilzomib birikiminin olmadığını düşündürmektedir.

56 mg/m2 dozun 30 dakikalık infüzyonunun ardından gözlenen 948 ng• saat/ml (%34)'nin ortalama (%CV) AUC değeri, 27 mg/m2 dozun 2 ila 10 dakikalık infüzyonunun ardından gözlenen 379 ng• saat/ml (%25)'nin ortalama (%CV) değerinin yaklaşık iki katı olmuştur. 56 mg/m2 dozun 30 dakikalık infüzyonunun ardından gözlenen 2.079 ng/mL (%44)'nin ortalama (%CV) Cmaks değeri, 27 mg/m2 dozun 2 ila 10 dakikalık infüzyonunun ardından gözlenen 4.232 ng/ml (%49)'nin ortalama (%CV) değerinden daha düşüktür.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

20ve 56 mg/m2 dozları arasında her iki infüzyon süresinde maruziyette doza bağımlı bir artış olmuştur.

Dağılım

Ortalama kararlı-durum dağılım hacmi 20 mg/m2 karfilzomib dozunda 28 l olmuştur. İn vitro olarak test edildiğinde, karfilzomibin insan plazma proteinlerine bağlanması 0,4 - 4 mikromolar sınırları içindeki konsantrasyonlarda ortalama %97 olmuştur.

Biyotransformasyon

Karfilzomib hızlı ve yaygın olarak metabolize edilmiştir. İnsan plazma ve idrarında ölçülen ve in vitro olarak insan hepatositlerinde üretilen baskın metabolitlerin peptit fragmanları ve karfilzomib diolü olması, peptidaz klivajının ve epoksit hidrolizinin metabolizmanın temel yolakları olduklarını düşündürmektedir. Sitokrom P450-aracılıklı mekanizmalar genel karfilzomib metabolizmasında minör bir rol oynamıştır. Metabolitlerin bilinen biyolojik aktivitesi yoktur.

Eliminasyon

İntravenöz yoldan ≥ 15 mg/m2 dozlarının uygulanmasını takiben karfilzomib sistemik dolaşımdan hızla temizlenmiş olup yarılanma ömrü 1. döngünün 1. gününde ≤ 1 saat olmuştur. Sistemik klerens 151 ila 263 l/saat arasında olup bu, hepatik kan akımını aşması, karfilzomibin klerensinin büyük ölçüde ekstrahepatik olarak gerçekleştiğini düşündürmektedir. 24 saat içinde, uygulanan karfilzomib dozunun yaklaşık %25'i idrarda metabolit olarak atılmıştır. Ana bileşiğin idrar ve dışkıyla atılımı önemsiz miktardadır (toplam dozun %0,3'ü).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Spesifik popülasyonlar:

Yaş, cinsiyet ve ırk

Yaş (35 ila 88 yaş), cinsiyet ve ırka bağlı olarak karfilzomibin farmakokinetiğinde klinik açıdan önemli farklar gözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyonu normal olan ve hafif (bilirubin > 1 – 1,5×ULN veya AST > ULN) veya orta derece (bilirubin > 1,5 - 3×ULN) kronik karaciğer yetmezliği bulunan relaps veya progresif ileri evre maligniteleri olan hastalarda karfilzomibin farmakokinetiği karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla karşılaştırmalı olarak araştırılmıştır.

Hafif ve orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda, karfilzomibin AUC değeri karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara göre yaklaşık %50 oranında artmıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği (bilirubin > 3×ULN ve herhangi bir AST) olan hastalarda karfilzomibin farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyonu normal olan, hafif, orta derece veya şiddetli böbrek yetmezliği izlenen ve hemodiyaliz gerektiren SEBH bulunan relaps multipl myelom hastalarında karfilzomibin farmakokinetiği araştırılmıştır. Hafif, orta derece ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

karfilzomib maruziyeti (AUC ve Cmaks) böbrek fonksiyonu normal olan hastalara benzer bulunmuştur. Hemodiyaliz uygulanan SEBH hastalarında karfilzomibin AUC değeri böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre %33 oranında daha yüksek gözlenmiştir. Başlangıçta böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekmemektedir.

Sitokrom P450

İnsan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı bir in vitro çalışmada, karfilzomib insan CYP3A4/5 sitokromu üzerinde makul bir doğrudan (Ki = 1,7 mikromolar) ve zamana-bağımlı (Ki = 11 mikromolar) inhibisyon göstermiştir. İn vitro çalışmalar karfilzomibin kültürdeki taze insan hepatositlerinde insan CYP1A2 ve CYP3A4'ünü indükte etmediğini göstermiştir. Sitokrom P450-aracılıklı mekanizmalar karfilzomibin genel metabolizması üzerinde minör bir rol oynamaktadır. CYP3A probu olarak oral midazolamın kullanıldığı 17 hastanın yer aldığı bir klinik çalışma midazolam farmakokinetiğinin eşlik eden karfilzomib uygulamasından etkilenmediği göstermiştir. KYPROLİS®'in CYP3A4/5 aktivitelerini inhibe etmesi ve/veya CYP3A4/5 substratlarına maruziyeti etkilemesi beklenmemektedir.

P-gp

Karfilzomib bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır. İn vitro, Caco-2 tek katmanlı sisteminde karfilzomib P-gp substratı olan digoksinin hücre dışına taşınmasını %25 oranında inhibe etmiştir. Bununla birlikte, KYPROLİS®'in intravenöz yoldan uygulandığı ve yaygın biçimde metabolize edildiği göz önüne alındığında, KYPROLİS®'in farmakokinetiğinin P-gp inhibitörlerinden veya indüktörlerinden etkilenmesi olası gözükmemektedir.

5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gebelik

Gebe sıçanlar ve tavşanlara organogenez döneminde intravenöz yoldan uygulanan karfilzomib sıçanlarda 2 mg/kg/gün ve tavşanlarda 0,8 mg/kg/gün dozlarına kadar teratojenik olmamıştır. Karfilzomib test edilen herhangi bir dozda teratojenik olmamıştır. Tavşanlarda,

≥0,4 mg/kg/gün dozunda pre-implantasyon kaybında bir artış ve erken rezorpsiyonlarda ve post-implantasyon kayıplarında artış ve maternal toksik doz olan 0,8 mg/kg/gün dozunda fetal ağırlıkta bir azalma olmuştur. Tavşanlarda 0,4 ve 0,8 mg/kg/gün dozları vücut yüzey alanına dayalı olarak insanlarda önerilen doz olan 27 mg/m2 dozunun sırasıyla, ortalama %20 ve %40'ına karşılık gelmektedir.

Karsinogenez, mutagenez, fertilitede bozulma

Karfilzomib ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Karfilzomib periferik kan lenfositlerinde in vitro kromozomal sapma testinde klastojenik olmuştur. Karfilzomib in vitro bakteriyel ters mutasyon (Ames) testinde mutajenik değildir ve in vivo fare kemik iliği mikronükleus tayininde klastojenik olmamıştır.

Karfilzomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Üreme dokuları üzerinde 28 günlük yinelenen doz sıçan ve maymun toksisite çalışmalarında veya 6 aylık rat ve 9 aylık maymun kronik toksisite çalışmalarında etkiler saptanmamıştır.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman http://ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1SHY3ZW56Q3NRYnUyZmxXZW56M0Fy

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisi

Tek bolus intravenöz doz olarak 3 mg/kg karfilzomib uygulanan maymunlarda (vücut yüzey alanına göre insanlarda önerilen doz olan 27 mg/m2 dozunun ortalama 1,3 katına karşılık gelmektedir) hipotansiyon, kalp hızında artış ve troponin-T serum düzeylerinde artış görülmüştür. Klinik olarak kullanılanlara benzer doz programı ile sıçanlarda karfilzomibin

≥2 mg/kg/dozunda ve maymunlarda 2 mg/kg/dozunda yinelenen bolus intravenöz uygulaması, kardiyovasküler (kalp yetmezliği, kardiyak fibroz, perikardiyal sıvı toplanması,

kardiyak hemoraji/dejenerasyon), gastrointestinal (nekroz/hemoraji), renal (glomerülonefropati, tübüler nekroz, disfonksiyon) ve pulmoner (hemoraji/inflamasyon) sistemlerdeki toksisitelere bağlı mortalitelerle sonuçlanmıştır. Sıçanlardaki 2 mg/kg/dozu, vücut yüzey alanına göre insanlarda önerilen doz olan 27 mg/m2 dozunun ortalama yarısı kadardır. Maymunlardaki 2 mg/kg/dozu, vücut yüzey alanına göre insanlarda önerilen doza yaklaşık olarak eşdeğerdir.