50 mikrogram salmeterol).
Uygulama şekli:
Serevent Diskus sadece inhalasyon yoluyla kullanılır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Doz modifikasyonu gerekli değildir.
Karaciğer yetmezliği:
Doz modifikasyonu gerekli değildir.
Pediatrik popülasyon:
4 yaşından küçük çocuklarda salmeterol kullanımı ile ilgili yeterli bilgi yoktur.
Geriyatrik popülasyon:
Doz modifikasyonu gerekli değildir.
4.3. Kontrendikasyonlar
Preparatın bileşimindeki maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda
kullanılmamalıdır (bkz. 6.1 Yardımcı Maddeler Listesi). Ayrıca akut bronkodilatasyona gerek
duyulduğunda ve MAO inhibitörleri ile tedavinin kesilmesinden sonraki 2 haftalık sürede
kullanılması kontrendikedir.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Uzun etkili beta agonistler astım semptom kontrolünü sağlayan en kısa süre boyunca
kullanılmalı ve astım kontrolüne ulaşıldığında eğer mümkünse kullanımları durdurulmalıdır.
Sonrasında hastaların kontrol edici bir tedaviyle idamesi sağlanmalıdır.
SEREVENT hafif astım tedavisi için önerilmez.
Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden
astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.
Astımda ani ve artan kötüleşme hayatı tehdit edicidir ve kortikosteroid tedavi dozunun
arttırılması düşünülmelidir. Risk altındaki hastalarda günlük doruk akış (peak flow) izlenmesi
yapılabilir.
2
Bütün beta agonistler kan basıncını artırabilirler. Ayrıca kalp hızını artırabilirler ve MSS'ne
bağlı bazı yan etkiler gösterebilirler. Prostatik hiperplazi, diyabet, kardiyovasküler hastalık ve
diğer sempatomimetiklere karşı duyarlılığı olan hasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır.
Semptomların giderilmesi için bronkodilatörlerin, özellikle kısa etkili beta-2 agonist
kullanımının artması, astım kontrolünün azaldığını gösterir.
Hastalar Serevent ile kendilerini daha iyi hissetseler bile doktora danışmadan steroid tedavisini
kesmemeleri veya azaltmamaları hususunda uyarılmalıdır.
Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, ilaç alındıktan sonra hırıltılı solunumda ani artış ile
paradoksal bronkospazm oluşabilir. Bu durum hızlı ve kısa etkili inhale bronkodilatör ile
hemen tedavi edilmelidir. Serevent kullanımı hemen kesilmeli, hasta kontrol edilmeli ve
gerekirse alternatif tedavi uygulanmalıdır.
Beta -agonistlerle tedavinin tremor, subjektif palpitasyonlar ve başağrısı gibi farmakolojik yan
2
etkileri rapor edilmiştir ancak, geçici olma eğilimindedir ve düzenli tedavi ile azalmaktadır
(bkz. İstenmeyen etkiler).
Tüm sempatomimetik ilaçlarda, özellikle terapötik dozlardan daha yüksek dozlarda, bazen
sistolik kan basıncında ve kalp hızında artış gibi kardiyovasküler etkiler görülebilir. Bu nedenle
Serevent önceden kardiyovasküler hastalıkları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Seyrek olarak kan glukoz düzeylerinde artış (bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler) bildirilmiştir ve
diabetes mellitus öyküsü olan hastalarda kullanılırken bu husus gözönüne alınmalıdır.
Salmeterol tirotoksikoz şikayeti olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Daha yüksek terapötik dozlarda tüm sempatomimetik ilaçlarla serum potasyum düzeylerinde
geçici bir azalma meydana gelebilir. Bu bakımdan düşük serum potasyum düzeylerine önceden
hazırlayıcı bir durumu olan hastalarda Serevent dikkatli kullanılmalıdır.
İlacın akciğerlere maksimum dağılımı için aerosol aktivasyonunun nefes alımı ile senkronize
bir şekilde yapıldığından emin olmak amacıyla hastaların inhalasyon tekniği kontrol
edilmelidir.
Uzun etkili beta agonist preparatlarına bağlı olarak nadiren, ciddi ve bazen ölümcül olabilen
astım ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.
ABD'de yapılan SMART adlı büyük çaplı bir çalışmada standart tedaviye eklenen salmeterol
veya plasebo karşılaştırılmış ve elde edilen verilere göre salmeterol uygulanan hastalarda
astıma bağlı ölümlerde anlamlı bir artış görülmüştür. Bu çalışmada elde edilen veriler Afro-
Amerikalı hastaların, salmeterol kullanımı sırasında plaseboya kıyasla solunum ile ilgili ciddi
olay veya ölüm riskine daha fazla maruz kalabileceğini düşündürmektedir. Bu artışın
farmakogenetiğe veya diğer faktörlere bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Salmeterol gibi
uzun etkili beta-2 agonistler kortikosteroidlerle beraber reçetelendirilmelidir. (bkz. 4.1
Terapötik endikasyonlar ve 5.1 Farmakokinetik Özellikler)
İnhale kortikosteroide ek olarak uzun etkili beta agonist kullanan pediatrik ve adölesan
hastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altında almak için, hem inhale kortikosteroid hem de
uzun etkili beta agonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.
Salmeterol, astımlı hastalarda tek başına monoterapi olarak kullanılmamalıdır.
3
Yapılan bir ilaç etkileşim çalışmasında eşzamanlı sistemik ketokonazol kullanımının salmeterol
maruziyetini artırdığı gözlenmiştir. Bu durum QTc aralığında uzamaya neden olabilir. Güçlü
CYP3A4 inhibitörleri (örn, ketokonazol) ile salmeterol birlikte uygulandığında dikkatli
olunmalıdır. (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
SEREVENT Diskus'un her bir dozu 12.5 miligrama kadar laktoz içerir. Bu miktar, laktoz
intoleransı olan kişilerde normalde bir probleme neden olmamaktadır.
Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Kullanımı zorunlu olmadıkça, selektif veya selektif olmayan beta-blokerlerin
kullanılmasından kaçınılmalıdır.
Seçici veya seçici olmayan betablokerler geridönüşlü obstrüktif havayolları hastalığı olanlarda
kullanımlarını zorunlu kılacak bir neden yoksa kullanılmamalıdır.
Potent CYP3A4 inhibitörleri
Potent CYP3A4 inhibitörleri 15 sağlıklı denekte 7 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon
yoluyla günde iki kez 50 mikrogram) ve ketokonazol (oral yolla günde bir kez 400 mg)
uygulanımı plazma salmeterol maruziyetinde anlamlı bir artışa neden olmuştur (Cmaks 1.4 kat
ve EAA 15 kat). Bu etki tek başına salmeterol ve ketokonazol tedavisine kıyasla salmeterol
tedavisinin diğer sistemik yan etki insidansında (örn, QTc aralığında uzama ve
palpitasyonlar) bir artışa neden olabilir.
Kan basıncı, kalp hızı, kan glukoz ve kan potasyum düzeylerinde klinik açıdan anlamlı
etkiler görülmemiştir. Ketokonazol ile birlikte uygulanımı salmeterol eliminasyon yarı
ömrünü veya tekrarlı dozlamla salmeterol birikimini artırmamıştır.
Ketokonazol ile eşzamanlı kullanımından, tedavinin yararları salmeterolün artan sistemik
yan etkiler riskinden daha yüksek olmadığı sürece kaçınılmalıdır. Diğer potent CYP3A4
inhibitörleri ile benzer bir etkileşim riskinin olması muhtemeldir (örn, itrakonazol,
telitromisin, ritonavir).
Orta düzeyde CYP 3A4 inhibitörleri
15 sağlıklı denekte 6 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde iki kez 50
mikrogram) ve eritromisin (oral yolla günde bir kez 500 mg) uygulanımı salmeterol
maruziyetinde küçük ancak istatistiksel açıdan anlamlı olmayan bir artışa neden olmuştur
(Cmaks 1.4 kat ve EAA 1.2 kat). Eritromisinin birlikte uygulanımı herhangi bir ciddi yan etki
ile ilişkilendirilmemiştir.
Kısa etkili beta-2 agonistler: Kardiyovasküler yan etkilerde bir artış görülmemiştir.
Monoamin oksidaz inhibitörleri ve trisiklik antidepresanlar: Monoamin oksidaz inhibitörleri ve
trisiklik antidepresanlar ile tedavi edilan hastalara Serevent kullanılırken çok dikkatli
olunmalıdır ya da bu ajanların kesilmesinden 2 hafta sonra Serevent başlanmalıdır.
Salmeterolün vasküler sistemdeki etkisi bu ajanlar ile artabilir.
Kortikosteroidler ve kromoglikat: Belirgin bir etkileşimi gözlenmiştir.
Salmeterolün inhale kortikosteroidlerin yanıtını artırdığı gözlenmiştir
4
4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel Tavsiye
Gebelik kategorisi C'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)
SEREVENT'in doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair herhangi bir
bilgi bulunmamaktadır.
Gebelik dönemi
Hayvan çalışmalarında, terapötik kullanımla oluşandan önemli oranda daha yüksek maruziyet
seviyelerinde, fetüs üzerinde beta-2 agonistler için tipik bazı etkiler meydana gelmiştir. Diğer
beta-2 agonistlerle edinilen geniş klinik deneyim bu etkilerin klinik dozları alan kadınlarla
ilişkili olduğunu gösteren bir kanıt sağlamamıştır.
Salmeterolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma
bulunmamaktadır. Salmeterolün insan gebeliği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/
doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.
kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
SEREVENT İnhaler, gerekli olmadıkça (ilacın anneye sağlaması beklenen yararları, fetusa ya
da çocuğa olan olası risklerinden fazla olmadıkça) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Hamilelikte salmeterol kullanımı ile ilgili deneyim henüz sınırlıdır.
İlacın gebelik ve emzirme döneminde kullanımı, ancak ilacın anneye sağlaması beklenen
yararları fetusa ya da çocuğa olan olası risklerinden fazla ise düşünülmelidir.
Laktasyon dönemi
Salmeterolün insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin sınırlı bilgi mevcuttur.
İnhale terapötik dozlardan sonra salmeterolün plazma seviyeleri ihmal edilebilir düzeydedir,
bundan dolayı sütteki seviyeleri de düşüktür.
Laktasyon dönemindeki hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, salmeterolün süte çok küçük
miktarlarda geçtiği görüşünü desteklemektedir.
Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da Serevent Diskus tedavisinin durdurulup
durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,
emzirmenin çocuk açısından faydası ve Serevent Diskus tedavisinin emziren anne açısından
faydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Bilinmemektedir.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Serevent'in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri ile ilgili spesifik bir çalışma yoktur,
ancak ilacın farmakolojisi herhangi bir etkisi olmayacağını göstermektedir.
5
4.8 İstenmeyen etkiler
Serevent, astımı belirgin olarak kötüye giden veya ani kötüleşme gösteren hastalarda,
hayatı tehdit edici durum olabileceğinden başlanmamalıdır. Bu durumdaki hastalara
Serevent başlandığında Amerika Birleşik Devletleri ve dünyada ölüm dahil, ciddi akut
solunum olayları bildirilmiştir. Raporlardan bu yan etkilerin Serevent ile ilişkisi tam
olarak anlaşılamamakla birlikte yukarıdaki durumlarda Serevent kullanmak uygun
değildir. Serevent akut semptomların tedavisinde kullanılmamalıdır. Kısa etkili beta-2
agonistlerin akut durumda kullanılmasının astımda şiddetlenmeye yol açacağının
hastalar tarafından iyi bilinmesi son derece önemlidir. Serevent oral ya da inhale
kortikosteroidlerin yerine geçmez. Serevent başlandığı zaman kortikosteroid tedavisi
azaltılmamalı veya kesilmemelidir.
İstenmeyen etkiler sistem organ sınıfına ve sıklığa göre aşağıda sıralanmıştır.
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek
(≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle
tahmin edilemiyor).
Yaygın ve yaygın olmayan olaylar genelde klinik çalışma verilerine dayanmaktadır. Plasebo
insidansı göz önüne alınmamıştır. Çok seyrek olaylar genelde pazarlama sonrası spontan
verilerden belirlenmektedir.
Aşağıdaki sıklıklar günde 2 kez 50 mikrogramlık standart dozda belirlenmiştir. Günde 2 kez
100 mikrogramlık daha yüksek dozlar da uygun olduğunda değerlendirmeye alınmıştır.
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları:
Yaygın olmayan: Döküntü
Çok seyrek: Ödem ve anjiyoödem dahil anafilaktik reaksiyonlar,
bronkospazm ve anafilaktik şok
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Seyrek: Hipokalemi
Çok seyrek: Hiperglisemi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan: Sinirlilik
Seyrek: Uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Tremor ve baş ağrısı (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve
önlemleri)
Beta-2 agonist tedavisi ile tremor ve baş ağrısı gibi farmakolojik yan etkiler bildirilmiştir;
ancak bunlar geçici olup düzenli tedavi ile azalır. Tremor günde 2 kez 50 mikrogramdan
daha yüksek dozlar uygulandığında daha sık ortaya çıkar.
Seyrek: Baş dönmesi
6
Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Palpitasyonlar (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Yaygın olmayan: Taşikardi
Taşikardi, günde 2 kez 50 mikrogramdan daha yüksek dozlar uygulandığında daha sık
ortaya çıkmaktadır.
Çok seyrek: Atrial fibrilasyon, supraventriküler taşikardi ve ekstrasistoller
dahil, kardiyak aritmiler
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok seyrek: Orofarinkste iritasyon ve paradoksal bronkospazm (bkz. 4.4
Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Gastrointestinal hastalıklar
Çok seyrek: Bulantı
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın: Kas krampları
Çok seyrek: Artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok seyrek: Spesifik olmayan göğüs ağrısı
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-
posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9 Doz Aşımı ve tedavisi
Semptomlar ve belirtiler:
Salmeterolün aşırı dozajında beklenen semptomlar ve belirtiler tremor, başağrısı ve taşikardi,
sistolik kan basıncında artış ve hipokalemiyi içeren tipik aşırı beta-adrenerjik
stimulasyondur.
Tedavisi:
Serevent Diskus doz aşımı için spesifik bir tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda
hastaya, gerektiği şekilde uygun gözlem ile birlikte destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
Ayrıca, hipokalemi meydana gelebilir ve bundan dolayı serum potasyum seviyesi
izlenmelidir. Potasyum takviyesi düşünülmelidir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: selektif beta-2 adrenerjik reseptör agonistleri;
ATC kodu: R03A C12
7
Etki mekanizması
Salmeterol yeni bir sınıf seçici uzun etkili (12 saat) beta-2 adrenoseptör agonisti olup, uzun
yan zinciri ile reseptörün dışına (exo-site) bağlanır. Bu farmakolojik özellikleri ile salmeterol
histaminin neden olduğu bronkokonstriksiyonu daha etkili bir şekilde önler ve kısa etkili
konvansiyonel beta-2 agonistlerin önerilen dozlarından, en az 12 saat süren daha uzun süreli
bronkodilatasyon sağlar. In vitro testler salmeterolün insan akciğerlerinde mast hücrelerinden
histamin, lökotrien, prostaglandin D2 gibi mediatörlerin salıverilmesini güçlü ve uzun süreli
olarak inhibe ettiğini göstermiştir. İnsanda salmeterol inhale edilen alerjenlere karşı erken ve
geç faz cevaplarını inhibe eder; geç faz cevabı önleyici etkisi tek bir dozu takiben 30 saat
sürerek bronkodilatör etki sona erdiğinde bile devam eder. Tek bir salmeterol dozu bronşiyal
aşırı cevaplılığı azaltır. Bu özellikler salmeterolün bronkodilatör aktivitesine ilaveten non-
bronkodilatör aktivitesi olduğunu göstermektedir, ancak bu etkinin klinik önemi tam olarak
açıklığa kavuşmamıştır. Bu etki mekanizması kortikosteroidlerin etki mekanizmasından
farklı olup, salmeterol verildiğinde kortikosteroid tedavisine son vermemeli veya
azaltılmamalıdır.
Salmeterol KOAH'a eşlik eden durumların tedavisinde kullanılmış ve semptomlarda ve
akciğer fonksiyonlarında ve yaşam kalitesinde düzelme gösterilmiştir. Salmeterol hastalığın
reversibl komponentinde beta-2 agonist olarak etki eder. İn vitro salmeterol ayrıca insan
bronşiyal epitel hücrelerinde silia hareketlerini artırır ve kistik fibrozisli hastalarda bronşiyal
epitelyumda psödomonas toksininin asidotoksik etkisini azaltır.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Salmeterol akciğerlerde lokal olarak etki eder, bu sebeple plazma seviyeleri terapötik etkinin
belirleyicisi değildir. İnhalasyondan sonra çok düşük plazma konsantrasyonu gösterdiği için
(yaklaşık 200 pg/ml veya daha az) plazmadaki ilaç miktarının tayini teknik olarak zordur. Bu
nedenle salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadece sınırlı bilgiler vardır.
15 sağlıklı denekte yapılan plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada 7 gün süreyle
birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde iki kez 50 mikrogram) ve bir CYP3A4
inhibitörü olan ketokonazol (oral yolla günde bir kez 400 mg) uygulanımı plazma salmeterol
maruziyetinde anlamlı bir artışa neden olmuştur (Cmaks 1.4 kat ve EAA 15 kat). Tekrarlı
dozlama ile salmeterol birikiminde bir artış bulunmamaktadır. Üç denekte QTc uzaması veya
sinüs taşikardinin eşlik ettiği palpitasyon nedeniyle birlikte salmeterol ve ketokonazol
uygulaması kesilmiştir. Kalan 12 denekte birlikte salmeterol ve ketokonazol uygulanımı kalp
hızında, kan potasyumunda veya QTc aralığında klinik açıdan anlamlı bir etki yaratmamıştır.
(bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve
diğer etkileşim şekilleri)
Emilim:
Salmeterol ksinafoatın düzenli kullanımını takiben sistemik dolaşımda kararlı durum
konsantrasyonları 100 ng/ml'ye ulaşan hidroksinaftoik asit tespit edilebilir. Bu
konsantrasyonlar toksisite çalışmalarında gözlenen kararlı durum konsantrasyonlarından 1000
kat daha düşüktür ve hava yolu tıkanıklığı olan hastalarda uzun süreli kullanımında (12 aydan
fazla) herhangi bir kötü etki oluşturmadığı gösterilmiştir.
8
Dağılım:
Salmeterolün plazma proteinlerine bağlanma oranı %96'dır.
Biyotransformasyon:
İn vitro bir çalışma salmeterolün sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından büyük oranda α-
hidroksisalmeterole (alifatik oksidayon) metabolize edildiğini göstermiştir. Salmeterolün ve
eritromisinin tekrarlanan dozları ile sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışma, günde 3
kez verilen 500 mg eritromisin dozlarında klinik açıdan anlamlı farmakodinamik etki
göstermemiştir. Bununla birlikte bir salmeterol-ketokonazol etkileşim çalışmasında plazma
salmeterol maruziyetinde anlamlı bir artış görülmüştür. (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve
önlemleri).
Eliminasyon:
Eliminasyon yarılanma ömrü 5.5 saattir. Salmeterol,'ün %60 dışkı ile %25 idrar ile itrah
edilir.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Bilinmemektedir.
Klinik Çalışmalar
Astım
Salmeterol Çok Merkezli Astım Araştırma Çalışması ( The Salmeterol Multi-center Asthma
Research Trial) (SMART), standart tedaviye eklenen salmeterol veya plasebonun
güvenilirliğinin karşılaştırıldığı, ABD'de yapılan büyük çaplı bir çalışmadır. Primer sonlanma
noktasında (solunum ile ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit eden olayların
kombine sayısı) anlamlı farklar mevcut değildir. Bu çalışma salmeterol uygulanan hastalarda
astıma bağlı ölüm vakalarında anlamlı bir artış göstermiştir (28 haftalık sürede plasebo
grubundaki 13,179 hastada 3 ölüm vakasına karşı salmeterol grubundaki 13,176 hastada 13
ölüm vakası). Bu çalışma inhalasyon yoluyla eşzamanlı kortikosteroid kullanımının etkisinin
değerlendirilmesi için tasarlanmamıştır. Bununla birlikte post-hoc analizler başlangıçta
inhalasyon yoluyla alınan steroidler kullanan hastalar için astıma bağlı ölüm açısından tedavi
grupları arasında anlamlı bir fark göstermemiştir (plasebo grubunda 3/6138'e karşı salmeterol
grubunda 4/6127). İnhalasyon yoluyla steroid kullanılmayan gruplardaki astıma bağlı ölüm
vakalarının sayısı salmeterol grubunda 9/7049 olurken plasebo grubunda 0/7041 idi.
KOAH
TORCH çalışması (TOwards a Revolution in COPD Health; KOAH'ta devrime doğru):
TORCH, KOAH hastalarında, günde 2 kez 50/500 mikrogram Seretide Diskus, günde 2 kez
50 mikrogram salmeterol Diskus, günde 2 kez 500 mikrogram FP (flutikazon propiyonat)
Diskus veya plasebo ile yapılan tedavinin tüm nedenlere bağlı ölümler üzerindeki etkisini
değerlendirildiği 3 yıllık bir çalışmadır. Başlangıç (bronkodilatörden önce) FEV 'i beklenen
1
normal değerin % 60'ından az olan orta-şiddetli ve şiddetli KOAH hastaları çift-kör tedavi
almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma boyunca, diğer inhale kortikosteroidler, uzun
etkili bronkodilatörler ve uzun süre sistemik kortikosteroidler dışında, her zamanki KOAH
tedavilerini almalarına izin verilmiştir. Üç yıllık hayattta kalma durumu, çalışmadan çıkıp
çıkmadıklarına bakılmaksızın hastaların tümü için tespit edilmiştir. Başlıca sonlanma
noktası, plaseboya kıyasla Seretide için 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölümlerin azaltılmasıdır.
9
Plasebo Salmeterol 50 FP 500 Seretide
N = 1524 N = 1521 N = 1534 50/500
N = 1533
3 yılda tüm nedenlere bağlı ölüm
Ölüm sayısı 231 205 246 193
(%) (% 15.2) (% 13.5) (% 16.0) (% 12.6)
Plaseboya karşı
risk oranı Geçerli değil 0.879 1.060 0.825
(GA) (0.73, 1.06) (0.89, 1.27) (0.68, 1.00)
1
p değeri 0.180 0.525 0.052
Risk oranı, Geçerli değil 0.932 0.774 Geçerli değil
komponentlerine
karşı Seretide
50/500 (GA) (0.77, 1.13) (0.64, 0.93)
p değeri 0.481 0.007
1: Birincil etkinlik karşılaştırılması üzerinde yapılmış 2 ara analizin sigara içme durumu
açısından gruplandırılmış bir log-rank analizi için ayarlanmış p değeri,
Seretide, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskini % 17.5 oranında
azaltmıştır (Risk Oranı 0.825 (% 95 GA 0.68, 1.00, p = 0.052; tümü ara analizler için
ayarlanmıştır). Plaseboya kıyasla, üç yıllık süre içinde herhangi bir zamanda herhangi bir
nedenden dolayı gerçekleşen ölümlerde, salmeterol ile % 12 azalma (p = 0.180) ve FP ile %
6 artış (p = 0.525) olmuştur.
Cox Orantısal Risk modelinin kullanıldığı destekleyici bir analiz, plaseboya kıyasla 3 yıl
içinde herhangi bir zamanda ölüm riskinde % 19 azalma gösteren Seretide için 0.811'lik (%
95 GA 0.670, 0.982, p = 0.031) bir risk oranı olduğunu göstermiştir. Model önemli faktörler
(sigara içme durumu, yaş, cinsiyet, bölge, başlangıç FEV ve Vücut Kitle İndeksi) için
1
ayarlanmıştır. Tedavi etkilerinin bu faktörlere göre değiştiğine dair kanıt yoktur.
Üç yıl içinde KOAH'a bağlı nedenlerden dolayı ölen hastaların yüzdesi plasebo için % 6.0,
salmeterol için % 6.1, FP için % 6.9 ve Seretide için % 4.7'dir.
Plaseboya kıyasla Seretide, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeleri % 25 (% 95 GA: % 19 ve
% 31 arasında; p < 0.001) oranında azaltmıştır. Seretide alevlenme oranını, salmeterol ile
karşılaştırıldığında % 12 (% 95 GA: % 5 ve % 19 arasında; p = 0.002), FP ile
karşılaştırıldığında da % 9 (% 95 GA: % 1 ve % 16 arasında; p = 0.024) oranında azaltmıştır.
Plaseboya kıyasla salmeterol ve FP alevlenme oranını anlamlı derecede sırasıyla % 15 (%
95 GA: % 7 ve % 22 arasında; p < 0.001) ve % 18 (% 95 GA: % 11 ve % 24 arasında; p <
0.001) oranında azaltmıştır.
St George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plaseboya
kıyasla tüm aktif tedavi yöntemleri ile düzelmiştir. Üç yıl boyunca Seretide ile sağlanan
ortalama düzelme plaseboya kıyasla - 3.1 birim (% 95 GA: - 4.1 ve - 2.1 arasında; p <
0.001), salmeterole kıyasla - 2.2 birim (p < 0.001) ve FP'ye kıyasla - 1.2 birimdir (p =
0.017).
Üç yıllık tedavi süresi boyunca, FEV değerleri Seretide ile tedavi edilenlerde plasebo ile
1
tedavi edilenlerden daha yüksektir (3 yıl boyunca ortalama fark 92 ml, % 95 GA: 75 - 108
10
ml; p < 0.001). FEV 'i düzeltmede Seretide salmeterolden veya FP'den daha etkilidir
1
(salmeterol için ortalama fark 50 ml, p < 0.001 ve FP için 44 mL'dir, p < 0.001).
Advers olay olarak bildirilen pnömoninin 3 yıllık tahmini olasılığı plasebo için % 12.3,
salmeterol için % 13.3, FP için % 18.3 ve Seretide için % 19.6'dır (Seretide'ın plaseboya
karşı risk oranı: 1.64, % 95 GA: 1.33 ve 2.01 arasında, p < 0.001). Pnömoni ile ilişkili
ölümlerde artış olmamıştır; tedavi sırasında birincil olarak pnömoniye bağlı oldukları
düşünülen ölümler plasebo için 7, salmeterol için 9, FP için 13 ve Seretide için 8 olarak
tespit edilmiştir. Kemik kırılma olasılığında anlamlı farklılık yoktur (plasebo % 5.1,
salmeterol % 5.1, FP % 5.4 ve Seretide % 6.3; plaseboya karşı Seretide için risk oranı: 1.22,
% 95 GA: 0.87 ve 1.72 arasında, p = 0.248). Göz bozuklukları, kemik bozuklukları ve
hipotalamus-hipofiz-adrenal eksen bozuklukları ile ilgili advers olayların insidansı düşüktür
ve tedaviler arasında farklılık gözlenmemiştir. Salmeterol alan tedavi gruplarında kardiyak
advers olaylarında artış olduğuna dair kanıt yoktur.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Hayvanlar üzerinde yapılan üreme çalışmalarında, çok yüksek dozlarda fetüs üzerinde beta-2
agonistleri için tipik olan bazı etkiler gözlenmiştir.
Salmeterol ksinafoat, prokaryötik veya ökaryötik hücre sistemlerinin kullanıldığı in vitro
veya sıçanlarda in vivo olarak yapılan bir dizi çalışmada genetik toksisiteye neden
olmamıştır.
Salmeterol ksinafoat ile yapılan uzun süreli çalışmalar, sıçan mezovaryumu ve fare uterusu
düz kaslarında sınıf etkisine bağlı benign tümörlere yol açmıştır. Bilimsel literatürler ve
yaptığımız farmakolojik çalışmalar, bu etkilerin türlere özel olduklarını ve klinik kullanım
yönünden anlamlı olmadıklarını göstermektedir.