5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik gurup:
Kas-İskelet sistemi ilaçları
Perkütan uygulama için analjezik, antieksüdatif/antifilojistik ajan
ATC kodu: M02AC55
Essinin hedef sahası damar duvarıdır. Enflamasyon nedeniyle geçirgenlik arttığında, essin doku arasına sıvı sızmasını azaltarak eksüdasyonu önler ve oluşmuş ödemin absorbe edilmesini hızlandırır. Etki mekanizması kapiller açıklıkların geçirgenliğindeki bir değişikliğe dayanır. Ayrıca, essin kılcal damar direncini de arttırıp, enflamatuvar süreci engeller ve mikro dolaşımı daha iyi hale getirir.
Dietilamin salisilat (DEAS) bilinen bir analjezik etkiye sahiptir. Deriye serbestçe nüfuz eder ve etkilenmiş alanın derinliklerinde analjezik etkisini ortaya çıkarır. DEAS'ın ek antifilojistik etkisi essinin anti-enflamatuvar etkisini arttırır ve böylece hastalığa neden olan unsurlar ile mücadele eder.
İnsan farmakolojisi konusunda, deneysel olarak oluşturulmuş hematom (enjeksiyon nedenli hematom) modelini kullanan üç randomize, plasebo kontrollu, çift kör araştırmada, Essin ve DEAS'in basınca hassasiyeti azaltma ve hematomun abzorbe edilmesini sağlama etkini göstermek mümkün olmuştur.
Tedavinin ilk 24 saatinde ve 19 günlük sürede plasebo ve ayrı bileşenler essin ve DEAS ile kıyaslandığında, basınca karşı hassasiyette anlamlı seviyede daha fazla azalma olduğu gözlenmiştir. Diğer yandan, ayrı bileşenlerin her biri de plasebodan daha üstün etkiye sahipti. Aynı modelde referans preparat diclofenak ve plasebo ile karşılaştırıldığında, her iki aktif araştırma ilacının plaseboya karşı açık üstünlüğü kayda geçmiştir. Essin ve DEAS ile diklofenak arasındaki karşılaştırma test preparatı lehine bir eğilim olduğunu göstermiştir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Perkütan abzorbsiyonunu incelemek için H essin farelerin, sıçanların, kobayların ve domuzların sırt ve karın derisine uygulandı. Uygulama sahasını kapatmak için bandaj kullanıldı. Bütün türlerde emilim oranı (1-2 günlük atılımdan tahmin edilen) düşüktü; uygulanan dozun < %2 olarak hesaplandı. Sonuçlar essinin deri tarafından emildiğini ve deriye nüfuz ettiğini göstermektedir.
Yüzeysel uygulama sonrasındaki essin emilimini belirlemek için bir klinik-farmakolojik inceleme yapıldı. Deney bir açık çalışma olarak gerçekleştirildi. Denekler cerrahi tedavi gerektiren hemoroidli 20 hastadan oluşuyordu. Ameliyat öncesinde 7 gün süreyle hasta deri sahasına %2'lik essin krem uygulandı. Ameliyat edilen sahadan alınan doku örneklerindeki, derinin alt tabakası ve deri altı dokusundaki, essin konsantrasyonun belirlenmesi, 0'dan anlamlı ölçüde farklı essin konsantrasyonları olduğunu göstermiştir (p < 0.001). Ayrıca, derinin alt tabakası, deri altı ve yağ dokusundan oluşan ayrı doku örneklerindeki
konsantrasyonlarda anlamlı bir farklılık olduğu görülmüştür.
14C dietilamin salisilat metabolizması da incelendi. Emilim oranı ortalama %14 olan 48 saatlik atılım oranının belirlenmesi ile tahmin edildi.
JELGO JEL içindeki analjezik bileşenin perkütan emilimini belirlemek için Wistar
sıçanlarının sırt derisine 14C dietilamin salisilat uygulandı. Emilim oranını belirlemek amacıyla 14C aktivitesinin safra ve idrar yolu ile atılımı ölçüldü.
Dağılım:
Toplam etkinlik konsantrasyonu, geçici olmayan etkinlik ve essin etkinliği (ince tabaka kromatografi sonrası) uygulamadan sonraki farklı zamanlarda çeşitli dokular ve organlar üzerinde belirlendi. Ancak uygulama alanı altında, hatta daha derinde uzanan kas dokusunda görece olarak daha yüksek essin konsantrasyonu tespit edildi.
Ek ölçümler çeşitli organ ve dokulardaki plazma konsantrasyonlarının belirlenmesini içeriyordu. Perkütan uygulamadan yirmi dört saat sonra domuzlarda uygulama alanınındaki deri altında ve kas dokularında ölçülen geçici olmayan etkinlik konsantrasyonu kandakinden yaklaşık 50 kat daha yüksekti. Alt deri tabakası ve deri altında tepe etkinlik seviyelerine uygulamadan 6 saat sonra ulaşıldı.
İnceleme süresince, derinin alt tabakasındaki ve deri altındaki etkinlik artan dağılma nedeniyle düştü. Ancak kas dokularında etkinlik arttı. İnce tabaka kromatografisi bu etkinliğin yaklaşık %50'sinin özdeş essin olduğunu göstermiştir. Böylece istenen çok yüksek essin konsantrasyonlarına uygulama sahasındaki kas dokularında yerel olarak ulaşılmakta ve sistemik dolaşıma kayda değer miktarda ilaç karışmamaktadır.
Uygulamadan sonraki farklı zamanlarda organ ve dokularda ölçülen 14C dietilamin salisilat etkinliği düşük olmasına karşın, tedavi edilen deri sahasında yüksek etkinlik konsantrasyonları kaydedildi.
Atılım:
Safra ve idrar ile atılım gerçekleşmektedir.
Bu farmakokinetik davranışa dayanarak essinin perkütan tedavi için çok uygun olduğu güvenle söylenebilir.
5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri
Yerel ve sistemik tolere edilebilirlik incelemeleri fareler, tavşanlar ve domuzlar üzerinde yapılmıştır.
Farelerde ve tavşanlarda tıraş edilmiş sırt derisine 4 hafta süreyle 200 veya 500 mg Essin ve DEAS uygulandı. Ne makroskopik ne de histolojik olarak yerel deri hasarı oluştuğu görüldü. Jel uygulanmasından sonraki kontrollarda hafif epiderm akantozisi, epiderm altına kronik enflamatuar selüler infiltrasyon şeklinde değişiklikler de gözlenmiştir. Deney tüm bulguların geriye dönüşlü olduğunu göstermiştir.
Yerel mokoza toleransını incelemek için 100 mg Essin ve DEAS bir kere gözün konjuktiva kesesine uygulandı. Konjuktivada düşükten yüksek seviyeye kadar değişen enflamatuvar değişiklikler oluştu ancak bunlar 7 gün içinde tamamen geçti. Uygulamadan sonra gözlerin 2 dakika süreyle durulanması tahrişi açıkça azalttı.
Uzun süreli bir deneyde, 300, 1500 veya 4000 mg/kg ilaç sırt derisine uygulandı.
Makroskopik muayene en yüksek doz gurubunda yer yer eritemler olduğunu gösterdi. Histolojik muayene, özgün olmayan deri tepkileri, örn. süpüratif püstüllü dermatit, epidermal hiperplazi ve hiperkeratoz, dışında, özgün bir tepki olmadığını gösterdi. Maddeye bağlı sistemik etkiler de gözlenmedi.