4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1Terapötik endikasyonlar
• Venöz tromboemboli profilaksisinde (venlerde pıhtı oluşumunun önlenmesi) özellikle bazı işlemler, örneğin ortopedik veya genel cerrahi sonrası
• Kalp yetmezliği, solunum yetmezliği, çeşitli enfeksiyonlar ve romatizmal hastalıkları içeren akut medikal hastalıklar nedeniyle yatağa bağlı hastaların venöz tromboembolisinin profilaksisinde
• Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda tromboz oluşumunun önlenmesinde
• Beraberinde pulmoner emboli gelişmiş veya gelişmemiş derin ven trombozunun tedavisinde
• Kararsız angina ve Q dalgasız (miyokard nekrozu bulunmasına karşın EKG de Q dalgasının gelişmediği) Q dalgasız miyokard infarktüsü tedavisinde aspirin ile birlikte verilmelidir.
• Medikal olarak tedavi edilen ya da daha sonra Perkütan Koroner Girişim uygulanan hastalar da dahil olmak üzere, akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsünün
(STEMI) tedavisi.
4.2Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
-Cerrahi hastalarında venöz tromboz profilaksisi:
Orta derecede tromboemboli riski olan hastalarda (örn. abdominal cerrahi), önerilen enoksaparin sodyum dozu subkutan enjeksiyon yoluyla günde bir kez 20 mg ya da 40 mg'dir. Genel cerrahi girişimlerinde, ilk doz operasyondan 2 saat önce uygulanmalıdır.
Yüksek derecede tromboemboli riski olan hastalarda (örn. ortopedik cerrahi) subkutan enjeksiyon yoluyla verilmesi önerilen enoksaparin sodyum dozu, cerrahiden 12 saat önce başlatılan ve cerrahiden 12-24 saat sonra devam edilen günde bir kez 40 mg'dır.
Enoksaparin tedavisi genellikle, ortalama 7-10 gün süreyle uygulanır.
Bazı durumlarda daha uzun süreli tedavi gerekebilir ve tedaviye hasta tromboemboli riski altında olmaya devam ettiği ve yatağa bağlı kaldığı sürece devam edilmelidir.
İlk tedaviyi takiben günde bir kez 40 mg ile 3 hafta süreyle devam ettirilen tedavinin ortopedik cerrahide yararlı olduğu kanıtlanmıştır.
Spinal/Epidural Anestezi ve Perkutan Koroner Revaskülarizasyon girişimlerinde doz uygulama aralıklarıyla ilgili özel öneriler için: (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
-Medikal hastalarda venöz tromboemboli profilaksisi:
Önerilen doz subkutan enjeksiyon yoluyla günde bir kez 40 mg'dır.
Enoksaparin sodyum ile tedavi en az 6 gün süreyle uygulanır ve tam hareket kazanana kadar, en fazla 14 gün süreyle devam edilir.
-Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda tromboz oluşumunun engellenmesi: Önerilen doz 1 mg/kg'dır. Yüksek hemoraji riski taşıyan hastalar için, doz ikili vasküler giriş için 0.5 mg/kg'a ve tek vasküler giriş için 0.75 mg/kg'a azaltılmalıdır. Hemodiyaliz sırasında enoksaparin sodyum, diyaliz seansının başında dolaşımın arteriyel koluna uygulanmalıdır. Uygulanan bu dozla 4 saatlik bir seans için genellikle yeterli bir etki sağlanabilmektedir. Fibrin halkalarının gözlendiği durumlarda 0.5 ila 1 mg/kg'lik ek bir doz uygulanabilir.
-Pulmoner emboli ile birlikte ya da tek başına derin ven trombozlarının tedavisinde: Enoksaparin sodyum 1.5 mg/kg günde tek enjeksiyon olarak ya da 12 saatte bir 1 mg/kg doz subkutan olarak verilmelidir. Komplike tromboembolik hastalıklarda 1 mg/kg günde 2 kez verilmesi önerilir. Tedavi süresi genelde ortalama 10 gündür. Uygun olduğunda oral antikoagülan tedavisine başlanmalı ve enoksaparin tedavisi terapötik antikoagülan etki sağlanana kadar sürdürülmelidir.
-Kararsız angina ve Q dalgasız miyokard infarktüsünün tedavisi:
Önerilen enoksaparin sodyum dozu, oral aspirin (günde bir kez 100-325 mg) ile birlikte subkutan enjeksiyon yoluyla 12 saatte bir 1 mg/kg'dir.
Bu hastalarda enoksaparin sodyum ile tedavi en az 2 gün süreyle uygulanmalı ve hastanın durumu stabilize olana kadar devam ettirilmelidir. Normal tedavi süresi 2-8 gündür.
-Akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsünün (STEMİ) tedavisi:
Enoksaparin sodyumun, 30 mg'lık tek bir IV bolus ile birlikte subkutan yolla uygulanan 1 mg/kg'lik dozun ardından subkutan yolla 12 saatte bir 1 mg/kg (yalnızca ilk iki doz için maksimum 100 mg, ardından geriye kalan dozlar için 1 mg/kg'lik doz) dozunda uygulanması önerilmektedir. Yetmiş beş yaşın üzerindeki hastalarda önerilen dozaj için, "Yaşlılar" bölümüne bakınız.
Bir trombolitik (fibrine spesifik ya da fibrine spesifik olmayan) ile birlikte uygulandığında, enoksaparin sodyum, fibronilitik tedavinin başlangıcının 15 dakika öncesi ila 30 dakika sonrası arasında verilmelidir. STEMI olduğu belirlendiğinde, tüm hastalara hemen asetilsalisilik asit (ASA) verilmeli ve kontrendike olmaması durumunda ASA uygulamasına (günde bir kez 75 ila 325 mg) devam edilmelidir.
Enoksaparin sodyum tedavisinin 8 gün boyunca ya da hasta taburcu edilinceye kadar sürdürülmesi hangisinin daha önce gerçekleştiğine bağlı olarak önerilmektedir.
Perkütanoz Koroner Girişim (PCI) uygulanan hastalar için: subkutan yolla uygulanan son enoksaparin sodyum dozunun balonun şişirilmesinden 8 saatten daha kısa bir süre önce verilmiş olması durumunda herhangi bir ek doz uygulaması gerekli değildir. Subkutan yolla uygulanan son enoksaparin sodyum dozunun balonun şişirilmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önce verilmiş olması durumunda, IV bolus şeklinde 0.3 mg/kg'lik bir enoksaparin sodyum dozu uygulanmalıdır.
Uygulama şekli:
Subkutan enjeksiyon:
Enoksaparin sodyum, venöz tromboembolik hastalığın önlenmesi, derin ven trombozu tedavisi, kararsız anjina ve Q dalgasız ve akut ST-segment Yükselmeli Miyokard İnfarküsü tedavisi için yalnızca subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanır.
IV bolus enjeksiyonu:
Akut ST-segment Yükselmeli Miyokard infarktüsü için, tedaviye tek bir IV bolus enjeksiyonla başlanmalı ve bunun ardından hemen bir subkutan enjeksiyon uygulanmalıdır.
Arteryel hat enjeksiyonu:
Hemodiyaliz sırasında vücut dışı dolaşımda trombus oluşumunu önlemek amacıyla, bir diyaliz devresinin arteryel hattı yoluyla uygulanır.
İntramüsküler yolla uygulanmamalıdır.
Tek kullanımlık enjektör hemen kullanıma hazırdır.
Subkutan enjeksiyon tekniği:
Önceden doldurulmuş tek kullanımlık şırıngalar derhal kullanım için hazırdır.
Enjeksiyon tercihen hasta yatar durumdayken yapılmalıdır. Enoksaparin sodyum derin subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanır. Önceden doldurulmuş 20 mg ve 40 mg şırıngaları kullanırken ilaç kaybını önlemek için enjeksiyondan önce şırıngadan hava kabarcıklarını dışarı atmaya çalışmayınız. Uygulama sol ve sağ anterolateral veya posterolateral abdominal duvar arasında dönüşümlü olarak yapılmalıdır.
İğne başparmak ile işaret parmağı arasında bastırmadan tutulan deri kıvrımına dikey olarak sonuna kadar batırılır. Bu deri kıvrımına enjeksiyon tamamlanıncaya kadar bırakılmamalıdır. Uygulamadan sonra enjeksiyon yerini ovuşturmayınız.
İntravenöz (Bolus) enjeksiyon tekniği (yalnızca akut STEMI endikasyonu için): Enoksaparin sodyum bir intravenöz hat yoluyla uygulanmalıdır. Diğer ilaçlarla karıştırılmamalı ya da birlikte uygulanmamalıdır. Enoksaparin sodyumun diğer ilaçlarla olası karışımını önlemek üzere, ilaçın giriş yerini temizlemek amacıyla, intravenöz bolus şeklinde enoksaparin sodyum uygulamasından önce ve sonra seçilen intravenöz giriş yeterli miktarda serum fizyolojik ya da dekstroz çözeltisiyle yıkanmalıdır. Enoksaparin sodyum sudaki %5 dekstroz ya da normal serum fizyolojik çözeltisi (%0.9) ile güvenle uygulanabilir.
• Ilk 30-mg bolus
İlk 30 mg bolus için, dereceli bir enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektör kullanarak, enjektörde yalnızca 30 mg (0.3 ml) kalacak şekilde fazla hacmi dışarıya boşaltınız. Daha sonra bu 30 mg doz intravenöz hat içine doğrudan enjekte edilebilir.
• Son subkutan uygulama balon şişmeden > 8 saat önce verildiğinde, perkütan koroner girişim için ek bolus
Perkütan Koroner Girişim ile tedavi edilmekte olan hastalar için, eğer son subkutan uygulama balon şişmeden >8 saat önce verilmişse, 3 mg/kg'lik ek bir bolus uygulanmalıdır. (Bkz.
Bölüm 4.2 Akut STEMI tedavisi).
Enjekte edilecek küçük hacmin doğruluğunu garanti etmek için, ilacın 3 mg/ml 'ye seyreltilmesi önerilmektedir.
60 mg enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektör kullanılarak 3 mg/ml'lik bir çözelti elde etmek için, aşağıdaki şekilde 50 ml'lik bir infüzyon torbası kullanılması önerilmektedir (normal serum fizyolojik çözeltisi (%0.9) ya da su içinde %5 dekstroz kullanarak):
Bir şırıngayla infüzyon torbasından 30 ml çekin ve bu sıvıyı atın. 60 mg enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektorün bütün içeriğini torbada kalan 20 ml'nin içine enjekte edin. Torbanın içeriğini nazikçe karıştırın. İntravenöz hattın içine uygulamak için gereken seyreltilmiş çözelti hacmini bir şırınga ile çekin.
Seyreltme tamamlandıktan sonra, enjekte edilecek miktar aşağıdaki formül kullanılarak [Seyreltilmiş çözeltinin hacmi (ml) = Hastanın ağırlığı (kg) x 0.1] ya da aşağıdaki tablo kullanılarak hesaplanabilir. Seyreltinin kullanımdan hemen önce hazırlanması önerilmektedir.
Seyreltme tamamlandıktan sonra intravenöz hat yoluyla enjekte edilecek hacim
| Ağırlık[kg] | Gereken doz | 3 mg/ml'lik son bir konsantrasyona seyreltildiğinde |
| (0.3 mg/kg) | enjekte edilecek hacim | |
| [mg] | [ml] | |
| 45 | 13.5 | 4.5 |
| 50 | 15 | 5 |
| 55 | 16.5 | 5.5 |
| 60 | 18 | 6 |
| 65 | 19.5 | 6.5 |
| 70 | 21 | 7 |
| 75 | 22.5 | 7.5 |
| 80 | 24 | 8 |
| 85 | 25.5 | 8.5 |
| 90 | 27 | 9 |
| 95 | 28.5 | 9.5 |
| 100 | 30 | 10 |
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:
(Bkz. Bölüm 4.4 Böbrek yetmezliği).
Ağır böbrek yetmezliği:
Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 30 ml/dakika) olan hastalar için aşağıdaki tablolara göre bir doz ayarlaması gerekir, zira bu hastalarda enoksaparin sodyuma maruz kalma anlamlı ölçüde artmaktadır.
Terapötik dozaj sınırları için aşağıdaki dozaj ayarlamaları önerilmektedir:
| Standart doz | Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu |
| Günde iki kez subkutan yolla 1 mg/kg | Günde bir kez subkutan yolla 1 mg/kg |
| Günde bir kez subkutan yolla 1.5 mg/kg | Günde bir kez subkutan yolla 1 mg/kg |
<75 yaşındaki akut STEMI hastalarının tedavisi için
| 30 mg'lik tek bir IV bolus ile birlikte | 30 mg'lık tek bir IV bolus ile birlikte |
| subkutan yolla uygulanan 1 mg/kg'lık doz, | subkutan yolla uygulanan 1 mg/kg'lık doz, |
| ardından subkutan yolla günde iki kez 1 | ardından subkutan yolla günde bir kez 1 |
| mg/kg | mg/kg |
| (ilk iki subkutan dozunun her biri için max | (yalnızca ilk subkutan dozu için max 100 |
| 100 mg) | mg) |
> 75 yaşındaki akut STEMI hastalarının tedavisi için
Başlangıçta bolus dozu uygulanmaksızın subkutan yolla günde iki kez 0.75 mg/kg (ilk iki subkutan dozunun her biri için max 75 mg)
Başlangıçta bolus dozu uygulanmaksızın SC yolla günde bir kez 1 mg/kg (yalnızca ilk subkutan dozu için max 100 mg)
Profilaktik dozaj sınırları için aşağıdaki dozaj ayarlamaları önerilmektedir:
| Standart doz uygulaması | Ağır böbrek yetmezliği |
| Günde bir kez subkutan yolla 40 mg | Günde bir kez subkutan yolla 20 mg |
| Günde bir kez subkutan yolla 20 mg | Günde bir kez subkutan yolla 20 mg |
Önerilen dozaj ayarlamaları hemodiyaliz endikasyonu için geçerli değildir.
Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği:
Orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-50 ml/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 ml/dakika) olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemekle birlikte, dikkatli klinik izlemenin yapılması tavsiye edilmektedir.
Karaciğer yetmezliği:
Klinik araştırmalar bulunmadığından, karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
Enoksaparin sodyumun çocuklardaki güvenilirlik ve etkinliği kanıtlanmamıştır.
Geriyatrik popülasyon:
Yetmiş beş yaşın üzerindeki yaşlı hastalarda, akut ST-segment Yükselmeli Miyokard İnfarktüsü tedavisi için başlangıç IV bolus dozu uygulanmamalıdır. Başlangıç dozu subkutan yolla 12 saatte bir uygulanan 0.75 mg/kg olmalıdır (yalnızca ilk iki subkutan dozunun her biri için maksimum 75 mg, ardından geriye kalan dozlar için 0.75 mg/kg'lik doz).
Diğer endikasyonlar için böbrek fonksiyon bozukluğunun olmaması halinde yaşlılarda herhangi bir doz azaltımına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 4.4 Yaşlılarda hemoraji, Bölüm 4.2 Böbrek yetmezliği)
4.3Kontrendikasyonlar
Enoksaparin sodyum, heparin ya da diğer düşük molekül ağırlıklı heparinler dahil olmak üzere heparin türevlerine karşı aşırı duyarlılık,
Aktif majör kanama ve yakın tarihli hemorajik inme dahil olmak üzere yüksek kontrolsüz hemoraji riski taşıyan hastalıklar.
4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Genel:
Diğer tüm terapotik proteinlerde olduğu gibi ENOX için de potansiyel immunojenesite riski söz konusudur.
Düşük molekül ağırlıklı heparinler üretim metodu, molekül ağırlığı, spesifik anti-Xa aktivitesi, ünite ve doz açısından eşdeğer olmadıklarından birbirlerinin yerine kullanılmamalıdır. Farmakokinetik özelikler ve bununla ilişkili biyolojik aktivitelerde (örn. anti-trombin aktivitesi ve trombosit etkileşimleri) farklılıklara yol açar. Her ürünün spesifik kullanım şekline özellikle dikkat edilmesi gerekmektedir.
Spinal/Epidural anestezi:
Enoksaparin sodyum ve spinal/epidural anestezinin birlikte kullanımı ile uzun süreli ya da kalıcı paraliziye yol açan nöroaksiyel hematom olguları bildirilmiştir. Bu olaylar günde bir kez 40 mg veya daha düşük enoksaparin sodyum dozaj rejimleri ile nadir olarak görülmektedir. Bu risk, daha yüksek enoksaparin sodyum dozaj rejimleri, postoperatif yerleşik kateterlerin kullanımı ya da hemostazi etkileyen NSAİ ilaçlar gibi ilave ilaçların birlikte kullanımıyla daha büyüktür (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Ayrıca travmatik ya da tekrarlanan nöroaksiyel fonksiyonun da bu riski arttırdığı düşünülmektedir.
Hekimin epidural/spinal anestezi bağlamında antikoagülan uygulamaya karar vermesi halinde, belde orta hatta ağrı, sensoryel ve motor defisitler (alt ekstremitelerde uyuşukluk veya zayıflık), bağırsak ve/veya mesane disfonksiyonu gibi nörolojik bozukluk belirti ve semptomlarını saptamak üzere olağanüstü dikkat harcanmalı ve sık izlem yapılmalıdır. Hastalara yukarıdaki belirti ve semptomların herhangi birini yaşamaları halinde derhal hekime bildirmeleri talimatı verilmelidir. Spinal hematom belirti veya semptomlarından kuşkulanılması halinde, ivedilikle tanı konulmalı ve omurilik dekompresyonu dahil olmak üzere tedaviye başlanılmalıdır.
Hekim, tromboprofilaksi için antikoagüle olmuş ya da antikoagüle edilmiş hastalarda nöroaksiyel müdahaleden önce potansiyel yarara karşı riski göz önünde bulundurmalıdır.
Enoksaparin sodyum ile epidural ya da spinal anestezinin birlikte kullanımından kaynaklanan potansiyel kanama riskini azaltmak için ilacın farmakokinetik profili dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Kateterin yerleştirilmesi ya da çıkarılması için en uygun zaman enoksaparinin antikoagülan etkisinin düşük olduğu zamandır.
Bir kateterin yerleştirilmesi veya çıkarılması enoksaparin sodyumun DVT profilaktik dozlarının uygulanmasından sonra 10-12 saat süreyle geciktirilmelidir. Daha yüksek enoksaparin sodyum dozları (günde iki kez 1 mg/kg ya da günde bir kez 1.5 mg/kg) alan hastalar için bu sürenin daha uzun (24 saat) olması gerekecektir. Bir sonraki enoksaparin sodyum dozu kateter çıkarıldıktan en az 2 saat sonra verilmelidir.
Spinallomber ponksiyon, spinal anestezi veya epidural anestezi uygulanan hastalarda, düşük molekül ağırlıklı heparinenjeksiyonu ile spinal/epiduralkateter veya iğnenin yerleştirilmesi ya da çıkarılması arasında en az profilaktik doz için 12 ve tedavi dozu için 24 saat bırakılmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda zaman aralığının daha uzun olması düşünülebilir.
Hastalar nörolojik bozukluğun semptom ve bulguları yönünden sık sık izlenmelidir. Eğer nörolojik bir tehlike söz konusu ise acil tedavi gereklidir.
Heparin kaynaklı trombositopeni:
Enoksaparin sodyum trombozun eşlik ettiği ya da etmediği heparin kaynaklı trombositopeni öyküsü bulunan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır.
Heparin kaynaklı trombositopeni riski birkaç yıl süreyle devam edebilir. Eğer heparin kaynaklı trombositopeni öyküsünden kuşkulanılıyorsa, in vitro trombosit agregasyonu testlerinin sınırlı öngörücü değeri bulunmaktadır. Böyle bir olguda enoksaparin sodyum kullanma kararı ancak bu alanda bir uzman ile konsültasyon yapılarak verilmelidir.
Perkütan koroner revaskülarizasyon girişimleri:
Kararsız anjina, Q dalgasız miyokard infarktüsü ve akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsü tedavisi sırasında alet kullanılarak uygulanan vasküler girişimi takiben kanama riskini minimum düzeye indirmek için ENOX enjeksiyon dozları arasında bırakılması önerilen zaman aralıklarına kesin olarak uyulmalıdır. Bu, Perkütan Koroner Değişim sonrası ponksiyon bölgesinde hemostaz elde edilmesi açısından önemlidir. Bir kapatma aleti kullanılması durumunda, kılıf hemen çıkarılmalıdır. El ile yapılan bir kompresyon yönteminin kullanılması durumunda, kılıf IV/subkutan yolla uygulanan son enoksaparin sodyum enjeksiyonundan 6 saat sonra çıkarılmalıdır. Enoksaparin sodyum tedavisinin sürdürülmesi durumunda, planlanan bir sonraki doz kılıfın çıkarılmasının üzerinden 6 ila 8 saat geçmeden verilmemelidir. Girişim bölgesi kanama veya hematom oluşumu belirtileri açısından gözlenmelidir.
Kalp kapak protezi olan gebe kadınlar:
Mekanik kalp kapak protezi olan gebe kadınlarda tromboprofilaksi için ENOX enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboemboli riskini azaltmak amacıyla mekanik kalp kapak protezleri olan gebe kadınlara enoksaparin (günde iki kez 1 mg/kg) verilen bir klinik araştırmada, 8 kadından 2'sinde kapak blokajı görülmüş ve bu sebeple anne ile bebek kaybedilmiştir. Tromboprofilaksi amacı ile enoksaparin uygulanan mekanik kalp kapak protezli gebe kadınlarda pazarlama sonrası raporlarda izole protez tromboz vakaları bildirilmiştir. Mekanik kalp kapak protezi olan gebe kadınlar tromboembolizm için yüksek risk altında bulunabilirler.
Laboratuvar testleri:
Venöz tromboemboli profilaksisi için kullanılan dozlarda, enoksaparin sodyum kanama süresi ve global kan koagülasyon testlerini anlamlı olarak etkilememektedir ve ayrıca trombosit agregasyonu ya da fibrinojenin trombositlere bağlanması üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır. Daha yüksek dozlarda, aPTT'de (aktif parsiyel tromboplastin zamanı) ve ACT'de (aktif pıhtılaşma zamanı) artışlar görülebilir. aPTT ve ACT'deki artışlar ile enoksaparin sodyumun artan antitrombotik aktivitesi arasında doğrusal bir korelasyon yoktur ve dolayısıyla enoksaparin sodyumun aktivitesini izlemek için uygun ve güvenilir değildirler.
• İntramüsküler uygulanmamalıdır.
• Hemoraji
Tüm diğer antikoagülanlarda olduğu gibi kanama her yerde oluşabilir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Kanama oluşursa hemorajinin kaynağı araştırılmalı ve uygun tedavi yapılmalıdır.
• Tüm diğer antikoagülan tedavilerinde olduğu gibi enoksaparin sodyum da, kanama potansiyelinin arttığı aşağıdaki durumlarda dikkatle kullanılmalıdır:
-Bozulmuş hemostaz,
-Peptik ülser öyküsü,
-Yakın tarihli iskemik inme,
-Kontrolsüz ağır arteriyel hipertansiyon,
-Diyabetik retinopati,
-Yakın tarihli nörolojik ya da oftalmolojik cerrahi,
-Hemostazi etkileyen ilaçların birlikte kullanımı (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Mekanik kalp kapak protezleri:
Mekanik kalp kapak protezi olan hastalarda tromboprofilaksi için ENOX enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboprofilaksi için enoksaparin uygulanan mekanik kalp kapak protezli hastalarda izole kalp kapağı trombozu vakaları bildirilmiştir. Altta yatan hastalıkları ve yetersiz klinik verileri içeren şaşırtıcı faktörler bu vakaların incelenmesini kısıtlamaktadırlar. Bu vakaların bir kısmı trombozun maternal veya fetal ölüme yol açtığı gebe kadınlardır. Mekanik kalp kapak protezi olan gebe kadınlar tromboembolizm için yüksek risk altında bulunabilirler.
Yaşlılarda hemoraji:
Yaşlılarda profilaktik dozaj sınırları ile kanama eğiliminde herhangi bir artış gözlenmemektedir. Bununla birlikte gecikmiş itrah nedeniyle yaşlı hastalar (özellikle 65 yaş ve üzerindeki hastalar) terapötik dozaj sınırları ile kanama komplikasyonları açısından artan risk altında olabilirler. Akut ST-segment elevasyonlu miyokard infarktüsünün (STEMI) tedavisi sırasında 65-75 yaş aralığındaki hastalarda bu hastaların risk altında olduğunu gösteren kanama olaylarında artış görülmüştür. Dikkatli klinik izleme tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 Yaşlılar).
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda, enoksaparin sodyuma maruz kalmada olan artış ile kanama riski de artar. Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika) olan hastalarda enoksaparin sodyuma maruz kalma anlamlı ölçüde arttığından, terapötik ve profilaktik dozaj sınırları için bir dozaj ayarlanması önerilmektedir. Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-50 ml/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 ml/dakika) olan hastalarda herhangi bir dozaj ayarlanması önerilmemekle birlikte, dikkatli klinik izleme tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 Böbrek yetmezliği).
Düşük kilo:
Düşük kilolu kadınlarda (<45 kg) ve düşük kilolu erkeklerde (<53 kg) profilaktik dozajlarla(kiloya göre ayarlanmamış) gözlemlenen enoksaparin sodyuma maruz kalmadaki artış, daha yüksek kanama riskine yol açabilir. Bu nedenle, bu hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiye edilmektedir.
Trombosit sayımının izlenmesi:
Antikor aracılığıyla heparin kaynaklı trombositopeni riski düşük molekül ağırlıklı heparinlerle de söz konusudur. Trombositopeni oluşması halinde bu çoğunlukla enoksaparin
sodyum tedavisi başladıktan sonraki 5. ve 21. günler arasında görülmektedir. Bu nedenle, enoksaparin sodyum ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra tedavi süresince düzenli olarak trombosit sayımının yapılması önerilmektedir. Uygulamada, trombosit sayımınında anlamlı bir azalma (başlangıç değerinin %30- 50'si) olduğunun doğrulanması halinde enoksaparin sodyum tedavisi derhal kesilmeli ve başka bir tedavi başlanmalıdır.
Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.
4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Eğer kesin olarak endike değilse hemostazi etkileyen ajanlarin enoksaparin sodyum tedavisinden önce kesilmesi önerilmektedir. Bu ajanlar aşağıdaki ilaçları içermektedir:
-Sistemik salisilatlar, asetilsalisilik asit ve ketorolak dahil olmak üzere NSAİ ilaçlar,
-Dekstran 40, tiklopidin ve klopidogrel,
-Sistemik glukokortikoidler,
-Trombolitikler ve antikoagülanlar,
-Glikoprotein IIb/IIIa antagonistler dahil olmak üzere diğer anti trombosit ajanlar,
-Divalproex, plikamisin, valproik asit, sülfinpirazon.
Varfarin; Beraber kullanım sırasında kanama riski artabilir. Antikoagülasyonu sağlamak ve geçici hiperkoagülabilite ihtimaline karşı korumak üzere varfarin tedavisinin başlangıcında enoksaparin genellikle devam ettirilir.
Eğer kombinasyon endike ise, enoksaparin sodyum dikkatli klinik izleme ve uygun olduğunda laboratuvar izlemesi yapılarak kullanılmalıdır.
4.6Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi B'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon) Deneysel araştırmalar bir fetotoksisite veya teratojenite bulgusu ortaya koymamıştır.
Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda gerçekleştirilmiş yeterli ve iyi kontrollü araştırmalar bulunmadığından ve deneysel araştırmalar her zaman insanlardaki yanıtın öngörücüsü olmadığından, bu ilaç ancak hekimin kesin bir gereksinim saptaması halinde gebelik sırasında kullanılmalıdır.
İnsanlarda, enoksaparin sodyumun gebeliğin ikinci trimesteri sırasında plasenta bariyerini geçtiğine ilişkin herhangi bir bulgu yoktur. Birinci ve üçüncü trimesterlerle ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.
(Bkz. Bölüm 4.4 Kalp kapak protezi olan gebe kadınlar ve mekanik kalp kapak protezleri).
Laktasyon dönemi
Deneysel çalışmalarda, 35S-enoksaparin sodyum ya da işaretli metabolitlerinin sütteki konsantrasyonunun çok düşük olduğu bildirilmiştir.
Değişmemiş enoksaparin sodyumun insan sütünde atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Enoksaparin sodyumun oral absorpsiyonu olası değildir.
Bununla birlikte, bir önlem olarak, enoksaparin sodyum almakta olan süt veren annelerin emzirmeden kaçınmaları tavsiye edilmelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Üreme yeteneği/fertilite'ye ait çalışma yapılmamıştır.
4.7Araç vemakine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerine bilinen herhangi bir etkisi yoktur.
4.8İstenmeyen etkiler
Enoksaparin, klinik çalışmalarda enoksaparin alan 15.000'den fazla hastada değerlendirilmiştir. Bunlar, tromboembolik komplikasyonlar açısından risk altındaki hastalarda ortopedik veya abdominal cerrahiyi takiben derin ven trombozunun profilaksisi için 1776, hareket yeteneği şiddetli ölçüde kısıtlanmış akut medikal hastalarda derin ven trombozunun profilaksisi için 1169, pulmoner embolizmin eşlik ettiği veya etmediği derin ven trombozunun tedavisi için 559, kararsız angina ve Q-dalgasız miyokard infarktüsünün tedavisi için 1578 ve akut ST-yükselmeli miyokard infarktüsünün tedavisi için 10176 hastayı içermiştir.
Bu klinik çalışmalarda uygulanan enoksaparin sodyum rejimi endikasyonlara bağlı olarak farklılık göstermektedir. Enoksaparin sodyum dozu, cerrahiyi takiben veya hareket yeteneği şiddetli ölçüde kısıtlanmış akut medikal hastalarda günde bir kez 40 mg subkutan olmuştur. Pulmoner embolizmin (PE) eşlik ettigi veya etmedigi derin ven trombozunun (DVT) tedavisinde, enoksaparin alan hastalar 12 saatte bir 1 mg/kg Subkutan dozu ya da günde bir kez 1.5 mg/kg Subkutan dozu ile tedavi edilmiştir. Kararsız angina ve Q-dalgas1z miyokard infarktüsünün tedavisi için klinik çalışmalarda, dozlar 12 saatte bir 1 mg/kg Subkütan olmuş ve akut ST -yükselmeli miyokard infarktüsünün tedavisi için klinik çalışmada enoksaparin sodyum rejimi 30 mg IV bolusu takiben 12 saatte bir 1 mg/kg subkutan olmuştur.
Bu klinik çalışmalarda gözlenen ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers etkiler aşağıda ayrıntılı olarak verilmektedir.
Sıklıklar şöyle tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın ((≥ 1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila <1/100); seyrek (≥ 1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers olaylar "bilinmiyor" sıklık derecesi altında sıralanamaktadır.
Hemoraji:
Klinik çalışmalarda, hemorajiler en sık bildirilen reaksiyon olmuştur. Bunlar hastaların (cerrahi hastaları1) en fazla %4.2'sinde bildirilen majör hemorajileri içermiştir. Bu olgulardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır.
Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi, aşağıdaki ilişkili risk faktörlerinin varlığında hemoraji meydana gelebilir. Kanamaya yatkın organik lezyonlar, invazif girişimler veya hemostazi etkileyen ilaçların kullanılması (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
| MedDRA | Cerrahi | Medikal | Beraberinde PE | Karasız angına | Akut STEMİ | |
| sistem | hastalarında | hastalarda | gelişmiş | veya | ve Q-dalgasız | olan hastalarda |
| organ | profilaksi | profilaksi | gelişmemiş | Mİ olan | tedavi | |
| sınıfı | DVT | olan | hastalarda | |||
| hastalarda | tedavi | |||||
| tedavi | ||||||
| Vasküler | Çok yaygın: | Yaygın: | Çok yaygın: | Yaygın: | Yaygın: | |
| hastalıklar | Hemoraji* | Hemoraji* | Hemoraji* | Hemoraji* | Hemoraji* | |
| Seyrek: | Yaygın | Seyrek: | Yaygın | |||
| Retroperitoneal | olmayan: | Retroperitoneal | olmayan: | |||
| hemoraji | İntrakniyal | hemoraji | İntrakniyal | |||
| hemoraji, | hemoraji, | |||||
| Retroperitoneal | Retroperitoneal | |||||
| hemoraji | hemoraji | |||||
*: örneğin hematom, enjeksiyon yerinin dışında ekimoz, yara hematomu, hematüri, epistaksis ve gastrointestinal hemoraji.
Trombositopeni ve trombositoz
| MedDRA | Cerrahi | Medikal | Beraberinde | Karasız angına | Akut STEMİ |
| sistem | hastalarında | hastalarda | PE gelişmiş | ve Q-dalgasız | olan hastalarda |
| organ sınıfı | profilaksi | profilaksi | veya | Mİ olan | tedavi |
| gelişmemiş | hastalarda | ||||
| DVT olan | tedavi | ||||
| hastalarda | |||||
| tedavi | |||||
| Kan ve lenf | Çok yaygın: | Yaygın | Çok yaygın | Yaygın | Yaygın: |
| sistemi | Trombositoz* | olmayan: | Trombositoz* | olmayan: | Trombositoz* |
| hastalıkları | Trombositopeni | Trombositopeni | Trombositopeni | ||
| Yaygın: | Yaygın: | ||||
| Trombositopeni | Trombositopeni | Çok seyrek: | |||
| İmmuno- | |||||
| alerjik | |||||
| trombositopeni | |||||
| *: Trombosit artışı > 400 G/L |
1Cerrahi hastalarında, hemoraji komplikasyonları aşağıdaki durumlarda majör kabul edilmiştir: (1) hemoraji anlamlı bir klinik olaya neden olmuşsa ya da (2) hemorajiye hemoglabinde azalma ≥2 g/dL veya ≥2 unite kan
ürünü transfüzyonu eşlik etmişse. Retroperitoneal ve intrakraniyal hemorajiler her zaman majör kabul edilmiştir.
Diğer klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar
Bu reaksiyonlar, endikasyonlar ne olursa olsun, sistem organ sınıfı, sıklık grubu ve azalanciddiyet sırasına göre aşağıda sunulmaktadır.
| MedDRA sistem | organ | Tüm endikasyonlar |
| sınıfı | ||
| Bağışıklık | sistemi | Yaygın: Alerjik reaksiyon |
| hastalıkları | Seyrek: Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyon (Bkz. Bölüm 4.8 | |
| pazarlama sonrası deneyimi) | ||
| Hepatobiliyer hastalıklar | Çok yaygın: Hepatik enzimlerde artış (esas olarak | |
| transaminazlar**) | ||
| Deri ve deri altı dokusu | Yaygın: Ürtiker, pruritus, eritem, | |
| hastalıkları | Yaygın olmayan: Büllöz dermatit | |
| Genel bozukluklar ve | Yaygın: Enjeksiyon yerinde hematom, enjeksiyon yerinde ağrı, | |
| uygulama bölgesine | diğer enjeksiyon yeri reaksiyonları* | |
| ilişkin hastalıklar | Yaygın: Lokal iritasyon; enjeksiyon yerinde deri nekrozu | |
| Araştırmalar | Seyrek: Hiperkalemi | |
*:örn. enjeksiyon yerinde ödem, hemoraji, aşırı duyarlılık, enflamasyon, kütle, ağrı veya reaksiyon (NOS)
**:transaminaz düzeyleri > 3 x normalin üst sınırı
Pazarlama sonrası deneyimi:
Enoksaparin sodyum'un pazarlama sonrası kullanımında aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir. Advers olaylar spontan bildirimleri temel aldığından, "bilinmiyor" (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) sıklık derecesi altında sıralanmaktadırlar.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
-Hemorajik anemi
-Trombozla birlikte immuno-aleijik trombositopeni olguları; bunların bazılarında tromboz organ infarktüsü veya ekstremite iskemisiyle komplike olmuştur (Bkz. Bolüm 4.4 trombosit sayımlarının izlenmesi).
-Eozinofili
Bağışıklık sistemi hastalıkları
- Şok da dahil olmak üzere anafilaktik/anafilaktoid reaksiyon
Sinir sistemi hastalıkları
-Başağrısı
Vasküler hastalıkları
-Enoksaparin sodyum ve spinal/epidural anestezi veya spinal ponksiyonun birlikte kullanımıyla spinal hematom (veya nöraksiyal hematom) olguları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar uzun süreli veya kalıcı paralizi gibi değişen derecelerde nörolojik zedelenmelerle sonuçlanmıştır (Bkz. Bolüm 4.4 Spinal/epidural anestezi).
Hepato-bilier hastalıkları
-Hepatoselüler karaciğer hasarı
-Kolestatik karaciğer hasarı
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
-Çoğunlukla enjeksiyon yerinde meydana gelen deri nekrozu, kutanöz vaskülit (çoğunlukla bu fenomenlere infiltre olmuş ve ağrılı purpura veya eritematöz plaklar öncülük etmiştir).Enoksaparin sodyum ile tedavi kesilmelidir.
-Enjeksiyon yerinde nodüller (kistik enoksaparin birikimi olmayan enflamatuvar nodüller). Bu nodüller birkaç gün sonra çözülmektedir ve tedavinin kesilmesine neden olmamalıdır.
-Alopesi
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
-Uzun süreli (3 aydan fazla) tedavi sonrasında osteoporoz.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9Doz aşımı ve tedavisi:
İntravenöz, ekstrakorporeal veya subkutan enoksaparin sodyumun kazara doz aşımı hemorajik komplikasyonlara yol açabilir. Büyük dozlarda olsa dahi oral uygulamayı takiben enoksaparin sodyumun absorbe olması mümkün değildir.
Antidotu ve tedavisi:
Antikoagülan etkiler protaminin yavaş intravenöz enjeksiyonu ile büyük ölçüde nötralize edilebilmektedir. Protamin dozu enjekte edilen enoksaparin sodyum dozuna bağlı olup, enoksaparin sodyum son 8 saat içinde uygulanmış ise 1 mg protamin 1 mg enoksaparin sodyumun antikoagülan etkisini nötralize etmektedir. Enoksaparin sodyum uygulanmasının üstünden 8 saatten daha uzun zaman geçmiş ise veya ikinci bir protamin dozunun gerekli olduğu belirlenmiş; ise, 1 mg enoksaparin sodyum başına 0.5 mg protamin infüzyonu uygulanabilir. Enoksaparin sodyum enjeksiyonundan 12 saat sonra, protamin uygulanmasına gerek duyulmayabilir. Bununla birlikte, yüksek protamin dozlarıyla dahi, enoksaparin sodyumun anti-Xa aktivitesi hiçbir zaman tam olarak nötralize edilmez (maksimum yaklaşık %60).(Bkz. Protamin tuzlarının reçete bilgileri).