5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan hormonal kontraseptifler, Acil kontraseptifler
ATC Kodu: G03AD01
Etki Mekanizması
Ovülasyon öncesinde, döllenme olasılığının en yüksek olduğu zamanda cinsel ilişki gerçekleşmesi halinde, önerilen dozlardaki levonorgestrelin esas olarak ovülasyonu ve fertilizasyonu önleyerek çalıştığı düşünülmektedir. ERTES72 implamantasyon süreci başladıktan sonra etkili olmaz.
Klinik Etkililik ve Güvenlilik
2001'de yapılan bir randomize, çift-kör klinik çalışmadan (Lancet 2002; 360: 1803-1810) elde edilen sonuçlar, ERTES72'nin 1500 mcg'lık tek bir dozunun (korunmasız cinsel ilişkiden sonra 72 saat içerisinde alınan) istenmeyen gebeliklerin %84'ünü (12 saat arayla 750 mcg'lik iki tablet alındığında %79) önlediğini göstermiştir.
1997'de yapılan bir başka çalışma (Lancet 1998; 352: 428–33), 12 saat ara ile 750 mcg'lik 2 tablet doz uygulamasının istenmeyen gebeliklerin %85'ini önlediğini göstermiştir.
Yüksek vücut ağırlığının / yüksek VKİ'nın kontraseptif etkinlik üzerindeki etkisi hakkında kesin olmayan ve sınırlı veriler vardır. Üç WHO (Dünya Sağlık Örgütü) çalışmasında artmış vücut ağırlığı / VKİ ile birlikte azalan bir etkinlik trendi gözlemlenmemiştir (Tablo 1); diğer iki çalışmada (Creinin ve ark., 2006 ve Glasier ve ark., 2010) ise artmış vücut ağırlığı veya VKİ ile birlikte kontraseptif etkinlikte azalma gözlemlenmiştir (Tablo 2). Her iki meta-analiz de korunmasız cinsel ilişkiden sonra ilacın 72 saatten daha geç alınmasını (yani, levonorgestrel'in etiketine uygun olmayan kullanımı) ve başka korunmasız cinsel ilişkiler de yaşamış bulunan kadınları kapsam dışı bırakmışlardır.
Tablo l: Üç WHO araştırmasını (Von Hertzen ve ark.,1998 ve 2002: Dada ve ark., 2010) kapsayan meta-analiz
| VKI | Düşük kilo | Normal kilo | Fazla kilo | Obez | |
| (kg/m2) | 0-18.5 | 18,5 | -25 | 25 - 30 | ≥ 30 |
| Toplam sayı | 600 | 3952 | 1051 | 256 | |
| Hamilelik savısı | 11 | 39 | 6 | 3 | |
| Hamilelik oranı | %1.83 | %0,99 | %0.57 | % 1.17 | |
| Güven Aralığı | 0,92 - 3,26 | 0,70 | - 1.35 | 0,21 - l ,24 | 0,24 - 3,39 |
Tablo2: Creinin ve ark. 2006 ve Glasier ve ark. 2010 araştırmalarını kapsayan meta analiz
| VKI | Düşük kilo | Normal kilo | Fazla kilo | Obez | ||
| (kg/m2) | 0 -18,5 | 18,5 -25 | 25 - 30 | ≥ 30 | ||
| Toplam sayı | 64 | 933 | 339 | 212 | ||
| Hamilelik savısı | 1 | 9 | 8 | 11 | ||
| Hamilelik oranı | %1.56 | %0,96 | %2,36 | %5,19 | ||
| Güven Aralığı | 0,04 - 8,40 | 0,44 - 1,82 | 1 ,02 - 4,60 | 2,62 - 9,09 |
Levonorgestrelin, önerilen dozda, kan pıhtılaşma faktörlerinin, lipid ve karbonhidrat mekanizmasının modifikasyonunu önemli düzeyde baskılamaması beklenir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediatrik popülasyon:
Yapılan bir prospektif gözlemsel çalışma, levonorgestrel içeren acil kontraseptif tabletler ile 305 kadında yapılan tedavide, totalde % 2.3 başarısızlık oranı ile yedi kadının gebe kaldığını göstermiştir.
18 yaş altı kadınlardaki başarısızlık oranı (% 2,6 veya 4/153) ile 18 yaş ve üzeri kadınlardaki (% 2,0 veya 3/152) başarısızlık oranı karşılaştırılabilir düzeydedir.
5.2Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler
Emilim
Oral olarak uygulanan levonorgestrel hızla ve hemen hemen tamamen emilir.
Dağılım
16 sağlıklı kadın ile yürütülen bir farmakokinetik çalışmasından elde edilen sonuçlar, ERTES72 tek tabletin alınmasını takiben, levonorgestrel ilaç serum seviyelerinin 2 saatte 18.5 ng/ml'ye ulaştığı göstermiştir.
Maksimum serum seviyelerine ulaşıldıktan sonra, levonorgestrel konsantrasyonu yaklaşık 26 saatlik bir ortalama eliminasyon yarılanma ömrü ile azalır.
Biyotransformasyon
Levonorgestrel, değiştirilmemiş formda değil, metabolitler halinde atılır.
Eliminasyon
Levonorgestrel metabolitleri idrar ve dışkı yolu ile yaklaşık olarak eşit oranda atılır. Biyotransformasyon, bilinen steroid metabolizması yolaklarını takip eder, Levonorgestrel karaciğerde hidroksillenir ve metabolitleri glukuronid konjugatları olarak atılır.
Farmakolojik olarak hiçbir aktif metabolit bilinmemektedir.
Levonorgestrel, serum albümine ve SHBG (Seks Hormon Bağlayıcı Globulin)'ye bağlanır. Toplam serum seviyelerinin yalnızca % 1.5'i serbest steroid olarak bulunur, ancak % 65'i özellikle SHBG'ye bağlıdır.
Levonorgestrel'in mutlak biyoyararlanımı neredeyse uygulanan dozun % 100'ü kadardır. Maternal dozun yaklaşık % 0.1 süt yoluyla bebeğe transfer edilebilir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Levonorgestrel ile yapılan hayvan deneylerinde, yüksek dozlarda dişi fetuslarda virilizasyon saptanmıştır.
Klinik olmayan veriler; güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenisite potansiyelinin konvansiyonel çalışmaları doğrultusunda insanlar üzerinde diğer bölümlerde yer alan bilgilerin ötesinde hiçbir tehlike oluşturmadığını ortaya koymuştur.