5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri ATC kodu: C09CA08
Etki mekanizması / Farmakodinamik etkiler
Olmesartan medoksomil, kuvvetli, oral yoldan etkili, seçici bir anjiyotensin II reseptör (tip AT1) antagonistidir. Anjiyotensin II'nin kaynağı veya sentez yolundan bağımsız olarak AT1'in aracılık yaptığı bütün anjiyotensin II etkilerini bloke etmesi beklenmektedir. Anjiyotensin II (AT1) reseptörlerinin seçici olarak antagonizması plazma renin seviyelerinde ve anjiyotensin I ve II konsantrasyonlarında yükselmelerle ve plazma aldosteron konsantrasyonlarında bir miktar azalmayla sonuçlanmaktadır.
Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primer vazoaktif hormonudur ve tip 1 (AT1) reseptörü yoluyla hipertansiyon patofizyolojisinde anlamlı bir rol oynamaktadır.
Klinik etkinlik ve güvenlilik
Hipertansiyonda, olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağlı, uzun süre devam eden bir azalmaya neden olmaktadır. İlk-doz hipotansiyonu, uzun süreli tedavi sırasında taşiflaksi veya tedavinin kesilmesinden sonra rebound hipertansiyon gelişmesine ilişkin herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.
Olmesartan medoksomil günde tek doz ile, 24 saatlik doz aralığı boyunca kan basıncında etkili ve düzgün bir azalma sağlamaktadır. Günde tek doz kullanım, aynı günlük dozun günde iki kez kullanımı ile kan basıncında benzer azalma meydana getirir.
Sürekli tedaviyle, kan basıncını düşürme etkisinin önemli bir kısmı 2 hafta tedaviden sonra zaten gözlenmekteyse de, kan basıncında maksimum azalmalara tedaviye başlandıktan 8 hafta sonra ulaşılmaktadır. Hidroklorotiyazidle birlikte kullanıldığında kan basıncında ek bir azalma sağlanmaktadır ve birlikte kullanılmaları iyi tolere edilmektedir.
Olmesartanın mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir.
Randomize Olmesartan ve Diyabet Mikroalbüminüri Önleme (ROADMAP) çalışması tip 2 diyabet, normo-albüminüri ve en azından bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan 4447 hastada olmesartan ile tedavinin mikroalbüminüri başlangıcını geciktirip geciktirmeyeceği araştırılmıştır. Ortalama 3.2 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ACE inhibitörleri veya ARB'ler hariç diğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.
Birincil son nokta için çalışma mikroalbüminüri başlangıcına kadar geçen sürede olmesartan lehine anlamlı bir risk azalması göstermiştir. BP farklarının ayarlanmasından sonra bu risk azalması artık istatistiki olarak anlamlı değildir. Olmesartan grubundaki hastaların %8.2'sinde (2160 hastanın 178'i) ve plasebo grubundaki hastaların %9.8'inde (2139 hastanın 210'u) mikroalbüminüri gelişmiştir.
İkincil son noktalarda olmesartan alanlarda 96 (%4.3) hastada ve plasebo alanlarda 94 (%4.2) hastada kardiyovasküler olay meydana gelmiştir. Kardiyovasküler mortalite insidansı plasebo tedavisiyle karşılaştırıldığında olmesartan ile daha yüksekken (15 hasta (%0.7) - 3 hasta (%0.1)), ölümcül olmayan inme (14 hasta (%0.6) - 8 hasta (%0.4)), ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü (17 hasta (%0.8) - 26 hasta (%1.2)), kardiyovasküler olmayan mortalite (11 hasta (%0.5) - 12 hasta (%0.5)) için oranlar benzerdir. Olmesartan ile genel mortalite, esas olarak daha yüksek ölümcül kardiyovasküler olayların nedeniyle sayısal olarak artmıştır (26 hasta (%1.2) - 15 hasta (%0.7).
Diyabetik Nefropatide Son Evre Böbrek Hastalığının İnsidansını Düşüren Olmesartan Çalışması (ORIENT) 577 randomize Japon ve Çin bariz nefropatisi olan tip 2 diyabet hastalarında olmesartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisini araştırmıştır. Ortalama 3.1 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ACE inhibitörleri dahil diğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.
Olmesartan grubunda 116 hastada (% 41.1) ve plasebo grubunda 129 hastada (% 45.4) birincil birleşik son nokta (serum kreatinin düzeylerinin iki katına çıktığı ilk zamana kadar geçen süre, son evre böbrek hastalığı, tüm nedenlere bağlı ölüm) meydana gelmiştir (HR 0.97 (%95 CI 0.75 – 1.24); p=0.791). Birleşik ikincil kardiyovasküler son nokta olmesartan ile tedavi edilen 40 hastada (%14.2) ve 53 plasebo ile tedavi edilen hastada (%18.7) meydana gelmiştir. Birleşik kardiyovasküler son nokta, olmesartan alan 10 hastaya (%3.5) karşı 3 plasebo alan
(%1.1) hastada kardiyovasküler ölüm, 19'a (%6.7) karşı 20 (%7.0) hastada genel mortalite, 8'e (%2.8) karşı 11 (%3.9) hastada ölümcül olmayan inme ve 3'e (%1.1) karşı 7 (%2.5) hastada ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünü kapsar.
Diğer bilgiler:
İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (Devam eden Telmisartan Tek başına ve Ramipril Global ile birlikte Son nokta Çalışması) ve VA NEPHRON-D (Gazi İşleri Diyabetlerde Nefropati)) ACE inhibitörünün Anjiyotensin II-reseptör blokörü ile birlikte kullanımını incelemiştir.
ONTARGET kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalık geçmişi veya hedef organ hasarı kanıtının eşlik ettiği tip 2 diabetes mellitus olan hastalarla yapılmıştır. VA NEPHRON-D tip 2 diabetes mellituslu ve diyabetik nefropatili hastalarla yapılan bir çalışmadır.
Bu çalışmalar böbrek ve/veya kardiyovasküler sonuçlar veya mortalite üzerinde önemli ve faydalı bir etki göstermezken monoterapiyle karşılaştırıldığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinde artış gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikler göz önünde tutulursa bu sonuçlar aynı zamanda ACE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri ile de ilgilidir.
ACE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri, bu nedenle diyabetik nefropatisi olan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.
ALTITUDE (Tip 2 Diyabetlerde Kardiyovasküler ve Böbrek Hastalığı Son noktaları Kullanılan Aliskiren Çalışması) standart ACE- inhibitörü veya Anjiyotensin II-reseptör blokörü tedavisine aliskiren eklemenin tip 2 diabetes mellitus ve kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalığı veya her ikisi birden olan hastalarda yarattığı faydayı test etmek üzere tasarlanmıştır. Advers sonuç riskinde artış olduğundan çalışma erken bitirilmiştir. Kardiyovasküler ölüm ve inme plasebo grubuna göre aliskiren grubunda sayısal olarak daha sıktır ve ilgilenilen advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek yetmezliği) plasebo grubuna göre aliskiren grubunda daha sık rapor edilmiştir.
5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Olmesartan medoksomil bir önilaçtır.
Emilim:
Gastrointestinal kanaldan absorbsiyonu sırasında barsak mukozasında ve portal kan içinde bulunan esterazlar tarafından hızla farmakolojik olarak aktif metaboliti olmesartana dönüştürülmektedir.
Plazmada veya ifrazatta hiçbir bozulmamış olmesartan medoksomil veya bozulmamış medoksomil grubu yan zinciri tespit edilmemiştir. Tablet formülasyonundaki olmesartanın ortalama mutlak biyoyararlanımı %25.6'dır.
Olmesartan medoksomilin oral dozundan 2 saat kadar sonra olmesartanın ortalama pik plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşılmaktadır ve olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg'a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak lineer bir şekilde artmaktadır.
Olmesartanın biyoyararlanımında gıdanın asgari etkisi vardır ve bu nedenle olmesartan medoksomil, gıdayla birlikte veya gıda olmaksızın uygulanabilir.
Olmesartanın farmakokinetiğinde cinsiyetle ilgili, klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlenmemektedir.
Dağılım:
Olmesartan plazma proteinine yüksek ölçüde bağlanmaktadır (%99.7) fakat, (varfarin ve olmesartan medoksomil arasında klinik olarak anlamlı etkileşimin olmamasıyla teyit edildiği gibi) olmesartan ile birlikte uygulanan ve proteine yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlarla arasında klinik olarak anlamlı, proteine bağlanmada yer değiştirme etkileşim potansiyeli düşüktür. Olmesartan kan hücresine ihmal edilebilir ölçüde bağlanmaktadır. İntravenöz dozdan sonra ortalama dağılım hacmi düşüktür (16-29 L).
Biyotransformasyon:
Toplam plazma klerensi tipik olarak 1.3 L/h'tir (CV, %19) ve hepatik kan akımına (yaklaşık 90 L/h) göre nispeten yavaştır. 14C-işaretli tek bir olmesartan medoksomil oral dozunun ardından, uygulanan radyoaktivitenin %10-16'sı idrarla atılmış (büyük çoğunluğu uygulamadan sonraki 24 saat içinde) ve radyoaktivitenin kalanı feçesle atılmıştır. %25.6'lık biyoyararlanım bazında absorbe edilen olmesartanın hem renal (yaklaşık %40) hem de hepato-bilier (yaklaşık %60) yoldan atıldığı hesaplanabilir. Atılan bütün radyoaktivitenin olmesartan olduğu tespit edilmiştir. Önemli diğer bir metabolit tespit edilmemiştir. Olmesartanın enterohepatik dolaşımı asgaridir. Olmesartanın büyük bir kısmı bilier yoldan atıldığı için bilier obstrüksiyonlu hastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.).
Eliminasyon:
Birden fazla oral dozdan sonra olmesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü 10-15 saat arasında değişmiştir. Kararlı duruma ilk birkaç dozdan sonra ulaşılmış ve 14 gün tekrarlanan dozdan sonra daha fazla bir birikim gözlenmemiştir. Renal klerens yaklaşık olarak 0.5-0.7 L/h'tir ve dozdan bağımsızdır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlılar:
Genç hipertansif hastalarla kıyaslandığında, yaşlı hipertansif hastalarda (65-75 yaş) kararlı durumda gözlenen EAA yaklaşık olarak %35, çok yaşlı hastalarda (≥ 75 yaş) yaklaşık %44 artmıştır. Bu durum, bu hasta grubunda renal fonksiyondaki ortalama azalma ile kısmen ilişkilendirilebilir.
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastaların kararlı durumdaki EAA'ları, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde sırasıyla %62, %82 ve %179 artmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Karaciğer yetmezliği:
Oral yoldan tek uygulamadan sonra hafif ve orta ölçüde hepatik yetmezliği olan hastalarda olmesartanın EAA değerleri, karşılaştırılan uygun sağlıklı kontrollerden, sırasıyla %6 ve %65 daha fazladır. Dozdan 2 saat sonra sağlıklı deneklerde, hafif hepatik yetmezliği olan hastalarda ve orta derecede hepatik yetmezliği olan hastalarda olmesartanın bağlanmamış fraksiyonu sırasıyla %0.26, %0.34 ve %0.41'dir. Orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda tekrarlı dozlamanın ardından, olmesartan ortalama EAA değeri, sağlıklı kontrol grubuna göre yaklaşık olarak %65 daha yüksektir. Olmesartan ortalama Cmaks değerleri, karaciğer yetmezliği olan bireylerde ve sağlıklı bireylerde benzerdir. Olmesartan medoksomil şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4).
İlaç etkileşimleri
Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:
40 mg olmesartan medoksomil ve 3750 mg kolesevelam hidroklorürün sağlıklı gönüllülerde eşzamanlı uygulanması Cmax değerinde %28 azalma ve olmesartanın AUC'sinde %39 azalma ile sonuçlanmıştır. Olmesartan medoksomil kolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulandığında Cmax ve AUC değerlerinde sırasıyla %4 ve %15 azalma olmak üzere daha az etki gözlemlenmiştir. Olmesartanın eliminasyon yarı ömrü eşzamanlı olarak veya kolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulanmasına bakılmaksızın %50 - 52 azaltılmıştır (bkz. Bölüm 4.5).
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Sıçanlar ve köpeklerde kronik toksisite çalışmalarında olmesartan medoksomil, diğer AT1 reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörlerine benzer etkiler göstermiştir: kan üre (BUN) ve kreatinin yükselmesi: (bloke edici AT1 reseptörlerinin böbreklerde neden olduğu fonksiyonel değişiklikler yoluyla); kalp ağırlığının azalması; kırmızı kan hücreleri (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) parametrelerinde azalma; renal hasarın histolojik belirtileri (renal epitelyumda rejeneratif lezyonlar, bazal membranın kalınlaşması, tübüllerin genişlemesi). Olmesartan medoksomilin farmakolojik etkisinin neden olduğu bu yan etkiler, diğer AT1 reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörleri üzerindeki pre-klinik araştırmalarda da meydana gelmiştir ve birlikte oral sodyum klorür uygulamasıyla azaltılabilmektedir.
Her iki türde de artan plazma renin aktivitesi ve böbreklerin jukstaglomerüler hücrelerinde hipertrofi/hiperplazi gözlenmiştir. ADE inhibitörleri ve diğer AT1 reseptör antagonistleri için tipik etkiler olan bu değişikliklerin klinik bir öneminin olmadığı görülebilir.
Diğer AT1 reseptör antagonistleri gibi olmesartan medoksomilin, in vitro hücre kültürlerinde kromozom kopmaları insidansını artırdığı bulunmuştur. 2000 mg/kg'a kadar çok yüksek oral dozlarda olmesartan medoksomilin kullanıldığı farklı in vivo araştırmalarda ilgili hiçbir etki
gözlenmemiştir. Kapsamlı bir genotoksisite testinin genel verileri, klinik kullanım koşulları altında olmesartanın genotoksik etkiler meydana getirmesinin olası olmadığını göstermektedir.
Olmesartan medoksomil, transgenik modellerin kullanıldığı 6 aylık 2 karsinojenite araştırmasında test edildiğinde farelerde ve 2 yıllık bir araştırmada sıçanlarda karsinojenik değildir.
Sıçanlarda üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil fertiliteyi etkilememiştir ve teratojenik bir etkiye ilişkin hiçbir delil yoktur. Diğer anjiyotensin II antagonistlerle olduğu gibi olmesartan medoksomile maruz bırakmanın ardından yavruların hayatta kalması azalmış ve gebeliğin geç dönemlerinde ve emzirmede ana hayvanlarda maruz bırakmadan sonra böbreklerde pelvik dilatasyon görülmüştür. Diğer antihipertansif ajanlarla olduğu gibi olmesartan medoksomilin, gebe tavşanlarda gebe sıçanlara nazaran daha toksik olduğu gösterilmiştir; bununla birlikte fetotoksik bir etkiye ilişkin hiçbir belirti yoktur.