5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri / diüretikler
ATC kodu: C09BA06
Bir ADE inhibitörü olan kinapril ve bir diüretik olan hidroklorotiyazid, hipertansiyonda ayrı ayrı ve kombinasyon şeklinde kullanılmaktadır. Her ikisinin de hipotansif etkileri aditiftir. Klinik araştırmalarda, kinapril ve hidroklorotiyazidin beraber kullanımı, kan basıncını her iki ajanın ayrı kullanımından daha fazla düşürmüştür.
Diüretik etkisinin bir sonucu olarak hidroklorotiyazid; plazma renin aktivitesini (PRA) artırır, aldesteron salımını artırır, serum potasyum seviyesini düşürür ve idrarla atılan potasyum miktarını artırır. Kinapril verilmesi renin-anjiyotensin-aldosteron yolağını inhibe ederek hidroklorotiyazidle ilişkilendirilen potasyum azalmasını hafifletir.
Etki mekanizması
Kinapril:
Kinapril, karaciğerde hidroliz sonucu ADE inhibitörü olan kinaprilata dönüşür. ADE, anjiyotensin I' i vazoaktif bir madde olan anjiyotensin II' ye dönüştüren bir peptidildipeptidazdır.
ADE inhibisyonu, vazokonstriksiyona yol açan anjiyotensin II' nin dokular ve plazmadaki yapımını azaltarak aldosteron salgılanmasını azaltır ve böylece serum potasyum konsantrasyonunun yükselmesine yol açar. Anjiyotensin II' nin renin salgılanması üzerindeki negatif etkisi ortadan kalktığı için plazma renin aktivitesi artar. ADE aynı zamanda vazodilatör olan bradikinini de metabolize eder. Bu mekanizma ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisine katkıda bulunuyor olabilir.
Hidroklorotiyazid:
Hidroklorotiyazid bir benzotiyadiaziddir. Tiyazidler böbrekleri doğrudan etkileyerek sodyum ve klorür ile birlikte su atılımını artırır. Distal tubulusların ilk bölümleri, ana etki bölgesidir. Potasyum ve magnezyum atılımı artar, kalsiyum atılımı azalır.
Hidroklorotiyazid, az miktarda bikarbonat atılımına yol açar ve atılan klorür miktarı sodyumdan daha fazladır. Hidroklorotiyazid tedavisi sırasında metabolik asidoz meydana gelebilir.
Hidroklorotiyazid proksimal tubuluslardan aktif olarak atılır. Metabolik asidoz veya metabolik alkalozda diüretik etkisi azalmaz.
Hidroklorotiyazidin antihipertansif etki mekanizmasında, sodyum dengesinin değişmesi, ekstrasellüler su ve plazma hacminin azalması, renal vasküler direncin değişmesi ve noradrenalin ile anjiyotensin II' ye karşı reaktivite azalmasının rolü tartışılmaktadır.
Klinik etkiler
Kinapril:
Kinapril, hipertansiyonlu hastalarda hem ayakta hem de yatarken ölçülen kan basıncında düşme sağlar ve kalp hızında dengeleyici yükselmeye neden olmaz. Hemodinamik araştırmalarda, kinapril, periferik arter direncinde belirgin bir azalmaya neden olur. Renal kan akımında ve glomerül filtrasyon hızında genellikle klinik açıdan önemli bir değişiklik olmaz. Hastaların çoğunluğunda antihipertansif etki, oral yoldan verilmesinden yaklaşık 1 saat sonra ortaya çıkmaya başlar ve en yüksek etki 2-4 saat sonra görülür. Herhangi bir kinapril dozunun en güçlü hipotansif etkisi tedavinin 3-4. haftalarından sonra ortaya çıkar. Önerilen dozlarda
14
2012-0001787, 2012-0001252
uzun süre kullanıldığında antihipertansif etkisi azalmaz. Tedavinin aniden kesilmesi, kan basıncında hızlı ve aşırı yükselmeye (rebound etki) yol açmaz.
Hidroklorotiyazid:
Hidroklorotiyazid oral yoldan verildikten sonra iki saat içinde böbreklerden elektrolit ve su atılımı başlar, en yüksek değere 3-6. saatlerde ulaşılır ve etki 6-12 saat devam eder. Antihipertansif etkisi 3-4 gün sonra başlar ve tedavi kesildikten sonra yaklaşık 1 hafta daha devam eder.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Kinapril:
Emilim:
Oral yoldan verilmesinden sonra 1 saat içinde en yüksek kinapril konsantrasyonuna ulaşılır. Kinapril ve metabolitlerinin idrardan eldelerine göre, emilim yaklaşık %60' dır. Yemeklerle birlikte alınması kinaprilin emilimini etkilemez. Pik plazma kinaprilat konsantrasyonları oral kinapril dozu sonrası yaklaşık 2 saat sonra gözlenir.
Dağılım:
Kinapril ve kinaprilat proteinlere yaklaşık %97 oranında bağlanır. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar kinaprilin ve metabolitlerinin kan-beyin bariyerini geçmediğini göstermektedir.
Biyotransformasyon:
Kinapril emildikten sonra hızla ve tama yakın olarak aktif ana metaboliti olan kinaprilata dönüşür. Ayrıca, önemsiz miktarda ve farmakolojik olarak aktif olmayan metabolitleri de meydana gelir. Aktif metabolit olan kinaprilatın en yüksek plazma düzeyine, kinaprilin oral yoldan alınmasından yaklaşık 2-3 saat sonra ulaşılır.
Eliminasyon:
Kinapril yaklaşık 1 saatlik yarılanma ömrüne sahiptir. Kinaprilat temel olarak böbrekler aracılığıyla atılır; tekrarlayan oral dozlardan sonra etkili akümülasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saat ve ADE' den disosiyasyon yarılanma ömrü yaklaşık 26 saattir.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Veri yoktur.
Hidroklorotiyazid ile ilişkili:
Emilim:
Oral yoldan alınan hidroklorotiyazidin %50-80' i yaklaşık 1 – 2.5 saatte emilir. 12.5, 25 ve 50 mg hidroklorotiyazidin oral yoldan alınmasından sonra, sırasıyla en yüksek plazma konsantrasyonu olan 70 ng/ml' ye 1.5-4 saat, 142 ng/ml' ye 2-5 saat, 260 mg/ml' ye 2-4 saat içinde ulaşılır.
Dağılım:
Hidroklorotiyazid, plazma proteinlerine %65 oranında bağlanır. Sanal dağılım hacmi 0.5 1.1 l/kg arasındadır.
Biyotransformasyon:
Hidroklorotiyazid değişmeden böbrekler yoluyla atılır.
Eliminasyon:
Hidroklorotiyazidin %95' inden büyük bir oranı böbreklerden değişmeden atılır.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Veri yoktur.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Kreatinin klerensi dakikada 60 ml' ye kadar azalmış böbrek yetmezliği olan hastalarda, kinapril ve kinaprilat plazma düzeyi eğrisinin normal olduğu görülmüştür. Kreatinin klerensi 60 ml/dak' nın altında ise, kinaprilat düzeyi yükselir, en yüksek plazma düzeyine daha geç ulaşır ve eliminasyon yarılanma süresi de uzar.
Hidroklorotiyazidin böbrek yetmezliğinde atılımı yavaşlar ve yarılanma süresi uzar. Hidroklorotiyazidin böbreklerden atılımı, kreatinin klerensi ile yakından bağlantılıdır. Karaciğer sirozu, hidroklorotiyazidin farmakokinetik özelliklerinde önemli bir değişikliğe yol açmaz.
Yaşlılarda:
Yaşlı hastalar kinaprilat için genç hastadakilerden daha yüksek eğri altı alanı (EAA) ve pik seviyeleri göstermiştir; bu da yaşın kendisinden çok böbrek fonksiyonlarındaki düşme ile ilişkili görünmüştür. Klinik çalışmalarda ACCUZIDE alan hastaların toplamının %15' i 65 veya daha üstü iken, %1.5' i 75 veya daha üstü idi. Bu hastalarla daha genç hastalar arasında etkililik veya güvenlilik bakımından genel olarak fark gözlenmemiştir. Ne var ki, bazı yaşlı bireylerde daha yüksek bir hassasiyetin var olduğu da göz ardı edilemez.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
ACCUZIDE ile hayvanlarda karsinojenisite, mutajenisite ve fertilite çalışmaları yapılmamıştır.
Kinapril hidroklorür fareler ve sıçanlarda 104 hafta boyunca sırasıyla günde 75 ve 100 mg/kg (maksimum insan dozunun sırasıyla 50 ve 60 katı) dozunda kullanıldığında karsinojen bir etki göstermemiştir. Metabolik aktivasyon uygulanan veya uygulanmayan Ames bakteri deneyinde ne kinapril ne de kinaprilat mutajen etki göstermiştir. Kinapril ayrıca şu genetik toksikoloji çalışmalarında da negatif çıkmıştır: in vitro memeli hücre nokta mutasyonu, kültürlenmiş memeli hücrelerinde kardeş kromatid değişimi, fareler üzerinde yapılan mikronükleus deneyi, V79 akciğer hücreleri ile in vitro kromozom aberasyonu ve sıçan kemik iliği ile yapılan in vivo sitogenetik çalışma. 100 mg/kg/gün' e (maksimum günlük insan dozunun 60 katı) kadar uygulanan dozlarda sıçanların fertilitesi veya üremesi üzerinde herhangi bir advers etki meydana gelmemiştir.
Sıçanlarda günde 150 mg/kg kinapril dozlarında maternal toksisite gözlenmesine rağmen, günde 300 mg/kg (maksimum insan dozunun 180 katı) kadar yüksek dozlarda herhangi bir fetotoksik veya teratojen etkiler gözlenmemiştir. Kinapril tavşanlarda teratojenik değildir; ancak diğer ADE inhibitörlerinde de olduğu gibi, bazı tavşanlarda maternal toksisite ve embriyotoksik etkiler 0.5 mg/kg/gün ve 1 mg/kg/gün kadar düşük dozlarda kullanıldığında ortaya çıkmıştır. Sıçanlarda gebeliğin geç safhalarında ve laktasyon döneminde 25 mg/kg/gün veya daha yüksek dozunda kullanıldığında yavrularda büyüme geriliği ortaya çıkmıştır.
Hidroklorotiyazid, TA98 ve TA100 zincirleri kullanarak 5 mg/plak maksimum konsantrasyonda in vitro Ames mikrobiyal mutajen testinde mutajenik olmamıştır. Hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hastalardan alınan idrar numunelerinde, Ames testinde mutajenik aktivite saptanmamıştır. Hidroklorotiyazid Çin hamster over hücrelerinde kardeş kromatit değişimine sebep olmuştur, ancak metabolik aktivasyon ile veya metabolik
16
2012-0001787, 2012-0001252
aktivasyonsuz kromozal düzensizliği indüklememiştir. Hidroklorotiyazid yüksek konsantrasyonlarda fare lenfoma hücrelerinde mutasyonları indüklemiştir. Hücre bölünmesi sırasında eş kromozomların bölünmemesi ve çaprazlaşma (homolog kromozomlar arasında karşılıklı parça değişimi) olaylarını indükleyebilen ilaç sayısı Aspergillus nidulans kullanılarak ölçülmüştür. Hidroklorotiyazid dahil çok sayıda ilaç; hücre bölünmesi sırasında eş kromozomların bölünmemesi olayını indükler.