5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, makrolidler
ATC kodu: J01FA10
Etki mekanizması:
Azitromisin azalid grubu makrolid antibiyotiktir.
Bu molekül, eritromisin A'nın lakton halkasına bir nitrojen atomunun eklenmesi ile oluşturulmuştur. Azitromisinin kimyasal adı 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromisin A'dır. Moleküler ağırlığı 749.0'du. Azitromisinin etki mekanizması, 50S ribozomal alt birimlere bağlanarak ye peptidlerin translokasyonunu inhibe ederek bakteriyel protein sentezinin baskılanmasına dayanmaktadır.
Kardiyak Elektrofizyoloji:
QT aralığının uzaması tek başına klorokinin (1000 mg) veya azitromisin ile birlikte klorokinin (günde bir kere 500 mg, 1000 mg, ve 1500 mg) alan 116 sağlıklı gönüllünün katıldığı randomize, plasebo kontrollü paralel bir çalışma ile yapılmıştır. Azitromisinin birlikte uygulanması doz ve konsantrasyon bağımlı olarak QT aralığını uzatmıştır. Tek başına klorokinin ile karşılaştırıldığında klorokininin sırasıyla 500 mg, 1000 mg ye 1500 mg azitromisin ile birlikte kullanılması sonucu maksimum ortalama (%95 üst güven sınırı) QTcF'de 5(10)ms, 7(12)ms ve 9(14) ms'dir.
Direnç mekanizması:
Azitromisine direnç doğuştan veya sonradan edinilmiş olabilir. Bakterilerde üç ana direnç mekanizması vardır: Hedef bölge değişikliği, antibiyotik girişinde değişiklik ve antibiyotik yapısının bozulması.
Streptococcus pneumoniae, A grubunun betahemolitik streptokokları, Enterococcus faecalis ve metisiline dirençli S.aureus (MRSA) suşları dahil Staphylococcus aureus arasında eritromisine, azitromisine, diğer makrolidlere ve linkozamidlere karşı tam bir çapraz direnç bulunmaktadır.
Duyarlılık aralıkları
Tipik bakteriyel patojenler için azitromisinin duyarlılık aralıkları aşağıdaki gibidir:
Klinik Laboratuvarlar Standartları Ulusal Komitesi (NCCLS):
• Duyarlı ≤ 2 mg/ml; dirençli ≥ 8 mg/ml
• Haemophilus türleri: duyarlı ≤ 4 mg/ml
• Streptococcus pneumoniae ve Streptococcus pyogenes:
Duyarlı ≤ 0.5 mg/l; dirençli ≥ 2 mg/ml
Duyarlılık
Edinilmiş direncin prevalansı, seçilen türler için coğrafik olarak ve zamanla değişebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonlar tedavi edilirken direnç ile ilgili lokal bilgiler yararlı olur. Gerektiğinde, lokal direnç prevalansı en azından bazı enfeksiyon tiplerinde bu ajanın kullanımının şüpheli olduğuna işaret ediyorsa bir uzmandan tavsiye alınmalıdır.
Tablo: Azitromisinin anti-bakteriyel spektrumu
Yaygın olarak duyarlı olduğu türler
Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Staphylococcus aureus
Metisiline duyarlı
Streptococcus pneumoniae
Penisiline duyarlı
Streptococcus pyogenes (Grup A)
Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Anaerobik mikroorganizmalar
Clostridium perfrinKens
Fusobacterium türleri
Prevotella türleri
Porvhyromonas türleri
Diğer mikroorganizmalar
Chlamydia trachomatis
Edinilmiş direncin bir problem olabildiği türler
Aerobik Gram-pozitif mikroorganzimalar
Streptococcus pneumoniae
Penisiline orta düzeyde duyarlı
Penisiline dirençli
Doğuştan dirençli organizmalar
Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Enterococcus faecalis
Stafilokoklar MRSA, MRSE*
Anaerobik mikroorganizmalar
Bacteroides fragilis grubu
*Metisiline dirençli stafilokoklar makrolidlere karşı çok yüksek düzeyde edinilmiş direnç prevalansına sahiplerdir ve burada gösterilmişlerdir. Çünkü bunlar nadir olarak azitromisine duyarlıdırlar.
5.2Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Azitromisinin oral uygulamadan sonra biyoyararlanımı yaklaşık %37'dir. Azitromisinin besleyici bir yemek sonrasında verilmesiyle biyoyararlanımı en az %50 oranında azalır.
Doruk plazma düzeylerine ulaşma süresi 2-3 saattir.
Dağılım:
Farmakokinetik çalışmaları, dokularda plazmadakinden bariz şekilde daha yüksek azitromisin düzeyleri göstermiştir (plazmada gözlemlenen maksimum konsantrasyonun 50 katına kadar) ki bu durum, ilacın yoğunlukla dokuya bağlandığını göstermektedir. 500 mg'lık tek bir dozdan sonra akciğer, bademcik ve prostat gibi hedef dokulardaki konsantrasyonlar, bulunması muhtemel patojenlerin MIC90 değerlerinin üzerindedir.
Serum proteinlerine bağlanma, plazma konsantrasyonuna göre değişkenlik göstermektedir ve
0.5mikrogram/ml için %12'den başlayarak 0.05 mikrogram azitromisin /ml için %52'ye kadar değişmektedir. Kararlı durumda dağılımın ortalama hacmi (VVss) 31.1 l/kg olarak hesaplanmıştır.
Azitromisinin 600 mg'lık günlük dozlarda oral alımını takiben, ortalama en yüksek plazma konsantrasyonu (Cmaks) 1. gün ve 2. gün sırasıyla 0.33 µg/ml ve 0.55 µg/ml olmuştur.
Biyotransformasyon:
Yeterli bilgi yoktur.
Eliminasyon:
Plazma terminal eliminasyon yarı-ömrü, dokulardaki azitromisin yarı ömrünü yansıtır (2-4 gün)
İntravenöz yoldan uygulanan bir dozun yaklaşık %12'si, en önemli bölümü ilk 24 saatte olmak üzere, takip eden 3 gün süresince, ana ilaç olarak idrarla atılır. İnsan safrasında yüksek konsantrasyonda değişmemiş ilaç bulunur. Aynı zamanda insan safrasında 10 metaboliti gözlenmiştir. Dokulardaki mikrobiyolojik assay'ler ve HPLC karşılaştırmaları, azitromisinin mikrobiyolojik etkinliğinde metabolitlerin herhangi bir rol oynamadığını göstermektedir.
Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:
Yeterli bilgi yoktur.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlılar:
Yaşlı gönüllülerde (>65 yaş), 5 günlük uygulamadan sonra, genç gönüllülere göre (<40 yaş) biraz daha yüksek EAA değerleri görülmüş, ancak bu değerler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir ve dolayısı ile herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.
Böbrek Bozukluğu:
Tek doz (1 g) ani salımlı azitromisin uygulaması sonrasında, hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu [GFH (Glomüler Filtrasyon Hızı) 10-80 ml/dak] olan bireylerde azitromisinin farmakokinetik özellikleri değişmemiştir. Ağır böbrek bozukluğu (GFH < 10 ml/dak) olan grup ile böbrek fonksiyonları normal olan grup arasında EAA0-120. (8.8 µg.saat/ml'ye karşın
11.7µg.saat/ml), Cmaks (1.0 µg/ml'ye karşın 1.6 µg/ml) ye CLr (2.3 ml/dak./kg'a karşın 0.2 ml/dak./kg) değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır.
Karaciğer Bozukluğu:
Hafif (Sınıf A) ve orta (Sınıf B) şiddette karaciğer bozukluğu bulunan hastalarda azitromisinin serumdaki farmakokinetik özelliklerinin karaciğer fonksiyonu normal olan kişilerdekinden belirgin biçimde farklı olduğunu gösteren bir kanıt yoktur. Bu hastalarda, belki de karaciğer klerensindeki azalmayı telafi etmeye yönelik olarak, idrardaki azitromisin klerensinin arttığı görülmektedir.
5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik pratikte uygulanması beklenen dozun 40 misli ilaç konsatrasyonu uygulanan yüksek doz hayvan çalışmalarında, azitromisinin, genellikle fark edilebilir toksikolojik sonuçlar olmadan geri dönüşümlü fosfolipidoza sebep olduğu görülmüştür. İnsanlarda normal azitromisin kullanımı ile buna ait bir kanıt mevcut değildir.
Elektrofizyolojik araştırmalar hafif derecede QT uzama potansiyeli olduğunu göstermiştir.
Karsinojenik potansiyel:
İlaç yalnızca kısa süreli tedavi için endike olduğundan ve karsinojenik etkinliğe işaret eden bir belirtiye rastlanmadığından, hayvanlarda karsinojenik potansiyeli değerlendirmek için uzun süreli çalışma yapılmamıştır.
Mutajenik potansiyel
İn vivo ve in vitro test modellerinde genetik veya kromozom mutasyonu potansiyeline dair kanıt görülmemiştir.
Üreme toksisitesi:
Maddenin embriyotoksik etkileri için yapılan hayvan çalışmalarında, fare ve sıçanlarda teratojenik etki gözlemlenmemiştir. Sıçanlarda 100 ve 200 mg/kg vücut ağırlığı/gün azitromisin dozları, fetal kemikleşmede ve maternal kilo alımında hafif geriliğe yol açmıştır.
Sıçanlardaki doğum öncesi ve sonrası çalışmalarda, 50 mg/kg/gün ve üstü azitromisin tedavisini takiben fetal kemikleşmede ve maternal kilo alımında hafif gerilik gözlemlenmiştir.