5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup:
ADE inhibitörleri, kombinasyonlar. ADE inhibitörleri, kalsiyum kanal blokörleri ve diüretikler.
ATC kodu:
C09BX01.
TRİPLİXAM birbirini tamamlayıcı mekanizmalara sahip üç antihipertansif bileşenin kombinasyonudur ve hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncının kontrol edilmesi için kullanılmaktadır. Perindopril arjinin tuzu anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü, indapamid bir klorosülfamil diüretik ve amlopidin de dihidropiridin grubundaki kalsiyum iyonu akım inhibitörüdür. Farmakolojik özellikleri her iki bileşenin ayrı ayrı özelliklerinin yanı sıra perindopril/ indapamin kombinasyonuyla ortaya çıkan aditif, sinerjik etki ile oluşmaktadır.
Etki mekanizmaları:
Perindopril:
Perindopril, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüdür (ADE inhibitörü). Bu enzim, anjiyotensin I'in, vazokonstriktör bir madde olan anjiyotensin II'ye dönüşmesini kolaylaştırır; ek olarak, bu enzim adrenal korteksten aldosteron salınımını uyarır ve vazodilatatör bir madde olan bradikininin inaktif heptapeptidlere yıkımını sağlar.
Bunun sonucunda:
-Aldosteron salgısında azalma olur,
-Aldosteronun negatif "feedback" etkisi ortadan kalktığından plazma renin aktivitesinde artış ortaya çıkar,
-Özellikle kaslardaki ve böbrekteki damarlar üzerinde seçici etkisi ile total periferik dirençte azalma oluşur ve kronik tedavide eşlik eden su ve tuz tutulması veya refleks taşikardi görülmez.
Perindoprilin antihipertansif etkisi, renin konsantrasyonu düşük veya normal hastalar üzerinde de görülür.
Perindopril, aktif metaboliti perindoprilat üzerinden etki gösterir. Diğer metabolitleri inaktiftir. Perindopril aşağıdaki mekanizmalarla kalbin iş yükünü azaltır:
-Muhtemelen prostaglandin metabolizması üzerindeki değişikliklerle, venler üzerinde vazodilatatör etki: ön-yükte azalma,
-Total periferik dirençte azalma: art-yükte azalma.
Kalp yetmezliği olan hastalar üzerinde yürütülen çalışmalar aşağıdakilerin gerçekleştiğini
göstermiştir:
-Sol ve sağ ventriküler dolum basıncında bir azalma,
-Total periferik vasküler dirençte bir azalma,
-Kalp debisinde bir artış vekardiyak indekste düzelme,
-Kastaki bölgesel kan akımında bir artış.
Egzersiz testlerinde de düzelme görülmüştür.
İndapamid:
İndapamid tiazid grubu diüretikler ile ilişkili, indol halkası içeren bir sülfonamid türevidir. İndapamid, kortikal dilüsyon segmentinde sodyumun reabsorpsiyonunu inhibe eder. İdrarla sodyum ve klor atılımını, daha az olarak da potasyum ve magnezyum atılımını ve dolayısı ile de idrar çıkışını arttırır ve antihipertansif etki gösterir.
Amlodipin:
Amlodipin dihidropiridin grubundan (yavaş kanal blokörü kalsiyum iyon akım inhibitörüdür ve kalsiyum iyonlarının transmembran akımını engeller.
Farmakodinamik etkiler:
veya kalsiyum iyon antagonisti) bir kardiyak ve vasküler düz kaslarına
Perindopril/indapamid:
Perindopril/indapamid kombinasyonu yaşı ne olursa olsun hipertansif hastalarda, yatar veya ayakta pozisyonda diastolik ve sistolik arter kan basıncı üzerinde, doza bağımlı bir antihipertansif etki gösterir. Klinik çalışmalar sırasında, perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, her iki ürünün tek başına uygulanmasına kıyasla sinerjik antihipertansif etkiler oluşturmuştur.
Perindopril:
Perindopril hafif, orta ya da ileri, her derecede hipertansiyonda etkilidir. Ayakta veya yatar pozisyonda sistolik ve diastolik arteriyel basınçta bir azalma gözlenmiştir.
Tek bir dozdan sonra antihipertansif etki, 4 ve 6. saatler arasında maksimumdur ve 24 saat boyunca devam eder. 24. saatte de anjiyotensin dönüştürücü enzim üzerinde yüksek düzeyde rezidüel baskılama mevcuttur (yaklaşık %80).
Yanıt veren olgularda, kan basıncı bir ay içinde normale döner ve taşifilaksi ortaya çıkmaksızın devam eder.
Tedavinin kesilmesinin hipertansiyon üzerinde herhangi bir rebound etkisi yoktur.
Perindopril vazodilatör etkilere sahiptir, ana arter gövdelerinin elastisitesini korur, direnç arterlerindeki histomorfometrik değişiklikleri düzeltir ve sol ventrikül hipertrofisini azaltır. Gerekirse tiazid grubu bir diüretik ilavesi aditif sinerji yaratır.
ADE inhibitörlerinin tiazid grubu ile kombinasyonu sadece diüretiklerle oluşan hipokalemi riskini azaltır.
İndapamid:
Monoterapi olarak uygulanan indapamid 24 saat süren antihipertansif etkiye sahiptir. Bu etki, diüretik etkisinin çok az olduğu dozlarda ortaya çıkar.
Antihipertansif etki, arter kompliyansındaki artış ve total ve arterioler periferik vasküler dirençteki
azalma ile orantılıdır.
İndapamid, sol ventrikül hipertrofisini geriletir.
Tiazid diüretiklerin ve tiazid ile ilişkili maddelerin dozu aşıldığında, antihipertansif etki bir platoya ulaşır, buna karşın istenmeyen etkiler artmaya devam eder. Eğer tedavi etkisiz ise, dozlar arttırılmamalıdır.
Bunun yanı sıra, indapamidin hipertansif hastalarda kısa, orta ve uzun dönemde:
-Lipid metabolizması üzerinde (trigliseridler, total kolesterol, HDL-kolesterol ve LDL kolesterol) hiçbir etkisi yoktur,
-Diyabetik hipertansif hastalarda bile karbonhidrat metabolizması üzerinde hiçbir etkisi yoktur
Amlodipin
Amlodipinin antihipertansif etkisi vasküler düz kası üzerindeki doğrudan gevşetici etkisine dayanmaktadır. Amlodipinin anginayı ortadan kaldırmasını sağlayan mekanizma tam olarak ortaya konulmamıştır ancak amlodipin toplam iskemik yükü iki yoldan azaltır:
-Amlodipin periferik arteryolleri genişletir ve böylece kalbin çalışmasına karşı oluşan toplam periferik direnci (ard yükü) azaltır. Kalp atım hızı aynı kaldığından kalpteki bu yük boşalımı miyokardiyal enerji tüketimini ve oksijen ihtiyacını azaltır.
-Amlodipinin etki mekanizması ayrıca ana koroner arterlerin ve koroner arteriyollerin normal ve iskemik bölgelerde genişlemesine neden olur. Bu genişleme koroner arter spazmı (Prinzmetal veya varyant angina) olan hastalarda miyokardiyal oksijen dağıtımını arttırır.
Hipertansiyon hastalarında günlük tek doz ile ayakta ve yatar pozisyonda 24 saatlik zaman aralığı içerisinde kan basıncında klinik açıdan önemli düşüşler görülür. Etkinin yavaş başlaması nedeniyle akut hipotansiyon amlodipin kullanımının önemli bir öğesi değildir.
Amlodipinin plazma lipid seviyelerindeki herhangi bir değişiklik veya metabolik advers etkiler ile ilgisi yoktur ve astım, diyabet ve gut hastalarında kullanılması uygundur.
Klinik etkililik ve güvenlilik:
TRİPLİXAM morbidite ve mortalite üzerinde çalışılmamıştır.
Perindopril/indapamid:
Çok merkezli, randomize, çift kör aktif kontrollü PICXEL çalışmasında ekokardiyografi ile perindopril/indapamid kombinasyonunun sol ventrikül hipertrofisi (LVH) üzerindeki etkisi enalapril monoterapisiyle karşılaştırılmıştır.
PICXEL çalışmasında LVH'lı (sol ventriküler kütle indeksi (LVMI) erkeklerde >120 g/m2, kadınlarda >100 g/m2 olarak tanımlanmış) hipertansif hastalar bir yıllık tedavi süresince günde bir kez 2 mg perindopril tert-bütilamin (2,5 mg perindopril arjinin)/ 0.625 mg indapamid veya 10 mg enalapril almak üzere randomize edilmiştir. Kan basıncı kontrolüne bağlı olarak doz miktarı günde 8 mg perindopril tert-bütilamin (10 mg perindopril arjinin) /indapamid 2.5 mg veya 40 mg enalaprile kadar yükseltilebilir. Deneklerin sadece yüzde 34 kadarı perindopril tert-bütilamin 2 mg (2.5 mg perindopril arjinin)/indapamid 0.625mg (bu rakam enalapril 10mg için yüzde 20) tedavisinde kalmıştır.
Tedavi sonunda LVMI, tüm randomize hasta popülasyonunda, perindopril/indapamid grubunda
(- 10.1 g/m2) enalapril grubuna (-1.1 g/m2) oranla önemli ölçüde azalmıştır. LVMI değişikliğinde gruplar arası fark -8.3'tür (%95 CI (-11.5, -5.0), p<0.0001).
Ruhsatlı perindopril/indapamid 2.5mg/0.625mg ve perindopril/indapamid 5mg/1.25mg dozlarla karşılaştırıldığında, yüksek perindopril/indapamid dozları ile LVMI üzerinde daha iyi etki sağlanmıştır.
Kan basıncına göre randomize popülasyonda tahmini ortalama gruplar arası fark, perindopril/indapamid grubu lehine olup, sistolik kan basıncı için -5.8 mmHg (%95 CI (-7.9, -3.7), p<0.0001) ve diyastolik kan basıncı için -2.3 mmHg (%95 CI (-3.6,-0.9), p=0.0004) olarak saptanmıştır.
ADVANCE çalışması mevcut standart tedavilere ilave olarak plaseboya karşı perindopril-indapamid sabit kombinasyonun Kan Basıncı düşürücü etkisi (çift-kör karşılaştırma) ve Tip 2 diyabet hastalarında majör makrovasküler ve mikrovasküler olaylarda standart kan şekeri kontrolüne (PROBE [Körleştirilmiş değerlendirmeli prospektif randomize açık çalışma] tasarımı) karşı Gliklazid MR-bazlı sıkı kan şekeri kontrol stratejisinin (HbA1c hedef < 6.5%) faydalarını belirlemeyi amaçlayan çok merkezli, uluslararası, randomize, 2x2 faktöriyel tasarımlı bir çalışmadır.
Birincil sonlanım kompozit majör makrovasküler (kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, ölümcül olmayan inme) ve mikrovasküler (yeni veya kötüleşen nefropati ve göz hastalığı) olaylardır.
Çalışmaya toplamda 11140 Tip 2 diyabet hastası (ortalama değerler: 66 yaş, BMI 28 kg/m2, 8 yıl diyabet süresi, HbA1c 7.5% ve SKB/DKB 145/81 mmHg) katılmıştır. Bu hastaların arasında %83'ü hipertansiftir, %32'sinde makro ve %10'unda mikrovasküler hastalık öyküsü ve %27'sinde mikroalbüminüri vardır. Konkomitant tedavilere KB düşürücü ajanlar (%75), lipid düşürücü ajanlar (%35, çoğunlukla statinler %28), aspirin veya diğer antiplateletler (%47) dahildir.
Açık perindopril/indapamid kombinasyonu ve alışılmış kan şekeri düşürücü tedavinin uygulandığı 6 haftalık run-in periyodunu takiben hastalar plasebo (n=5571) veya perindopril/indapamid kombinasyon tedavisi (n=5569) için rastgele ayrılmıştır.
Ortalama 4.3 yıllık takip süresinin ardından perindopril/indapamid tedavisi sonucunda birincil sonlanımda %9'luk anlamlı bağıl risk azalması (RRR) görülmüştür (%95CI [0.828;0.996], p=0.041). Bu fayda plaseboya kıyasla perindopril/indapamid grubunda toplam mortalitede %14'lük anlamlı
RRR(95%CI [0.75;0.98], p=0.025), kardiyovasküler ölümlerde %18'lik RRR (95%CI [0.68;0.98], p=0.027) ve toplam renal olaylarda %21'lik RRR (95%CI [0.74;0.86], p<0.001) olarak görülmektedir.
Hipertansif hastalar alt-grubunda plaseboya kıyasla perindopril/indapamid grubunda kombine majör makrovasküler ve mikrovasküler olaylarda %9'luk RRR görülmüştür (95%CI [0.82;1.00], p=0.052). Ayrıca plaseboya kıyasla perindopril/indapamid grubunda toplam mortalitede %16'lık anlamlı RRR (95%CI [0.73;0.97], p=0.019), kardiyovasküler ölümlerde %20'lik RRR (95%CI [0.66;0.97], p=0.023) ve toplam renal olaylarda %20'lik RRR (95%CI [0.73;0.87], p<0.001) görülmüştür.
KB düşürücü tedavide görülen faydalarsa sıkı kan şekeri kontrol stratejisinin faydalarından bağımsızdır.
Amlodipin:
Kalp Krizini Önlemek için Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Deneyi (ALLHAT) adlı randomize, çift kör morbidite-mortalite çalışması daha yeni ilaç tedavilerini karşılaştırmak amacıyla yapılmıştır: hafif ile orta seviyede hipertansiyon tedavisinde birinci basamak tedavi olarak amlodipin
2.5-10 mg/gün (kalsiyum kanal blokörü) veya lisinopril 10-40 mg/gün (ADE inhibitörü) karşılık tiazid-diüretik tedavisi, klortalidon 12.5-25 mg/gün.
55 yaş ve üzeri toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4.9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalar en azından ilave bir Koroner Kalp Hastalığı (KKH) riski taşımaktadır: miyokard enfarktüsü veya kayıttan en az 6 ay öncesinde geçirilen inme veya diğer aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (toplamda %51.5), tip 2 diabet (%36.1), HDL-C < 35 mg/dL (%11.6), elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile belirlenen sol ventriküler hipertrofi (%20.9), halen sigara kullanıyor olmak (%21.9).
Primer son nokta fatal veya nonfatal miyokard enfarktüsü bileşimidir. Amlodipin bazlı tedavi ile klortalidon bazlı tedavi arasında primer son noktalarda belirgin bir fark yoktur: RR 0.98 %95 CI (0.90-1.07) p=0.65. Sekonder son noktalar arasında kalp yetmezliği insidansı (bileşik kombine kardiyovasküler son noktanın bileşeni) klortalidon grubuna kıyasla amlodipin grubunda belirgin şekilde yüksektir (%10.2'ye karşı %7.7, RR 1.38, %95 CI [1.25-1.52] p<0.001).
Yine de amlodipin bazlı tedavi ile klortalidon bazlı tedavi arasında her türlü mortalite bakımından belirgin bir fark yoktur. RR 0.96 %95 CI [0.89-1.02] p=0.20.
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajına dair klinik çalışma verileri:
İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokörüyle kombine kullanımını incelemiştir.
ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi olan hastalarda yürütülmüştür.
Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için de anlamlıdır.
Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptör blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.
Pediyatrik popülasyon
Çocuklarda TRİPLİXAM ile ilgili veri bulunmamaktadır.
5.2Farmakokinetik özellikler
TRİPLİXAM:
Amlodipin, perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, ayrı ayrı uygulanmaları durumundaki farmakokinetik özelliklerini değiştirmez.
Perindopril:
Emilim ve biyoyararlanım:
Oral uygulamadan sonra, perindopril emilimi hızlı olup konsantrasyon doruğuna 1 saat içinde ulaşılır. Perindopril bir ön ilaçtır ve perindoprilat bunun aktif metabolitidir.
Perindoprilin plazma yarı ömrü 1 saate eşittir.
Gıda tüketimi perindoprilat dönüşümünü, yani biyoyararlanımı, azaltır. Bu nedenle perindopril arjinin tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.
Dağılım:
Bağlı olmayan perindoprilatın dağılım hacmi yaklaşık 0.2 l/kg'dır. Perindoprilatın plazma proteinlerine, özellikle ADE'lere bağlanma oranı %20'dir, ancak konsantrasyona bağımlıdır. Biyotransformasyon:
Perindopril bir ön ilaçtır. Alınan perindopril dozunun %27'si kan akımına aktif metabolit perindoprilat olarak ulaşır. Aktif perindoprilata ek olarak perindopril, hepsi inaktif olan 5 metabolit daha oluşturur. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içinde ulaşılır.
Eliminasyon:
Perindoprilat idrarla atılır ve bağlı olmayan fraksiyonun son yarı ömrü yaklaşık 17 saattir ve 4 gün içinde kararlı duruma ulaşılır.
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Perindopril dozu ile plazma maruziyeti arasında lineer bir ilişki olduğu kanıtlanmıştır.
Hastalardaki karakteristik özellikler:
Yaşlı hastalar:
Perindoprilatın yaşlılarda ve kalp ile böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyonu azalır.
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği halinde yetmezliğin derecesine göre (kreatinin klirensi) doz ayarlaması gereklidir.
Diyaliz:
Perindoprilatın diyalizle klirensi 70 ml/dakikadır. Sirozlu hastalar:
Sirozlu hastalarda perindopril kinetiği değişmiştir: ana maddenin karaciğer klirensi yarı yarıya azalır. Bununla beraber, oluşan perindoprilat miktarı değişmez, bu nedenle doz ayarlaması gerekli değildir. (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4)
İndapamid:
Emilim:
İndapamidin gastrointestinal yoldan hızla ve tümüyle emilir. Insanlarda, dozun oral yoldan alınmasından yaklaşık 1 saat sonra maksimum plazma düzeyine ulaşılır.
Dağılım:
Plazma proteinlerine %79 oranında bağlanmaktadır. Metabolizma ve Eliminasyon:
Plazma eliminasyon yarılanma ömrü 14 ila 24 saattir, (ortalama 18 saat). Tekrarlayan alımlar birikime yol açmaz.
Eliminasyon inaktif metabolitler halinde esas olarak idrar (dozun %70'i) ve dışkı (%22) yoluyla olur. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Yoktur
Hastalardaki karakteristik özellikler:
Böbrek yetmezliği durumunda farmakokinetik değişmemektedir.
Amlodipin:
Emilim ve biyoyararlanım:
Terapötik oral dozların uygulanmasından sonra, amlodipin iyi emilir ve kan seviye dorukları doz sonrası 6 ile 12 saat arasındadır. Mutlak biyoyararlanım %64 ile %80 arasında tahmin edilmektedir. Amlodipinin biyoyararlanımı gıdalardan etkilenmez.
Dağılım:
Dağılım hacmi yaklaşık 21 l/kg'dır. İn vitro çalışmalar amlodipinin plazma proteinlerine bağlanma oranının yaklaşık % 97.5 olduğunu göstermiştir.
Metabolizma
Amlodipin karaciğerde kapsamlı olarak inaktif metabolit haline dönüşür. Ana bileşenin yüzde onu ve metabolitlerin %60'ı idrar ile atılır.
Eliminasyon:
Terminal plazma eliminasyon yarılanma ömrü 35 ile 50 saat arasındadır ve günlük tez doz ile tutarlıdır.
Hastalardaki karakteristik özellikler:
Yaşlı hastalarda kullanımı:
Amlodipin doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaşlılarda ve daha genç hastalarda benzerdir. Amlodipin klirensi yaşlı hastalarda EAA ve eliminasyon yarı ömrünü arttıracak şekilde düşmektedir. Konjestif kalp yetmezliği bulunan hastalarda EAA ve eliminasyon yarı ömrünün uzaması incelenen yaş grubu hastalarda beklendiği gibidir.
Karaciğer fonksiyonları zayıf hastalarda:
Karaciğer fonksiyonu zayıf olan hastalarda amlodipin uygulamasına dair çok kısıtlı klinik veri bulunmaktadır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klirensi azaldığından yarı ömrü uzamıştır ve EAA yüzde 40-60 kadar artmıştır.
5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri:
Perindopril:
Kronik oral toksisite çalışmalarında (sıçan ve maymunlar) hedef organ böbrektir ve zarar tersine çevrilebilmektedir.
In vitro ve in vivo çalışmalarda mutajenisiteye rastlanmamıştır.
Üreme toksisitesi çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlar) embriyotoksisite veya
tertaojenisiteye rastlanmamıştır. Yinede ADE inhibitörlerinin, sınıf olarak, fetal ölümle sonuçlanan ve geç fetal gelişime neden olan advers etkileri ve kemirgenler ve tavşanlarda konjenital etkileri (renal lezyonlar ve doğum öncesi ve sonrası mortalitede artış gözlenmiştir) tetiklediği gösterilmiştir. Erkek veya dişi sıçanlarda doğurganlık bozulmamıştır.
Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan uzun dönem çalışmalarında karsinojenisite görülmemiştir.
İndapamid:
İndapamidin diüretik etkisi, farklı hayvan türlerinde, oral yoldan, en yüksek dozda (terapötik dozun 40-8000 katı) uygulandığında artmaktadır. İntravenöz ve intraperitonel uygulanan indapamidin akut toksisite çalışmalarındaki zehirlenme ile ilgili ana semptomları, indapamidin farmakolojik etkisi ile ilgilidir. (Bradipne ve periferik vazodilatasyon).
İndapamid ile ilgili mutajenite ve karsinojenite testleri negatiftir. Erkek veya dişi sıçanlarda fertilite bozulmamıştır.
Perindopril/indapamid:
Perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, ayrı ayrı uygulanmaları durumuyla karşılaştırıldığında, toksisiteyi biraz arttırmıştır. Sıçanlarda renal belirtiler arttırıyor gibi görünmemekle birlikte, kombinasyon köpeklerde intestinal toksisiteye yol açmıştır ve perindoprille kıyaslandığında sıçanlarda annedeki toksik etkiler artmış görünmektedir.
Bununla birlikte, bu advers etkiler terapötik dozlarla kıyaslandığında çok belirgin güvenlilik marjini olan doz seviyelerinde görülmüştür.
Perindopril ve indapamid ile ayrı ayrı yapılan klinik öncesi çalışmalar genotoksik, karsinogenik veya teratojenik potansiyel ortaya koymamıştır.
Amlodipin:
Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmaları, insanlarda mg/kg bazda önerilen maksimum dozun 50 misli kadar dozlarda, doğum tarihinin ileri bir tarihe ötelendiğini, doğum süresinin uzadığını, yavru sağkalımının azaldığını ortaya koymuştur.
Amlodipin ile 10 mg/kg/gün dozda (insanlara mg/m2 bazda önerilen maksimum doz olan 10 mg dozun 8 misli*) tedavi edilen sıçanların (erkeklerde çitleşme zamanından 64 gün ve dişilerde 14 gün öncesinde) doğurganlığı üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. Sıçanlarda yapılan bir diğer çalışmada, erkek sıçanlar 30 gün boyunca mg/kg bazında insan dozuna benzer dozlarda amlodipin besilat ile tedavi edilmiştir. Bu durumda plazmada folikül uyarıcı hormon ve testosteron azalmış, sperm yoğunluğu, olgun spermatit ve sertoli hücresi sayısı azalmıştır.
İki yıl boyunca günlük 0.5, 1.25, ve 2.5 mg/kg/gün doz seviyelerini sağlayan konsantrasyonlarla diyetinde amlodipin alan sıçan ve fareler karsinogenisite kanıtı yaşamamıştır. En yüksek doz (farelerde mg/m2 bazında önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg ile benzer iken sıçanlarda iki mislidir) fareler için tolere edilen maksimum doza yakınken sıçanlarda bu durum geçerli değildir. Mutajenisite çalışmaları gen veya kromozom seviyelerinde ilaçla alakalı etkiler ortaya çıkarmamıştır. * 50 kg hasta ağırlığı baz alınarak