Farmakolojik özellikler göz önüne alındı ğında, kandesartan sileksetil ile doz aşımının temel bulgusu hipotansiyon ve baş dönmesi olabilir. Doz a şımına ilişkin bireysel vaka raporlarında (672 mg'a kadar kandesartan sileksetil) hastanın du rumunun düzelmesi sorunsuz olmu ştur.
Hidroklorotiyazid ile doz aşımının temel bulguları akut sıvı ve elektrolit kayb ıdır. Baş dönmesi, dü şük tansiyon, susuzluk hissi, ta şikardi, ventriküler aritmi, sedasyon/bilinç bozukluğu ve kas krampları gibi semptomlar da görülebilir.
CANDEXİL® PLUS için doz a şımının tedavisi ile ilgili belirli bir bilgi yoktur. Ancak aşağıdaki uygulama ve önlemler önerilmektedir.
Gerektiğinde, hasta kusturulmalı ya da gastrik lavaj dü şünülmelidir.
Semptomatik hipotansiyon geliştiğinde, semptomatik tedavi uygulanmalı ve hastanın yaşamsal bulguları gözlenmelidir. Hasta ayakları yukar ıda olacak şekilde yatırılmalıdır. Bu yeterli olmazsa, infüzyon yoluyla serum fizyolojik gibi bir solüsyon uygulanarak plazma hacmi artırılmalıdır. Serum elektrolit ve asit deng esi kontrol edilmeli ve gerekirse düzeltilmelidir. Bu önlemlerin de yetersiz oldu ğu durumlarda sempatomimetik ilaçlar uygulanabilir.
Kandesartan hemodiyaliz ile vücuttan uzakla ştırılamaz. Hidroklorotiyazidin hemodiyaliz ile vücuttan ne ölçüde atılabilece ği bilinmemektedir.
5.FARMAKOLOJİK ÖZELL İKLER 5.1 Farmakodinamik özellikleri
Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistle ri +diüretikler
ATC kodu: C09DA06
Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi'nin en önemli vazoaktif hormonudur ve hipertansiyon ve diğer kardiyovasküler bozuklukların fizyopatolojisinde önemli bir rol oynar. Aynı zamanda organ hipertrofisi ve uç organ hasarın ın patogenezinde de önemli bir rolü vardır. Anjiyotensin II'nin vazokonstriksiyon, aldo steron salınımının uyarılması, tuz ve su dengesinin düzenlenmesi ve hücre büyümesinin uyarıl ması gibi temel fizyolojik etkileri tip I reseptörü (ATı) aracılı ğıyla olur.
Kandesartan sileksetil, gastro-intestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla, aktif formu olan kandesartana dönü şen bir ön ilaçtır. Kandesartan, ATı reseptörlerine selektif olarak sıkı bağlanan ve yavaş ayrılan, bir anjiyotensin II reseptör antagonistid ir. Agonist aktivitesi yoktur.
Kandesartan, ADE (anjiyotensin dönü ştürücü enzim) ya da ADE inhibitörlerinin kullanılma sı ile ilişkili olan diğer enzim sistemlerini etkilemez. Kininlerin parçala nması veya P maddesi
| gibi diğer maddelerin metabolizmaları üzerinde etkisi olmad ığından öksürü | ğe neden olması | |
| beklenmez. ADE inhibitörleri ile kandesartan sileks etilin karşılaştırıldığı | kontrollü klinik | |
| çalı şmalarda, öksürük, kandesartan sileksetil alan hasta larda | daha | az görülmü ştür. |
| Kandesartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler regül | asyonda önemli oldu ğu |
bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya bloke etmez. Anjiyotensin II (ATı) reseptörleri blokajı, plazma renin düzeylerinde, anjiyotensin I ve anjiyotensin II düzeylerinde doza ba ğlı artışlar ve plazma aldosteron konsantrasyonunda da dü şü şe sebep olur.
Hafif ve orta derecede hipertansiyonu olan 4937 yaşlı hastada (70-89 yaş, % 21'i 80 yaş veya üzeri), günde tek doz 8-16 mg (ortalama 12 mg) kand esartanın kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine etkileri, randomize bir klinik ça lışma (SCOPE- Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) ile değerlendirilmiş ve ortalama 3.7 yıl boyunca takip edilmiştir. Kandesartan ve plasebo gruplarına gerektiğinde başka bir antihipertansif tedavi eklenmiştir. Kan basıncı, kandesartan grubunda 166/90 mm Hg'dan 145/80 mmHg'ya, kontrol grubunda ise 167/90 mm Hg'dan 149/82 mm Hg'ya dü şürülmü ştür. Primer sonlanım noktası olan majör kardiyovasküler olaylarda (kardiyovasküler mortalit e, ölümcül olmayan inme ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü) istatistiksel olarak a nlamlı bir fark görülmemi ştir. Kontrol grubunda 1000 hasta yılında 30 olay görülürken kand esartan grubunda 26.7 olay görülmü ştür (rölatif risk 0.89, %95 güvenlik aralı ğı 0.75-1.06, p=0.19).
Hidroklorotiyazid, sodyumun distal böbrek tübülleri nde geri emilimini inhibe eder ve sodyum, klor ve suyun daha çok atılmasına sebep olu r. Potasyum ve magnezyumun böbreklerden atılımı doza ba ğlı olarak artar, kalsiyum ise çok daha yüksek orand a geri emilir. Hidroklorotiyazid plazma ve ekstra sellüler sıvı ha cmini azaltır, kalp debisi ve kan basıncını dü şürür. Uzun süreli tedavide, azalmı ş periferik direnç kan basıncının dü şmesine yardımcı olur.
Geniş ölçüde klinik çalı şmalar, hidroklorotiyazidin uzun süre kullanımının k ardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini azalttığını göstermi ştir.
Kandesartan ve hidroklorotiyazid birlikte kullanıldığında aditif antihipertansif etki gösterirler.
Hipertansif hastalarda, kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu, kalp hızında refleks artışa neden olmadan arteriyel kan basıncında etkili ve uzun süreli dü şü ş sağlar. İlk doza bağlı ağır hipotansiyon ya da tedavinin kesilmesinden sonra rebound etki görülmesi ile ilgili bulgular yoktur. Tek doz kullanımı takiben, antihipertansif etki genellikle 2 saat içinde başlar. Sürekli tedavi ile kan basıncındaki dü şü şün büyük bir kısmı 4 hafta içinde elde edilir
| ve uzun süreli tedavi ile kan basıncındaki | bu düzey | sürdürülür. | Kandesartan |
| sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonunun günde | tek doz kullanımı, kan basıncında 24 | ||
| saat boyunca etkili ve düzgün bir azalmaya neden ol | ur, doz aralıklarında vadi ve tepe etkileri | ||
| arasındaki fark çok azdır. Randomize, çift kör bir | çalı şmada | günde tek | doz kandesartan |
sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu, anjiyotensin II reseptör antagonisti ve hidroklorotiyazid içeren di ğer kombinasyonlara göre kan basıncında 24 saat boyu nca önemli ölçüde daha etkili ve düzenli ile birlikte daha faz la hastanın kontrol altına alınmasını sa ğlar. Randomize çift kör çalı şmalarda kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile tedavi sırasında yan etki olarak özellikle öksürü ğün görülme sıklı ğı, ADE inhibitörleri ve hidroklorotiyazid kombinasyonları ile tedaviye göre daha azdır.
Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarının 275 hastanın plasebo ve 1524 hastanın 32 mg/12.5 mg ve 32 mg/25 mg grubu olarak randomize edildiği randomize, çift-kör, plasebo kontrollü iki klinik çalı şmada kan basınçlarındaki dü şme sırasıyla 22/15 mmHg ve 21/14 mmHg olmuştur ve kombinasyonu oluşturan her bir bileşene göre belirgin olarak daha etkili bulunmuştur.
Günde tek doz 32 mg kandesartan sileksetil ile kan basınçlarının optimum olarak kontrol altına alınamayan 1975 hastanın randomize edildiği, randomize, çift-kör, paralel gruplu bir klinik çalı şmada, tedaviye 12.5 mg veya 25 mg hidroklorotiyazid eklenmesi kan basıncında
ek dü şmelerin elde edilmesi ile sonuçlanmı ştır. 32mg/25mg kandesartan
sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu, 32mg/12.5mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonundan belirgin olarak daha etkili bulunmuştur. Ortalama kan basıncı dü şmesi 32mg/25mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile 13/9 mmHg, 32mg/12.5mg kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile 16/10 mmHg olarak bulunmuştur.
Kandesartan/hidroklorotiyazid yaş ve cinsiyete bağlı olmaksızın bütün hastalarda aynı etkiyi gösterir.
Bugün için, kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazi d kombinasyonunun, renal hastalık/nefropati, azalmış sol ventriküler fonksiyon /konjestif kalp yetmezli ği ve miyokard infarktüsü sonrasında kullanımına ili şkin veri yoktur.
İki büyük randomize, kontrollü çalı şma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE-inhibitörü nün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.
ONTARGET çalı şması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalı k öyküsü olan ya da kanıtlanmış hedef son-organ hasarı ile birlikte seyreden Tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmü ştür. VA NEPHRON-D çalı şması, Tip 2 'diyabetes mellitus' hastalı ğı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmü ştür.
Bu çalı şmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemi ş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmi ştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar di ğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör bl okerleri için de anlamlıdır.
Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II res eptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte olarak kullanılmamalıdır.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalı şması, kronik böbrek hastalı ğı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalı şma olmuştur. Advers sonuç riskinde artı ş olması nedeniyle çalı şma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık gö rülmü ş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmi ştir.
5.2.Farmakokinetik özellikleri Genel özellikler
Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazidin birlikte uygulanmasının kombinasyonu oluşturan tıbbi ürün bile şenlerinin her ikisinin de farmakokinetiği üzerine klinik olarak belirgin etkisi yoktur.
Emilim:
Kandesartan sileksetil:
Oral uygulandıktan sonra, kandesartan sileksetil ilacın aktif formu olan kandesartana dönü şür. Oral kandesartan sileksetil solüsyonunun alınmasınd an sonra kandesartanın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 40'tır. Aynı oral solüsyon ile kar şılaştırılan tablet formunun bağıl biyoyararlanımı yaklaşık %34'dür. Tablet alınmasından sonra ortalama doru k serum konsantrasyonuna (Cmax) 3-4 saat'te ulaşılır. Kandesartanın serum konsantrasyonu, ilacın dozu terapötik doz aralı ğında artırıldı ğında, doğrusal olarak artar. Kandesartanın farmakokinetik özelliklerinde cinsiyete ba ğlı farklılıklar gözlenmemi ştir. Kandesartanın serum konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan (EAA), gıda alımından belirgin olarak
etkilenmez.
Hidroklorotiyazid:
Hidroklorotiyazid alındıktan sonra gastrointestinal yoldan %70'lik bir mutlak biyoyararlanım ile hızla emilir. Yiyecek ile birlikte alındığında emilim hızı %15 artar. Kardiyak yetmezliği ve belirgin ödemi olan hastalarda biyoyararlanım azala bilir.
Dağılım: Kandesartansileksetil:
Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine ba ğlanır (%99'dan daha fazla). Kandesartanın plazma dağılım hacmi 0.1 L/kg'dır.
Hidroklorotiyazid:
Hidroklorotiyazid plazma proteinlerine %60 oranında bağlanır. Plazma dağılım hacmi yaklaşık 0.8 L/kg'dır.
Biyotransformasvon:
Mevcut etkileşim çalı şmaları, Kandesartanın CYP2C9 ve CYP3A4 üzerine bir etkisinin olmadığını göstermi ştir. İn vitro verilere göre, metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4'e ba ğlı olan tıbbi ürünler ile Kandesartanın in vivo etkile şimi beklenmez. Kandesartanın yarılanma süresi (t 1/2) yaklaşık 9 saattir. Tekrarlanan dozlardan sonra birikme ö zelliği göstermez. Kandesartan sileksetil, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında Kandesartanın yarılanma ömrü de ğişmez (yaklaşık 9 saat). Kombine preparatın tekrarlanan dozlarından sonra, kandesartan, monoterapiye kıyasla daha fazla birikme özelli ği göstermez.
Hidroklorotiyazid:
Hidroklorotiyazid metabolize olmaz ve hiç de ğişmeden tamamen glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonla atılır. Hidroklorotiyazid in yarılanma süresi (t 1/2) yaklaşık 8 saattir. Oral dozun yaklaşık % 70 kadarı 48 saat içinde idrara geçer. Kandesa rtan ile birlikte kullanıldığında, hidroklorotiyazidin yarılanma süresi de ğişmez (yaklaşık 8 saat). Kombine preparatın tekrarlanan dozlarından sonra, hidroklorotiyazid, monoterapiye kıyasla daha fazla birikme özelli ği göstermez.
Eliminasyon: Kandesartan sileksetil:
Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla değişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten (CYP2C9 ile) sonra atılır.
Kandesartanın toplam plazma klerensi yaklaşık 0.37 ml/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık
0.19ml/dak/kg'dır. Kandesartanın renal eliminasyon u, hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon iledir. 14C-işaretli kandesartan sileksetilin oral uygulanmasından sonra
idrarla dozun yaklaşık %26'sı kandesartan ve %7'si inaktif metabolit ol arak, feçesle yakla şık
%56'sı kandesartan ve % 10'u inaktif metabolit olar ak atılır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Kandesartan sileksetil:
Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartanın C max ve EAA değerleri gençlerle kar şılaştırıldığında %50 - %80 oranında yüksek bulunmu ştur. Buna rağmen, kandesartan kullanıldıktan sonra yaşlılarda ve gençlerde kan basıncı üzerine olan etki ve istenmeyen etkiler benzerdir (bkz. Bölüm 4.2).
Hafif ve orta derecede böbrek yetmezli ği olan hastalarda kandesartanın Cmax ve EAA değerlerinde tekrarlanan dozlar sırasında sırasıyla ya klaşık % 50 ve % 70 artış gözlenmi ştir, fakat böbrek fonksiyonları normal olanlarla kar şılaştırıldığında t1/2 değerlerinde bir değişiklik olmamıştır. Ağır böbrek yetmezli ği olan hastalarda benzer değişiklikler sırasıyla yaklaşık
%50 ve %110 dur. Kandesartanın yarılanma süresi a ğır böbrek yetmezli ği olanlarda yaklaşık iki kata çıkmaktadır. Hemodiyalizde olan hastaların farmakokinetiği, ağır böbrek yetmezli ği olanlar ile benzerdir.
Hafif ve orta derecede karaciyer yetmezliği olan hastaları içeren iki adet klinik çalı şmanın birinde kandesartana ait ortalama EAA değerindeki artış yaklaşık % 20, diğerinde de % 80'dir (bkz. Bölüm 4.2). A ğır karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir deneyim yoktur.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kandesartanın EAA değerinde yaklaşık %23 artış olmuştur.
Hidroklorotiyazid:
Böbrek yetmezli ği olan hastalarda hidroklorotiyazidin terminal yarılanma süresinde artı ş vardır.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik olarak uygun dozlarda verildiğinde anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesi gözlenmemi ştir. Preklinik emniyet çalı şmalarında yüksek dozda verilen kandesartanın farele r, sıçanlar, köpekler ve maymunlarda böbrek ve kırmızı kan hücresi parametrelerinde etki yaptığı gözlenmi ştir. Kandesartan, kırmızı kan hücresi de ğerlerinde (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) azalmaya neden olmuştur. Kandesartan sileksetil ile yapılan hayvan çalı şmaları böbrekte geç fötal ve neonatal hasar oldu ğunu göstermektedir. Mekanizmanın renin- anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinde farmakoloj ik etki aracılığı ile olduğu dü şünülmektedir. Kandesartanın, renal perfüzyonun bozu lmasına yol açan hipotansif etkisine sekonder olarak böbrek üzerinde etkileri (interstis yel nefrit, tübüler disfonksiyon, bazofilik tübül, plazma üre ve kreatinin düzeylerinde artı ş gibi) ortaya çıkabilir. Hidroklorotiyazidin ilavesi kandesartanın nefrotoksisitesini artırır. Ayrıca, kandesartan jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi geli şmesine neden olmuştur. Bu değişikliklere kandesartanın farmakolojik etkisinin neden olduğu dü şünülmektedir.
Gebeliğin geç döneminde fetotoksisite gözlenmi ştir. Sıçanlarda, farelerde veya tav şanlarda hidroklorotiyazidin ilavesinin fetüsün geli şim çalı şmalarının neticesine önemli bir etkisi yoktur (bkz. Bölüm 4.6).
Hem kandesartan hem de hidroklorotiyazid yüksek kon santrasyonlarda/dozlarda genotoksik aktivite göstermektedir, İn vitro ve in vivo genotoksisite testinden elde edilen sonuçlar, kandesartan ve hidroklorotiyazidin klinik kullanım şartları altında, herhangi bir mutajenik veya klastogenik aktivitesi olmadığını göstermektedir.
Karsinojenesiteye ilişkin bir kanıt yoktur.
6.FARMASÖT İK ÖZELL İKLER
6.1.Yardımcı maddelerin listesi Laktoz monohidrat
Mısır nişastası
Karboksi metil selüloz kalsiyum Hidroksipropil selüloz
Sarı demir oksit Polietilen glikol 8000 Magnezyum stearat
6.2.Geçimsizlikler
Geçerli de ğil
6.3. Raf Ömrü
36 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C'nin altındaki oda sıcaklı ğında saklanmalıdır.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeri ği
Bir yüzü şeffaf PVDC, diğer yüzü üzeri baskılı alüminyum folyo kaplı, 14 tab letlik blisterler. Her karton kutu 28 ve 84 tablet içermektedir.
6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve d iğer özel önlemler Özel bir gereksinim yoktur.
7.RUHSAT SAHİBİ Deva Holding A.Ş.
Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.
No: 1 34303 Küçükçekmece/ İSTANBUL
Tel: 0212 692 92 92
Fax: 0212 697 23 10
8.RUHSAT NUMARASI 214/3
9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 28.12.2007 Ruhsat yenileme tarihi:
10.KÜB'ÜN YEN İLENME TARİHİ
KÜB'ün onay tarihi: