Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg 30 film tablet

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GENVOYA, integraz inhibitörü sınıfına, emtrisitabine ve tenofovire karşı bilinen dirençle ilişkili mutasyonu bulunmayan erişkin ve adolesanlardaki (vücut ağırlığı en az 35 kg olan 12

yaş ve üzeri) insan immün yetmezlik virüsü-1 (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve vücut ağırlığı en az 35 kg olan 12 yaş ve üzeri adolesanlar

Günde bir kez gıdayla birlikte oral yoldan alınan bir tablettir.

Hasta, bir GENVOYA dozunu almayı unutmuş ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 18 saat içinde hatırlamışsa, unuttuğu bu GENVOYA dozunu olabildiğince kısa sürede gıdayla birlikte almalı ve normal dozlama planı ile devam etmelidir. Hastanın GENVOYA dozunu unutmasından hatırladığı ana kadar 18 saatten fazla zaman geçmişse hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planıyla tedavisine devam etmelidir.

Eğer hasta GENVOYA'yı aldıktan 1 saat sonra kusarsa, başka bir tablet daha alınmalıdır.

Uygulama şekli

GENVOYA, günde bir kez gıdayla birlikte oral yoldan alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Film kaplı tablet çiğnenmemeli, ezilmemeli ya da bölünmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Tahmini kreatinin klerensi (CrCl) ≥ 30ml/dak. olan erişkin hastalarda veya adolesanlarda (vücut ağırlığı en az 35 kg olan 12 yaş ve üzeri) GENVOYA'nın dozunun ayarlanması gerekmez.

GENVOYA kullanımına ilişkin limitli veri olduğundan, tahmini CrCl'si 30 ml/dak. altına düşmüş hastalarda GENVOYA başlanmamalıdır (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Tedavi sırasındaki tahmini kreatinin klerensi 30 ml/dak. altına düşmüş hastalarda GENVOYA tedavisi durdurulmalıdır (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda GENVOYA için doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir. GENVOYA, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda araştırılmamıştır; bu nedenle

GENVOYA'nın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon

12 yaşından küçük veya vücut ağırlığı 35 kg'dan az olan çocuklarda GENVOYA'nın güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Bu konuda veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda GENVOYA dozunun ayarlanmasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Ciddi veya yaşamı tehdit edebilecek advers reaksiyonlara ya da virolojik yanıtın kaybına ve GENVOYA'ya karşı direnç oluşmasına neden olabileceğinden, GENVOYA'nın aşağıdaki ilaçlarla birlikte uygulanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5):

• Alfa-1 adrenoreseptör antagonistleri: alfuzosin

• Antiaritmikler: amiodaron, kinidin

• Antikonvülzanlar: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin

• Antimikobakteriyeller: rifampisin

• Ergot türevleri: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin

• Gastrointestinal motilite ajanları: sisaprid

• Bitkisel ürünler: sarı kantaron (St. John's wort; Hypericum perforatum)

• HMG Co-A redüktaz inhibitörleri: lovastatin, simvastatin

• Nöroleptikler: pimozid

• PDE-5 inhibitörleri: pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisinde kullanımında sildenafil

• Sedatifler/hipnotikler: oral yoldan uygulanan midazolam, triazolam

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiretroviral tedavilerle yapılan etkin viral supresyonun cinsel temasla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olmasına rağmen, rezidüel bir risk gözardı edilemez.

HIV'in bulaşmasını önlemek için ulusal kılavuzlara uygun önlemler alınmaya devam

edilmelidir.

HIV ve hepatit B veya C virüsü ko-enfeksiyonu olan hastalar

Kronik hepatit B veya C'li hastalarda antiretroviral tedavi şiddetli ve ölümcül olabilen hepatik advers reaksiyon riskini arttırır.

HIV-1 ve hepatit C virüsü (HCV) ile koenfekte hastalarda GENVOYA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Tenofovir alafenamid hepatit B virüsüne (HBV) karşı etkindir fakat bu virüse karşı klinik etkililiği araştırma aşamasındadır ve henüz tam olarak belirlenmemiştir.

HIV ile birlikte HBV ko-enfeksiyonu olan hastalarda GENVOYA tedavisinin

sonlandırılması, şiddetli akut hepatit alevlenmelerine neden olabilir. HIV ile birlikte HBV ko- enfeksiyonu olan hastaların GENVOYA tedavisi kesildikten sonra en azından birkaç ay süreyle hem klinik, hem de laboratuvar sonuçlarıyla yakından izlemi gereklidir.

Karaciğer hastalığı

Önemli bir karaciğer hastalığı olan hastalarda GENVOYA'nın güvenliliği ve etkiliği saptanmamıştır.

Kronik aktif hepatit dahil, karaciğer işlevleri bozulmuş hastalarda kombine antiretroviral tedavi (kART) ile karaciğer işlevlerinde anormallik görülme sıklığında bir artış olabilir ve bu hastaların standart uygulamalarla izlenmeleri gerekir. Eğer bu tür hastalarda, karaciğer hastalığında kötüleşmeye işaret eden bir durumda var ise tedaviye ara verilmesi ya da kesilmesi düşünülmelidir.

Vücut ağırlığı ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığında ve kan lipidleri ve kan şekeri düzeylerinde bir artış meydana gelebilir. Bu gibi değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam biçimine bağlı olabilir. Lipitlerdeki artışı tedavi ile ilişkilendiren bazı kanıtlar vardır ama kilo artışını tedavi ile ilişkilendiren güçlü kanıt bulunmamaktadır. Kan lipidleri ve glikozun izlenmesinde belirlenmiş HIV tedavi kılavuzlarına başvurulmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

İn utero maruziyetin ardından mitokondriyal disfonksiyon

Nükleoz(t)id analoglar bir dereceye kadar mitokondriyal fonksiyonu etkileyebilir, bu etki en

çok stavudin, didanozin ve zidovudin ile belirgindir. İn utero ve/veya postnatal nükleozid analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon vakaları bildirilmiştir; bunlar büyük çoğunlukla zidovudin içeren rejimlerle tedaviyi ilgilendirmektedir. Rapor edilen başlıca advers reaksiyonlar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Bu olaylar genellikle

geçici olmuştur. Seyrek olarak geç başlangıçlı bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Bu tür nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu henüz bilinmemektedir. Bu bulgular nükleoz(t)id analoglara in utero maruz kalan ve etiyolojisi bilinmeyen şiddetli klinik bulgular, özellikle nörolojik bulguları olan çocuklarda dikkate alınmalıdır. Bu bulgular, HIV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda antiretroviral tedavi kullanımıyla ilişkili geçerli ulusal öneri kılavuzlarını etkilemez.

İmmün reaktivasyon sendromu

Şiddetli immün yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, kART'ın uygulamaya koyulması sırasında, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tip reaksiyonlar, kART başlandıktan sonraki ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

İmmün sistemin reaktivasyonu durumunda Graves hastalığı gibi otoimmün hastalıkların oluşabildiği de bildirilmiştir; ancak otoimmün hastalıkların oluşma zamanı değişkendir ve tedaviye başlandıktan aylar sonra ortaya çıkabilmektedir.

Fırsatçı enfeksiyonlar

GENVOYA veya herhangi bir antiretroviral tedavi alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonları gelişmeye devam edebilir; bu nedenle bu hastalar HIV ile ilgili hastalığı olan hastaların tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yakın klinik gözetim altında tutulmalıdır.

Osteonekroz

Etiyolojisinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immün supresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen, özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya uzun süreli KART maruziyeti bulunan hastalarda osteonekroz vakaları rapor edilmiştir. Hastalara eklemlerinde sızı ve ağrı, sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde tıbbi tavsiye almaları önerilmelidir.

Nefrotoksisite

Tenofovir alafenamid ile dozlama nedeniyle düşük düzeylerde tenofovire kronik maruziyet sonucu potansiyel nefrotoksisite riski göz ardı edilemez (bkz. bölüm 5.3)

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

Bazı ilaçlar GENVOYA ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5).

GENVOYA diğer antiretroviral ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

GENVOYA, tenofovir disoproksil, lamivudine ya da HBV enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan adefovir dipivoksil içeren ilaçlarla ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Kontrasepsiyon gereklilikleri

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar en az 30 µg etinilestradiol ile progestagen olarak norgestimat içeren bir hormonal kontrasepsiyon yöntemiyle ya da güvenilir alternatif bir doğum kontrol yöntemiyle korunmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 4.6).GENVOYA'nın, norgestimat dışında başka bir progestagen içeren hormonal kontrasepsiyon yöntemiyle birlikte uygulandığında etkisinin ne olacağı bilinmediğinden, bu tür hormonal kontrasepsiyon yöntemlerinden kaçınılmalıdır.

Yardımcı maddeler:

GENVOYA 60.8 mg laktoz monohidrat içerir. Bu nedenle galaktoz intoleransı, laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir görülen kalıtımsal hastalığı olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her tabletinde 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

GENVOYA diğer antiretroviral ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır. Bu nedenle diğer antiretroviral ürünlerle (proteaz inhibitörleri [PI'ler]) ve nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitörleri [NNRTI'ler] dahil) ilaç-ilaç etkileşimleri hakkında bilgi sunulmamıştır (bkz. bölüm 4.4). Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

GENVOYA, tenofovir disoproksil, lamivudin ve HBV enfeksiyonu tedavisinde kullanılan adefovir dipivoksil içeren ilaçlar ile birlikte kullanılmamalıdır.

Elvitegravir

Elvitegravir esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilir ve CYP3A aktivitesini indükleyen veya inhibe eden ilaçlar elvitegravire maruziyeti etkileyebilir. CYP3A'yı indükleyen ilaçlarla birlikte uygulanması elvitegravirin plazma konsantrasyonlarında düşüşe yol açarak GENVOYA'nın terapötik etkisinin kaybına neden olabilir (bkz. bölüm 4.3: birlikte kullanımı kontrendike olan ilaçlar). Elvitegravirin, CYP2C9 ve/veya indüklenebilir uridin difosfat glukoronozil transferaz (UGT) enzimlerini indükleme potansiyeli olabilir ve böylece bu enzimlerin substratlarının plazma konsantrasyonunu düşürebilir.

Kobisistat

Kobisistat, CYP3A'nın güçlü bir mekanizmaya dayalı inhibitörü ve aynı zamanda bir CYP3A substratıdır. Kobisistat ayrıca zayıf bir CYP2D6 inhibitörü olup, düşük bir düzeyde, CYP2D6 tarafından metabolize edilir. CYP3A metabolizmasına çok bağlı olan ve ilk geçiş metabolizması yüksek olan ilaç ürünleri, kobisistatla birlikte uygulandıklarında maruziyette büyük artışlara en yatkın olan ürünlerdir ("Kontrendike eşzamanlı kullanım" bölümüne ve bölüm 4.3'e bakın). CYP3A'yı inhibe eden ilaçlar, kobisistat klerensini azaltarak kobisistat plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. CYP3A metabolizmasına çok bağlı olan ve ilk geçiş metabolizması yüksek olan ilaç ürünleri, kobisistatla birlikte uygulandıklarında maruziyette büyük artışlara en yatkın olan ürünlerdir ("Kontrendike eşzamanlı kullanım" bölümüne ve bölüm 4.3'e bakın).Kobisistat şu taşıyıcıların inhibitörüdür: P-glikoprotein (P- gp), meme kanseri direnç proteini (BCRP), organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP) 1B1 ve OATP1B3. Kobisistatın P-gp, BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3'un substratı olan ilaçların birlikte uygulanması, bu ürünlerin plazma konsantrasyonlarının artışıyla sonuçlanabilir.

Emtrisitabin

Emtrisitabinle in vitro ve klinik farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları, diğer ilaçlarla CYP aracılı etkileşim potansiyelinin düşük olduğunu göstermiştir. Aktif tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen diğer ilaçlarla birlikte uygulanması emtrisitabinin ve/veya eş zamanlı kullanılan ilaçların konsantrasyonlarını artttırabilir. Renal işlevleri azaltan ilaçlar, emtrisitabinin konsantrasyonunu artttırabilir.

Tenofovir Alafenamid

Tenofovir alafenamid, P-gp ve BCRP tarafından taşınır. P-gp etkinliğini güçlü bir şekilde etkileyen ilaçlar tenofovir alafenamidin emiliminde değişikliklere neden olabilir. Ancak GENVOYA'nın bileşimindeki diğer etkin maddelerden kobisistat ile birlikte kullanıldığında, kobisistat tarafından P-gp'nin neredeyse maksimuma yakın bir şekilde inhibe edilmesi sayesinde, 25 mg dozunda uygulanan tenofovir alafenamid düzeyleriyle karşılaştırılabilir düzeyler sağlanır. Başka bir P-gp inhibitörüyle (örneğin: ketakonazol) kombine kullanımda, GENVOYA uygulanması sonrası elde edilen tenofovir alafenamid düzeylerinde olan artışlardan daha fazla artış beklenmez. GENVOYA ile ksantin oksidaz inhibitörlerinin (örn. febuksostat) birlikte uygulamasının tenofovire sistemik maruziyeti artırıp artırmayacağı bilinmemektedir. İn vitro ve klinik farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları, tenofovir alafenamidin diğer ilaçlarla olanlar dahil CYP bağımlı etkileşim potansiyelinin düşük olduğunu göstermiştir. Tenofovir alafenamid, bir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6 inhibitörü değildir. Tenofovir alafenamid in vivo olarak CYP3A4'ün bir inhibitörü değildir. Tenofovir alafenamid, bir in vitro OATP substratıdır. OATP ve BCRP inhibitörleri arasında siklosporin bulunur.

Birlikte kullanımın kontrendike olduğu ilaçlar

GENVOYA ile primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bazı ilaçların birlikte uygulanması, bu ürünlerin yüksek plazma konsantrasyonlarına neden olabilir. Bu durum, ciddi veya yaşamı tehdit eden advers reaksiyonlara yani periferik vazospazm ya da iskemiye (örn., dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin) veya rabdomiyoliz dahil miyopatiye (örn., simvastatin, lovastatin) veya sedasyon ya da respiratuvar depresyonun uzamasına/artmasına (örn., oral yoldan uygulanan midazolam veya triazolam) neden olabilir. GENVOYA ile primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen amiodaron, kinidin, sisaprid, pimozid, alfuzosin ve pulmoner arteriyel hipertansiyon için sildenafil gibi ilaçların birlikte kullanımı kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

GENVOYA ile sarı kantaron (St. John's wort; Hypericum perforatum), rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibi CYP3A'yı indükleyen bazı ilaçların bir arada kullanımı kobisistat ve elvitegravir plazma konsantrasyonlarında önemli derelerde azalmalara neden olabilir; bu da terapötik etkinliğin azalması ve direnç gelişimi ile sonuçlanabilir (bkz. bölüm 4.3).

Diğer etkileşimler:

Kobisistat ve tenofovir alafenamid in vitro insan UGT1A1 inhibitörleri değildir. Kobisistat, emtrisitabin veya tenofovir alafenamidin diğer UGT enzimlerinin inhibitörü olup olmadığı bilinmemektedir.

GENVOYA bileşenleri ile birlikte uygulanması olası diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1'de sıralanmaktadır (artış rasile, düşüş "↓" ile, değişim olmaması "↔" ile gösterilmektedir). Burada açıklanan etkileşimler GENVOYA'nın bileşenleriyle (elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid) ayrı ajanlar olarak ve/veya kombinasyon halinde gerçekleştirilen çalışmaları temel almaktadır veya GENVOYA ile görülebilecek potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleridir.

Tablo 1: GENVOYA bileşenleri ile diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler

Salmeterolün GENVOYA ile birlikte uygulanması, şiddetli ve/veya yaşamı tehdit edebilen reaksiyonlarla birlikte olacak şekilde ilacın plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabilir.

HMG KO-A REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ

İMMÜN SUPRESANLAR

1İlaç-ilaç etkileşim çalışmalarından veri elde edilebildiğinde.

2Bu çalışmalar ritonavir takviyeli elvitegravirle gerçekleştirilmiştir.

3Bunlar, benzer etkileşimlerin beklenebileceği sınıftan ilaçlardır.

4Bu çalışma elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

5Bu çalışma GENVOYA kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

6Bu çalışma emtrisitabin/tenofovir alafenamid kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

Diğer ilaçlarla gerçekleştirilen çalışmalar

GENVOYA veya bileşenleriyle yürütülen ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları temel alındığında, GENVOYA bileşenleri ile şu ilaçlar arasında klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri gözlenmemiştir veya beklenmemektedir: entekavir, famsiklovir, ribavirin, famotidin ve omeprazol.

4.6Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

GENVOYA etkili kontrasepsiyon yöntemleriyle birlikte uygulanmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.5).

Gebelik dönemi

GENVOYA ve bileşenlerinin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili usulüne uygun ve kontrollü klinik çalışmalarla sağlanmış veri bulunmamaktadır.

Gebe kadınlarda GENVOYA kullanımıyla ilgili veri bulunmamakta ya da ancak kısıtlı veri (300'den az gebelik sonucu) bulunmaktadır. Ancak emtrisitabinin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili yüksek miktarda veri (1,000'den fazla sayıda maruziyet sonucu) herhangi bir malformasyon veya fetal/neonatal toksisiteye işaret etmemektedir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, ayrı ayrı uygulanan elvitegravir, kobisistat ya da emtrisitabinin fertiliteyle ilgili parametreler, gebelik, fetal gelişim, doğurma veya postnatal gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir. Tenofovir alafenamid ile gerçekleştirilen hayvan çalışmaları fertiliteyle ilgili parametreler, gebelik veya fetal gelişim üzerinde herhangi bir zararlı etkileyi göstermemektedir (bakınız bölüm 5.3).

GENVOYA gebelikte yalnızca potansiyel faydanın, fetusa olan potansiyel riske ağır basması durumunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Elvitegravir, kobisistat ya da tenofovir alafenamidin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emtrisitabin ise insan sütüne geçmektedir. Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalarda elvitegravir, kobisistat ve tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir.

Elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovirin yenidoğanlar/bebekler üzerindeki etkilerine ilişkin bilgiler yetersizdir. Dolayısıyla GENVOYA emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

HIV'in bebeğe bulaşmasını engellemek için HIV ile enfekte kadınların hiçbir koşulda bebeklerini emzirmemesi önerilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

GENVOYA'nın fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verisi bulunmamaktadır. Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalar elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin veya tenofovir alafenamidin çiftleşme ya da fertilite parametreleri üzerinde zararlı herhangi bir etkisi gösterilmemiştir (bkz: bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, GENVOYA tedavisi sırasında baş dönmesini de içeren sersemlik hali rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8.İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Advers reaksiyonlar değerlendirmesi, 2396 gönüllünün GENVOYA aldığı tüm Faz 2 ve Faz 3 çalışmalardan elde edilen güvenlilik verilerine dayanmaktadır. Klinik çalışmalarda 144 hafta süresince en sık rapor edilen advers reaksiyonlar bulantı (%11), ishal (%7), ve başağrısıdır (%6). (GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111 Faz 3 klinik çalışmaların GENVOYA alan 866 tedavi almamış yetişkin hastasından elde edilen toplu veriler).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Bildirilen advers reaksiyonlar sistem-organ sınıf ve sıklığına göre aşağıdaki Tablo 2'de listelenmektedir.

Sıklıklar çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın değil (≥ 1/1000 ila < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Tablo 2: Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın:yorgunluk

1Bu advers reaksiyon, GENVOYA için yapılan Faz 3 klinik çalışmalarda gözlemlenmemiş, başka antiretrovirallerle birlikte kullanıldığında emtrisitabin için yapılan klinik çalışmalardan veya pazarlama sonrası deneyimden tanımlanmıştır.

2Bu advers reaksiyon GENVOYA için yapılan Faz 3 klinik çalışmalarda gözlenmemiş fakat elvitegravirin diğer antiretrovirallerle birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda belirlenmiştir.

3Bu advers reaksiyon, emtrisitabin için pazarlama sonrası deneyimle tanımlanmış, fakat emtrisitabinin yetişkinlerdeki randomize kontrollü klinik çalışmalarında veya pediyatrik HIV klinik çalışmalarında gözlemlenmemiştir. 'Yaygın değil' sıklık kategorisi, bu klinik çalışmalarda emtrisitabine maruz kalan toplam hasta sayısını (n=1563) temel alan istatistiksel bir hesaplamaya göre tahmin edilmiştir.

Belirli advers reaksiyonların açıklaması

Metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığı ve ayrıca kan lipidleri ve kan glikozu düzeyleri yükselebilir (bkz. bölüm 4.4).

İmmün Reaktivasyon Sendromu:

KART başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir (bkz. bölüm 4.4). Otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı gibi) bildirilmiştir; ancak bunların başlangıç zamanı değişkendir ve tedaviye başlandıktan aylar sonra görülebilir (bkz.bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Osteonekroz vakaları, özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya KART'a uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Serum kreatinin düzeylerindeki değişimler

Kobisistat, renal glomerüler işlevleri etkilemeksizin, kreatinin tübüler sekresyonunu inhibe eder ve buna bağlı olarak serum kreatinin düzeylerinde yükselmeye neden olur. GENVOYA ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tedavinin ikinci haftasında serum kreatin düzeylerinde yükselmeler görülmüş ve bu düzeyler 144 hafta penceresine kadar stabil kalmıştır. 144 haftalık uygulama sonrası, daha önceden tedavi almamış hastalarda başlangıç değerlerinden ortalama değişimin 0.04 ± 0.12 mg/dl (3.5 ± 10.6 µmol/l) olduğu gözlenmiştir. GENVOYA grubunda 144. Haftada başlangıca göre ortalama artışlar, elvitegravir 150 mg/kobisistat 150 mg/emtrisitabin 200 mg/tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 245 mg (E/C/F/TDF) grubundakinden daha düşüktür (fark ‒0.04, P < 0.001).

Lipid laboratuvar testlerinde değişiklikler

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda her iki tedavi grubunda 144. haftada açlık lipid parametreleri total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), kolesterol ve trigliseridlerde başlangıca göre artışlar gözlenmiştir. Bu parametreler için 144. haftada başlangıca göre medyan artış E/C/F/TDF'e kıyasla GENVOYA grubunda daha fazla olmuştur (açlık total kolesterol, direkt LDL ve HDL kolesterol ve trigliseridlerde tedavi grupları arasındaki fark için p<0.001).Total kolesterol ile HDL kolesterol oranında 144. haftada başlangıca göre medyan (Q1, Q3) değişiklik GENVOYA grubunda 0.2 (-0.3, 0.7) ve E/C/F/TDF grubunda 0.1 (-0.4, 0.6) olmuştur (tedavi grupları arasındaki fark için p<0.006).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

GENVOYA'nın HIV-1 ile enfekte olan ve daha önceden tedavi görmemiş 12 ile 18 yaş arası pediyatrik hastalardaki güvenliliği 48 haftalık açık-etiketli bir çalışmayla (GS-US-292-0106) değerlendirilmiştir. GENVOYA tedavisi alan 50 adolesandaki güvenlilik profili erişkinlerdekine benzer olarak bulunmuştur (bkz. bölüm 5.1).

Diğer özel popülasyonlar

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

GENVOYA'nın güvenliliği HIV-1 ile enfekte 248 hastada, 144 haftalık açık-etiketli bir klinik çalışmayla (GS-US-292-0112) değerlendirilmiştir. Çalışmaya daha önceden tedavi almamış (n

=6) ya da virolojik olarak baskılanmış (n = 242) hafiften ortaya değişen böbrek bozukluğu

olan hastalar (Cockcroft-Gault yöntemine göre tahmini glomerüler filtrasyon oranı [eGFRCG] 30-69 ml/dak. olan) dahil edilmiştir. Hafif - orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda GENVOYA'nın güvenlilik profili, böbrek işlevlerinin normal olduğu hastalardakine benzer olarak bulunmuştur (bkz. bölüm 5.1).

HIV ve HBV ile ko-enfekte hastalar

GENVOYA'nın güvenliliği, HIV/HBV ile ko-enfekte olup, halen bir açık etiketli klinik çalışmada (GS-US-292-1249) HIV tedavisi almakta olan yaklaşık 70 hastada değerlendirilmiştir. Bu sınırlı deneyime ilişkin olarak GENVOYA'nın HIV/HBV koenfeksiyonlu hastalardaki güvenlilik profili, HIV-1 monoenfeksiyonlu hastalardakiyle benzer olduğu görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı

Doz aşımı meydana gelirse, hastanın toksisite açısından izlenmesi gerekir (bkz bölüm 4.8). GENVOYA ile olan doz aşımınının tedavisi, hastanın klinik monitorizasyonu ve vital belirtilerin izlenmesi dahil genel destekleyici tedavi ve önlemlerden oluşur.

Elvitegravir ve kobisistat plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, elvitegravir ve kobisistatın hemodiyaliz veya periton diyalizi ile anlamlı ölçüde uzaklaştırılması mümkün değildir. Dozlamasından sonraki 1.5 saat içinde başlandığında, 3 saatlik hemodiyalizle emtrisitabin dozunun en fazla %30'u uzaklaştırılabilir. Tenofovir, ekstraksiyon katsayısı yaklaşık %54 olacak şekilde hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Emtrisitabinin ve tenofovirin periton diyalizi ile uzaklaştırılıp uzaklaştırılamadığı bilinmemektedir.