Hydrea 500 mg 100 kapsül

Güncelleme: 02 Ocak 2019
  • FirmaDeva İlaç
  • Satış Fiyatı181,16 TL
  • Barkodu8699525156679
  • Gebelik KategorisiD (Gebelik Kategorileri)
  • Aç/TokDiğer
  • SGK Ödeme DurumuÖdenir
  • SGK Ödeme Farkı0,00 TL
  • Reçete TürüNormal Reçete
  • ATC KoduL01XX05
  • Etkin MaddeHidroksiüre
  • Original / JenerikOriginal
  • Geri Ödeme KoduA03698
  • İmal / İthalİmal
  • Raf Ömrü36 ay
  • Üretim DurumuÜretiliyor

KISA ÜRÜN B İLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HYDREA 500 mg kapsül

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Hidroksiüre500 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz42,2 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖT İK FORM

Kapsül.

Kapsül içeri ği: Beyaz, ince toz.

Kapsül: Sert jelatin kapsül, ye şil- opak ve pembe- opak iki parçadan olu şmaktadır. Size: 0

4.KLİNİK ÖZELL İKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar

Neoplastik Hastalıklar:

HYDREA melanom ve dirençli kronik miyelositik lösem i tedavisinde endikedir. Radyoterapi ile birlikte serviks kanseri ve baş ve boyun bölgesindeki (dudaklar hariç) primer skuamöz hücre kanserlerinin tedavisinde kull anılır.

Orak Hücreli Anemi:

HYDREA erişkinlerde orak hücreli aneminin tedavisinde endikedi r. Ağrılı vazo-oklüzif krizlerin sayısını ve şiddetini azaltır. Hastaneye yatış, kan transfüzyonu gereksinimi ve gö ğüs sendromu sıklığını azaltır. İlk ve ikinci vazo-oklüzif kriz arasındaki süreyi an lamlı olarak uzatır.

4.2Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

HYDREA'nın tedavi dozu hastanın ideal veya gerçek vücut a ğırlığından hangisi daha dü şükse ona göre ayarlanır.

Neoplastik Hastalıklar

-Solid Tümörler

Aralıklı tedavi:

Her üç günde bir tek doz olarak oral yoldan 80 mg/k g uygulanır.

Devamlı tedavi

Her gün tek doz olarak oral yoldan 20 - 30 mg/kg uy gulanır.

Aralıklı tedavinin avantajı ilacın toksisitesinde ( örn. kemik ili ği depresyonu) azalma sağlamasıdır.

Radyoterapi ile kombine tedavi

(Baş, boyun ve serviks kanserlerinde)

Her üç günde bir tek doz olarak oral yoldan 80 mg/k g uygulanır.

HYDREA, radyoterapiye başlamadan en az 7 gün önce uygulanmaya ba şlanmalı, radyoterapi süresince ve tedaviden sonra devam edil meli, hasta sürekli denetim altında tutularak beklenmeyen ya da şiddetli yan etkiler görülmedi ği sürece uygulanmalıdır.

-Dirençli Kronik Miyelositik Lösemi Devamlı tedavi

Her gün tek doz olarak oral yoldan 20 ilâ 30 mg/kg uygulanır.

HYDREA' nın antineoplastik etkinliğini değerlendirmek için 6 hafta yeterli bir süredir. Belirgin klinik cevap alındığında tedaviye devam edilmelidir. Eğer lökosit sayısı 2,500/mm 3

ve trombosit sayısı 100,000/mm3'ün altına dü şerse tedaviye ara verilmelidir. Bu durumlarda lökosit ve trombosit sayımı 3 gün sonra tekrarlanma lı ve değerler kabul edilebilir düzeylere yükseldi ğinde tedaviye devam edilmelidir. Hematopoietik düze lme genellikle hızlıdır. Eğer kombine HYDREA ve radyoterapi tedavisinde hematopoetik düzelme hızlı olu şmazsa, ayrıca radyoterapi de kesilebilir. Anemi şiddetli bile olsa, HYDREA tedavisini kesmeksizin düzeltilebilir.

Doz ayarlaması:

Kısa süre önce yo ğun radyoterapi veya diğer sitotoksik ilaçlarla kemoterapi görmü ş hastalarda HYDREA dikkatle uygulanmalıdır.

Radyoterapi uygulanan bölgelerdeki muköz membranlar ın enflamasyonundan kaynaklanan ağrı ve rahatsızlık genellikle topikal anestezik veya oral analjeziklerle kontrol edilebilir. Reaksiyon şiddetli ise HYDREA tedavisi geçici olarak kesilebil ir. Eğer çok şiddetli ise, ayrıca radyoterapi de geçici olarak ertelenebilir.

Kombine tedaviye bağlı görülen bulantı, kusma ve anoreksi gibi gastrik rahatsızlıklar, genellikle HYDREA tedavisine geçici bir süre ara ve rilerek kontrol edilebilir.

Orak Hücreli Anemi

HYDREA'nın ba şlangıç dozu oral yoldan günde tek doz olarak uygula nan 15 mg/kg'dır. Hastanın kan sayımları her 2 haftada bir gözlemlenm elidir (bkz. bölüm 4.4 ). Eğer kan sayımları kabul edilebilir değerler* içindeyse, doz her 12 haftada bir 5 mg/kg/gün arttırılarak tolere edilen maksimum doza (24 hafta süreyle toksik kan sayımı** yapmayan en yüksek doz) ya da 35 mg/kg/gün'lük maksimum doza ul aşılabilir.

*kabul edilebilir değerler: nötrofiller ≥ 2500 hücre/mm 3, trombositler ≥

95.000/mm2, hemoglobin > 5,3 g/dL ya da eğer hemoglobin konsantrasyonu < 9g/dL ise retikülositler ≥ 95.000/mm3

**toksik kan sayımları: nötrofiller <2000 hücre/mm 3, trombositler <80.000/mm2, hemoglobin <4,5 g/dL, ya da eğer hemoglobin konsantrasyonu <9g/dL ise retikülositler <80.000/mm 3

Eğer kan sayımları kabul edilebilir değerler ile toksik sınır arasındaysa, doz arttırılmaz . Eğer kan sayımları toksik kabul ediliyorsa, normal değerlere dönene kadar HYDREA tedavisine ara verilir. Değerler normale dönünce, toksisite gözlenen dozdan 2, 5 mg/kg/gün daha dü şük bir dozla tedaviye kalındığı yerden devam edilebilir. HYDREA dozu daha sonra her 12 haftada bir 2,5 mg/kg/gün artırılarak veya azaltıla rak 24 hafta süreyle hematolojik toksisite yapmayan stabil bir doza ulaşılana kadar titre edilebilir. Bir hastanın iki defa hematolojik toksisite geliştirdiği herhangi bir doz bir daha denenmemelidir. Doz 35 mg/kg/gün'ü geçmemelidir.

Doz ayarlaması:

HYDREA'nın di ğer miyelosupresif ilaçlarla birlikte kullanımı doz ayarı gerektirebilir.

Uygulama şekli

Eğer hasta tercih ederse, ya da kapsülleri yutamıyors a, kapsül içeri ği bir bardak suya boşaltılıp derhal içilebilir (Kullanıma hazırlama ile ilgili ayrıntılı bilgi içi n bkz. bölüm 6.6). Kapsülde ta şıyıcı olarak kullanılan bazı inert maddeler çözünme yebilir ve su yüzeyinde kalabilir.

Özel Popülasyonlara İlişkin Ek Bilgiler

Böbrek Yetmezli ği: Renal atılım bir eliminasyon yolu olduğu için, bu grup hastalarda HYDREA dozunun azaltılması dü şünülmelidir.

Orak hücreli anemisi olan yeti şkin hastalarda renal fonksiyonun farmakokinetik üze rindeki etkisini araştıran tek dozlu bir çalı şmanın sonuçlarına göre renal yetmezli ği olan hastalarda hidroksiürenin ba şlangıç dozu azaltılmalıdır.

Hematolojik parametrelerin yakından gözlemlenmesi d e önerilmektedir.

Karaciğer Yetmezliği: Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarını destekleyici spesifik bir rehber oluşturacak herhangi bir veri yoktur. Hematolojik parametrelerin yakından gözlemlenmesi önerilmektedi r.

Pediyatrik Popülasyon: HYDREA'nın çocuklarda güvenlili ği ve etkililiği belirlenmemiştir

(bkz. bölüm 4.4 ).

Geriyatrik Popülasyon: Yaşlı hastalarda daha dü şük bir dozaj rejimi gerekebilir ( bkz. bölüm

4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar

Hidroksiüreye veya di ğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Neoplastik Hastalıklarda

Eğer kemik iliği fonksiyonu baskı altındaysa, yani lökopeni (<2500 /mm3) ya da trombositopeni (<100,000/mm3) ya da ciddi anemi varsa HYDREA tedavisine başlanmamalıdır. HYDREA kemik iliği baskılanması yapabilir ve lökopeni genellikle bun un

ilk ve en sık rastlanan göstergesidir. Trombositope ni ve anemi daha seyrek oluşur ve lökopeni olmadan ortaya çıkması pek nadirdir. Kemik ili ği baskılanmasının görülme olasılı ğı, daha önce radyoterapi veya sitotoksik kemoterapi uygulan mış hastalarda daha olasıdır; HYDREA bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Miyelosupresyon, HYDREA tedavisine ara verildiği zaman hızla iyileşir.

Şiddetli anemi HYDREA tedavisine başlanmadan önce düzeltilmelidir.

Geçmi şte radyoterapi görmü ş olan hastalarda HYDREA verildiği zaman radyasyon sonrası eritem şiddetlenebilir.

Orak Hücreli Anemi Hastalarında

Hidroksiüre sitotoksik ve miyelosupresif bir ajandı r. Eğer kemik iliği fonksiyonu belirgin bir şekilde baskılanmışsa, yani nötrofiller <2000 hücre/mm 3, trombosit sayımı <80,000/mm3, ve hemoglobin düzeyi <4.5 g/dL, ya da hemoglobin konsa ntrasyonu <9 g/dL olduğu zaman retikülositler <80,000/mm 3 ise (bkz. bölüm 4.2 ) HYDREA verilmemelidir. Nötropeni genellikle hematolojik supresyonun ilk ve en sık rastlanan belirtisidir. Trombositopeni ve anemi daha seyrek görülür ve lökopeni olmadan ortay a çıkması çok nadirdir. HYDREA tedavisi kesildiği zaman miyelosupresyon genellikle çabuk iyile şir.

Eritrosit anomalileri: HYDREA tedavisinin başlangıcında sınırlı megaloblastik eritoropoiez sıklıkla görülür. Morfolojik de ğişiklik pernisiyöz anemide görülene benzer, ama vitam in B12 ya da folik asit eksikliği ile bağlantılı değildir. Makrositoz folik asit eksikliğinin gelişmesini maskeleyebilir, bu yüzden profilaktik folik asit uy gulaması yapılabilir. Hidroksiüre plazma demir klerensini de geciktirebilir ve eritrositlerin demir kullanma oranını azaltabilir, ama eritrositlerin ömrünü de ğiştiriyor gibi görünmemektedir.

Diğer

HIV enfeksiyonlu hastalarda, stavudin ile ya da stavudin olmadan, hidroksiüre ve didanosin tedavisi sırasında fatal ve nonfatal pankreatit gör ülmü ştür. Hepatotoksisite ve ölümle sonuçlanan karaci ğer yetmezliği hidroksiüre ve di ğer antiretroviral ajanlarla tedavi edilen HIV enfeksiyonlu hastalarda pazarlama sonrası gözle mlerde rapor edilmiştir. Fatal hepatik olaylar hidroksiüre, didanosin ve stavudin kombinas yonu ile tedavi edilen hastalarda daha sık bildirilmiştir. Bazı vakalarda şiddetli olan periferal nöropati, stavudin ile ya da stavudin

olmadan didanosin dahil antiretroviral ajanlarla kombine olarak hidroksiüre alan HIV enfeksiyonlu hastalarda bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 ).

Hidroksiüre ile tedavi sırasında miyeloproliferatif bozukluğu olan hastalarda vaskülitik ülserasyonlar ve gangren dahil olmak üzere kutanöz vaskülitik toksisiteler ortaya çıkmı ştır. Bu vaskülitik toksisiteler daha sık olarak interfer on tedavisi hikayesi olan veya tedavi görmekte olan hastalarda bildirilmi ştir. Miyeloproliferatif hastalığı olanlarda bildirilen kutanöz vaskülitik ülserlerin potansiyel ciddi klin ik sonuçları nedeniyle, kutanöz vaskülitik ülserasyonların geli şmesi halinde hidroksiüre kullanımına son verilmeli ve alternatif sitoredüktif ajanlarla endike oldu ğu şekilde tedaviye başlanmalıdır.

Böbrek yetmezli ği

HYDREA renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Orak hü creli anemisi olan hastalar üzerinde yapılan, hidrokisüre nin farmakokinetiği ile ilgili tek dozlu bir çalı şmanın sonuçlarına göre böbrek yetmezli ği olan hastalarda hidroksiürenin ba şlangıç dozu azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ).

Hastalar yeterli sıvı alımı konusunda uyarılmalıdır .

Pediyatrik kullanım

Çocuklarda güvenlili ği ve etkililiği belirlenmemiştir. Orak hücreli anemili pediyatrik hastaların klinik ve hematolojik etki açısından yet işkinlere benzer yanıt verdiklerine dair kanıtlar vardır.

Geriyatrik kullanım

Yaşlı hastalar HYDREA'nın etkilerine kar şı daha duyarlı olabilir ve daha dü şük bir dozaj rejimi gerekebilir.

Laktoz

İçeri ğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkile şimler ve diğer etkileşim şekilleri

Neoplastik hastalığı olan hastalarda hidroksiürenin di ğer miyelosupresif ilaçlarla veya radyoterapiyle birlikte kullanımı kemik iliği baskılanması veya diğer yan etkilerin olasılığını artırabilir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.8 ).

Hidroksiüre serum ürik asit düzeylerini yükseltebil eceğinden ürikozürik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir.

In vitro çalı şmalarda, hidroksiüreye maruz kalan hücrelerde sitar abinin sitotoksik etkisinde önemli bir artı ş görülmü ştür. Bu etkile şimin klinik uygulamada sinerjik toksisiteye neden olup olmayacağı veya sitarabin dozlarının modifikasyonunun gerekip gerekmediği belirlenmemiştir.

4.6Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk do ğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü

Hidroksiürenin pek çok hayvan türünde güçlü bir ter atojenik etkiye sahip olduğu

bilinmektedir. Prenatal hidroksiüre alımını takiben görülen etkilere, embriyo-fötal ölüm, iç organlar ve iskelette pek çok fötal malformasyonlar , büyümede gecikme ve fonksiyonel kusurlar dahildir.

HYDREA gebe kadına uygulandığı zaman fötüse zarar verebilir. Hidroksiürenin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalı şmalar mevcut değildir. Eğer HYDREA gebelik sırasında kullanıldıysa ya da e ğer hasta HYDREA tedavisi görmekteyken gebe kalırsa, hasta fötüse gelebilecek olan potansi yel zarar hakkında bilgilendirilmelidir. Çocuk do ğurma potansiyeli olan kadınlar HYDREA alırken gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi

HYDREA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanıl mamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hidroksiüre süte geçmektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da HYDREA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve HYDREA tedavisinin emziren ann e açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yetene ği (fertilite)

Klinik öncesi güvenlilik çalı şmalarında hidroksiürenin hayvanlardaki fertiliteyi azalttığı gösterilmi ştir (bkz. bölüm 5.3 ). Çocuk sahibi olmayı dü şünen erkek veya kadın hastalara ilaç verilmeden önce bu olasılık de ğerlendirilmelidir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HYDREA'nın araç ve makine kullanımı üzerindeki etki si incelenmemiştir. HYDREA uyku ve diğer nörolojik etkilere neden olabilece ğinden (bkz. bölüm 4.8 ) dikkat azalabilir. Hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusu nda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Fatal ve nonfatal pankreatit ve hepatotoksisite ve ciddi periferal nöropati, özellikle didanosin artı stavudin olmak üzere, antiretroviral ajanlarla kombine olarak hidroksiüre alan HIV

enfeksiyonlu hastalarda bildirilmiştir. ACTG5025çalı şmasındadidanosin,stavudin ve
indinavir ile kombine olarak hidroksiüre iletedaviedilen hastaların CD4hücrelerinde
yaklaşık 100/mm3'lük ortalama bir dü şü ş görülmüştür ( bkz. bölüm 4.4). 

Hidroksiüre ile tedavi sırasında miyeloproliferatif bozukluğu olan hastalarda vaskülitik ülserasyonlar ve gangren dahil olmak üzere kutanöz vaskülitik toksisiteler ortaya çıkmı ştır. Bu vaskülitik toksisiteler daha sık olarak interfer on tedavisi hikayesi olan veya tedavi görmekte olan hastalarda bildirilmi ştir (bkz. bölüm 4.4 ).

Neoplastik Hastalıklarda Görülen Yan Etkiler

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Kemik iliği supresyonu (lökopeni, anemi, trombositopeni)

(bkz. bölüm 4.4 )

Gastrointestinal hastalıklar: Stomatit, anoreksi, bulantı, kusma, diyare ve konstipasyon.

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Makulopapüler döküntü, fasiyel eritem, periferal e ritem, deri ülseri ve dermatomiyosit benzeri deri de ğişiklikleri. HYDREA ile bir kaç yıl uzun dönem günlük idame tedavisinden sonra bazı hastalarda hip erpigmentasyon, eritem, deri ve tırnaklarda atrofi, derinin pul pul dökülmesi, mor papüller ve alopesi gözlenmi ştir. Alopesi nadiren olur. Ender olarakda deri kanseri bildirilmiştir.

Psikiyatrik hastalıklar: Halüsinasyon, dezoryantasyon,

Sinir sistemi hastalıkları: Havale, sersemlik, periferal nöropati, uyku hali, seyrek olarak baş

ağrısı

Böbrek ve idrar hastalıkları: Serum ürik asit, BUN ve kreatinin düzeylerinde art ış; nadiren

dizüri.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ili şkin hastalıklar: Ateş, titreme, kırıklık, asteni, karaciğer enzimlerinde artış; nadiren akut pulmoner reaksiyonlar (yaygın pulmoner infiltrasyon/fibroz ve dispne).

Kombine HYDREA ve Radyasyon Tedavisi: Kombine HYDREA ve radyasyon tedavisi ile gözlenen yan etkiler tek ba şına HYDREA kullanıldığında görülen yan etkilere benzerdir; primer olarak kemik iliği baskılanması (lökopeni ve anemi) ve gastrik irita syon görülmü ştür. Yeterli süre kombine HYDREA ve radyasyon tedavisi g ören hastaların hemen hemen tümünde lökopeni geli şir. Trombositopeni (<100.000/mm3) nadiren ve genellikle belirgin lökopeni oldu ğunda gelişir. HYDREA gastrik sıkıntı ve mukozit gibi genellikle tek başına radyoterapi ile görülen bazı yan etkileri güçlendir ebilir.

Orak Hücreli Anemi Hastalarında Görülen Yan Etkiler

Orak hücreli anemi hastalarında yapılan çok merkezl i bir hidroksiüre çalı şmasında en sık rastlanan yan etkiler hematolojik olmuş (bkz. bölüm 4.4 ), nötropeni ve dü şük retikülosit ve trombosit düzeyleri hidroksiüre tedavisinin hemen h emen bütün hastalarda geçici olarak kesilmesini gerektirmiştir. Hematolojik iyileşme genellikle iki haftada olmuştur. Muhtemelen hidroksiüre ile ba ğlantılı bulunan hematolojik olmayan olaylar saç dök ülmesi, deri döküntüleri, ate ş, gastrointestinal rahatsızlık, kilo alımı, kanama ve paravirüs B-19 enfeksiyonudur; bu olayların sıklığı hidroksiüre ve plasebo ile tedavi edilen hastalar da benzer olmuştur. Orak hücreli anemi tedavisi için hidroksiüre a lan hastalarda ayrıca melanonychia da bildirilmiştir.

Klinik veya Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen Yan Etkiler

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmı ştır:

Çok yaygın ( ≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek ( <1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bilinmiyor: Gangren, eriteme infektiosum

(Kist ve polipler dahil olmak üzere) iyi huylu ve k ötü huylu neoplazmalar

Bilinmiyor: Cilt kanseri

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Kemik iliği yetersizliği, CD4 lenfositlerde azalma, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, platelet sayısında dü şü ş, anemi, retikülosit sayısında dü şü ş

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Halüsinasyonlar, dezoryentasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Havale, sersemlik, periferal nöropati, uyku hali, baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Kanama

Solunum, gö ğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pulmoner fibroz, akciğer infiltrasyonu, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit, bulantı, kusma, diyare, stomatit, konstipasyon, mukozit, mide sıkıntısı, dispepsi, gastrointestinal bozukluk

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatotoksisite, karaciğer enzimlerinde artış, anormal bromosulftalein testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Kütanöz vaskülit, dermatomiyosit, alope si, makülopapüler döküntü, papüler döküntü, cildin pul pul dökülmesi, cilt atrofisi, d öküntü, cilt ülseri, eritem, ciltte hiperpigmentasyon, tırnaklarda bozulma, tırnaklarda renk değişikliği

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Dizüri, kan kreatinin seviyelerinin yük selmesi, kan üre seviyelerinin yükselmesi, kan ürik asit seviyelerinin yükselmesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ili şkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni, titreme, kırıklık

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kilo artışı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması bü yük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk d engesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri ger ekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi  
Önerilen dozun birkaç kat fazlası dozda hidroksiürealan hastalarda akut mukokütanöz
toksisite kaydedilmiştir. Boğaz ağrısı, mor eritem, avuçlarda ve ayak tabanında ödemitakiben
el ve ayaklarda pullanma, deride yoğun jeneralize hiperpigmentasyon vestomatit
gözlenmi ştir.  

5.FARMAKOLOJİK ÖZELL İKLER 5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Di ğer Antineoplastik İlaçlar

ATC kodu: L01XX05

Etki mekanizması

Etki mekanizması

Hidroksiürenin antineoplastik etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Doku kültürü, sıçanlar ve insanlarda yapılan farklı çalı şmalar hidroksiürenin bir ribonükleotid redüktaz inhibitörü gibi etki göstererek, DNA sentezini ribo nükleik asit ya da protein sentezine karışmadan inhibe ettiğini desteklemektedir.

Baş ve boynun skuamöz hücre (epidermoid) kanserlerinde radyasyon ile hidroksiürenin birlikte kullanımına bağlı etki artışı üç mekanizmayla açıklanmaktadır. (1) Hidroksiüre in vitro Çin hamster hücrelerinde, normalde radyasyona dire nçli S evresi hücrelerine öldürücü etki yapmaktadır. (2) Hücre siklusundaki di ğer hücreleri, radyasyonun etkilerine daha duyarlı oldukları, G-1 veya DNA sentezi öncesi evrede tutar . (3)Ayrıca, DNA sentezini inhibe ederek, radyasyonla tahribata uğrayan ama ölmeyen hücrelerin normal onarımını engel leyerek ömürlerini kısaltır. RNA ve protein sentezi de ğişime uğramamaktadır.

Orak hücreli anemide, hidroksiürenin etki mekanizma sı tam olarak bilinmemektedir. Hemoglobin F üretiminde artı ş, nötrofil sayısında azalma, eritrositlerin su içer iğinin artması, orak şeklindeki hücrelerin şekil bozukluğunda artma, ya da kırmızı kan hücrelerinin endotele olan adezyonunda değişme ile bağlantılı olabilir. Hidroksiürenin sitotoksik ve sito redüktif etkilerinin mekanizması kesin bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik Çalı şmalar

Hidroksiürenin etkilili ği geniş çaplı klinik ara ştırmalarda değerlendirilmiştir. Çalı şma orta ilâ şiddetli hastalığı (yılda ≥ 3 ağrılı kriz) olan 299 yetişkin hastanın (≥ 18 yaşında) değerlendirildiği randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalı şmadır. Çalı şma Veri Güvenlik Gözleme Komitesi tarafından hasta alımı tamamlandık tan sonra ancak bütün hastalarda

planlanan 24 haftalık takip tamamlanmadan önce, hid roksiüre alan hastalarda daha az a ğrılı kriz gözlenmesi esasına dayandırılmı ştır.

Plasebo tedavisi (N=147) ile karşılaştırıldığı zaman hidroksiüre tedavisi (N=152) bir yıldaki

ağrılı kriz sayısını (ortalama 2.5 ve 4.6 episod, p=0 .001), bir yıldaki hospitalizasyon gerektiren ağrılı kriz sayısını (ortalama 1.0 ve 2.5 hospitaliza syon, p=0.0027), gö ğüs

sendromu insidensini (56 ve 101 episod, p=0.003), transfüzyon gereken hasta sayısını (55 ve 79 hasta, p=0.002) ve nakledilen kan ünitesini (423 ve 670 ünite, p=0.003) anlamlı derecede azaltmıştır. Ağrılı kriz bir sağlık merkezine başvuru ile sonuçlanan, 4 saatten daha uzun süren, parenteral narkotik ya da NSAID gerektiren akut oraklaşmaya bağlı ağrı olarak tanımlanır; gö ğüs sendromu, priapizm ve hepatik sekestrasyon da bu tanıma dahildir. Hidroksiüre gerek birinci (ortalama 2.76 ve 1.35 ay, p=0.014) ve gerekse ikinci (ortalama 6.58 ve 4.13 ay, p=0.0024) ağrılı krizler görülene kadar geçen ortalama süreyi a nlamlı oranda arttırmıştır.

Hidroksiüre tedavisine ba ğlı herhangi bir ölüm olmamı ştır ve hastaların hiç biri çalı şma sırasında neoplastik hastalıklar geliştirmemiştir. Tedavi hidroksiüre ile tedavi edilen 14 hastada (2 hastada miyelotoksisite) ve plasebo ile tedavi edilen 6 hastada medikal nedenlerden dolayı tamamen bırakılmı ştır (bkz. bölüm 4.8 ).

Fatal Hemoglobin: Hidroksiüre ile tedavi edilen ora k hücreli anemi hastalarında, fatal hemoglobin (HbF) artışları tedavi başladıktan 4 ilâ 12 hafta sonra gözlenmi ştir. Genellikle, ortalama HbF düzeyleri doz ve plazma düzeyleri ile orantılıdır, muhtemelen daha yüksek dozlarda plato oluşur. Kriz sıklığında azalma ve HbF ya da F-hücresi düzeyleri arasın da kesin bir ilişki kanıtlanmamıştır. Hidroksiürenin özellikle nötrofiller üzerindek i doza bağlı sitoredüktif etkileri azalan kriz sıklı ğı ile en kuvvetli olarak orantı kurulan faktör olmu ştur.

Hayvan Toksisitesi: Akut toksikoloji çalı şmalarında, hidroksiürenin oral LD 50'si farelerde 7330 mg/kg ve sıçanlarda 5780 mg/kg'dır. Sıçanlarda ki subakut ve kronik toksisite çalı şmalarında en tutarlı patolojik bulgular belirgin bir doza bağlı hafif ilâ orta dereceli kemik iliği hipoplazisi ve pulmoner konjesyon ile akciğerlerde lekelenmelerdir. En yüksek doz düzeylerinde (37 gün 1260 mg/kg/gün daha sonra 40 g ün 2520 mg/kg/gün) spermatojenez eksikliği ile testiküler atrofi görülmü ştür ( bkz. bölüm 4.4 ); pek çok hayvanda, hepatik hücrelerde ya ğ metamorfozu ile zedelenme görülmü ştür. Köpekte, dü şük doz düzeyleri dışında, hafif ilâ belirgin kemik ili ği depresyonu tutarlı bir bulgu olmuştur.

Ayrıca, daha yüksek doz düzeylerinde (12 hafta süre yle her hafta 3 ya da 7 gün 140-240 mg

ya da 140-1260 mg/kg/hafta), büyümede yava şlama, kan glikoz değerlerinde hafif artış ve

karaciğer ya da dalakta hemosideroz bulunmuştur; reversibl spermatojenik arrest de görülmü ştür. Maymunda, kemik ili ği supresyonu, dalakta lenfoid atrofi ve ince ve kalın

barsak epitelinde dejeneratif değişiklikler bulunmuştur. Daha yüksek, sıklıkla letal dozlarda (7

ilâ 15 gün 400 ilâ 800 mg/kg/gün) akci ğerlerde, beyinde ve idrar yolunda hemoraji ve konjesyon görülmü ştür. Nabız, kan basıncı, ortostatik hipotansiyon, e lektrokardiyogram

değişiklikleri ve hafif hemoliz ve/veya methemoglobinemi klinik olarak kullanılandan daha

yüksek dozlarda bazı laboratuvar hayvan türlerinde gözlenmi ştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Hidroksiüre oral uygulamadan sonra hızla emilir. Pi k plazma düzeylerine oral dozdan 1-4 saat

sonra ulaşılır. Dozlar arttıkça, orantısız olarak daha büyük ortalama pik plazma

konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (EAA) gözlenmi ştir. Yemeklerin hidroksiürenin

emilimi üzerindeki etkisine dair hiç bir veri yoktu r. Dağılım:

Hidroksiüre vücutta hızla ve yaygın olarak da ğılır ve tahmin edilen dağılım hacmi toplam

vücut suyuna yakındır. Plazma-karın sıvısı oranları 2:1 ilâ 7,5:1 arasında de ğişmektedir. Hidroksiüre lökosit ve eritrositlerde toplanır ve k an-beyin bariyerini geçer. Biyotransformasyon:

Bir oral dozun %50'si tam olarak açıklanamayan meta bolik yollarda değişime uğrar.

Yollardan biri muhtemelen satüre edilebilir hepatik metabolizmadır. Diğer bir minör

metabolik yol da, barsaktaki bakterilerde bulunan ü reaz ile asetohidroksamik aside degradasyonudur.

Eliminasyon:

Orak hücreli anemisi olan hastalarda üriner olarak ortalama kümülatif hidroksiüre geri kazanımı uygulanan dozun yaklaşık % 40'ıdır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

İnsanlarda hidroksiüre atılımı, do ğrusal olarak böbrek yoluyla olması olasıdır.

Malignitesi olan hastalarda renal eliminasyon verilen dozun %30-55'i arasındadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş, cinsiyet ya da ırka bağlı farmakokinetik farklılıklarla ilgili hiç bir bil gi yoktur. Orak hücreli anemi için hidroksiüre tedavisi görmü ş olan pediyatrik hastalarla ilgili hiç bir farmakokinetik veri yoktur.

Böbrek yetmezli ği       
Renal atılımbir eliminasyonyoluolduğu için, bu popülasyonda dozun azaltılması
dü şünülmelidir.Böbrek yetmezli ğiolanhastalardahidrokisüreninba şlangıçdozu
dü şürülmelidir.Orakhücreli anemisiolanhastalar üzerinde yapılan, hidrokisürenin
farmakokinetiği ileilgili tekdozlu,non-randomize, çok merkezliçalı şmadaböbrek

yetmezliğinin etkisi değerlendirilmiştir. Normal (kreatinin klerensi >80ml/dakika), hafif (CrCl 50-80 ml/dakika) veya ciddi (CrCl<30ml/dakika) renal yetmezliği olan hastalarda yapılan çalı şmalarda, 200mg, 300mg ve 400mg kapsüllerin kombinas yonu ile tek oral doz 15mg/kg hidroksiüre uygulanmı ştır. Son dönem böbrek yetmezli ği hastalarına 7 günde 15mg/kg ayrı iki doz uygulanmıştır. Birinci doz 4 saatlik hemodiyaliz sonrasında, ikinci doz da hemodiyaliz öncesinde verilmi ştir. Bu çalı şmada kreatinin klerensi < 60ml/dakika olan hastalarda ilaca maruz kalma (EAA) normal kreatinin klerensi olan hastalara göre 64% yüksektir. Bu sonuçlar renal yetmezliği olan hastalarda hidroksiürenin ba şlangıç dozunun dü şürülmesi gerekti ğini desteklemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Hepatik fonksiyonları zayıflamış olan hastalarda doz ayarını destekleyici spesifik rehber oluşturacak hiç bir veri yoktur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, Mutajenez ve Fertilite Yetersizliği

Hidroksiüre genotoksiktir ve insanları bir karsinoj enik risk ile karşı karşıya bırakan bir türlerarası karsinojen oldu ğu tahmin edilmektedir. Polisitemi vera ve trombositemi gibi miyeloproliferatif hastalıklar için uzun süreli hid roksiüre alan hastalarda sekonder lösemi

bildirilmiştir; bu sekonder lökomojenik etkinin hidroksiüreye mi yoksa hastanın altta yatan hastalığına mı bağlı olduğu bilinmemektedir. Uzun süre hidroksiüre alan hasta larda deri kanseri de bildirilmiştir.

Bakteri, fungus, protozoa ve memeli hücrelerine in vitro mutajeniktir. In vitro (hamster, insan lenfoblastları) ve in vivo (rodentler) klastojeniktir. Hidroksiüre rotent emb riyo hücrelerinin tümörijenik fenotipe dönü şmesine neden olur.

Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalı şmaları yapılmamıştır. Sıçanlarda yüksek dozlarda aspermatojenez, köpekler de ise reversibl spermatojenik arrest kaydedilmiştir. Hidroksiüre gibi DNA sentezini etkileyen ilaçl ar potansiyel mutajen olabilir. Çocuk sahibi olmayı dü şünen erkek veya kadın hastalara ilaç verilmeden önc e bu olasılık değerlendirilmelidir.

6.FARMASÖT İK ÖZELL İKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit anhidr

Sodyum fosfat bibazik anhidr Magnezyum stearat

Laktoz

Jelatin

Eritrosin (E127) İndigotin (E132) Titanyum dioksit (E171) Kinolin sarısı (E104)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli de ğildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklı ğında saklayınız. Aşırı sıcakta tutmayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeri ği

Alu / Alu blister ambalajlarda.

Her bir karton kutu 100 kapsül içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve d iğer özel önlemler

Kapsül içeri ğini suya boşaltarak alan hastalar (bkz. bölüm 4.2 ) bunun dikkatli tutulması gereken güçlü bir ilaç oldu ğu konusunda uyarılmalıdırlar. Hastalar kapsülü açar ken tozun deri ve mukoz membranlarla temas etmemesi ve tozun teneffüs edilmemesi konusunda uyarılmalıdırlar. HYDREA kullanmayan kişiler ilaca maruz kalmamalıdırlar. Maruz kalma riskini azaltmak için HYDREA veya HYDREA içeren bli sterleri tutarken atılabilir eldiven kullanılmalıdır. HYDREA'ya elle temas eden ki şiler blister veya kapsüllere dokunmadan önce ve sonra ellerini yıkamalıdırlar. E ğer toz kazara dökülürse, derhal atılabilir nemli bi r bezle silinmeli ve bir plastik poşet gibi kapalı bir kapta boş kapsüller ile birlikte atılmalıdır. HYDREA çocuklardan ve ev hayvanlarından uzak tutulm alıdır.

Dermal maruz kalma riskini en aza indirmek için, ka psülleri içeren blisterlere elle temas ederken her defasında geçirgen olmayan eldivenler g iyiniz. Klinik ortamlar, eczaneler, depolar ve evdeki bakım ortamlarında; ambalaj açma, inceleme, taşıma, doz hazırlama ve

uygulama olmak üzere tüm elle temas durumları buna dahildir.

Antikanser ilaçlar için uygulanan kullanım ve atma prosedürü dikkatle uygulanmalıdır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıklar ın Kontrol Yönetmeli ği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik 'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No:1

34303 Küçükçekmece/ İSTANBUL

Tel: 0 212 692 92 92

Faks: 0 212 697 00 24

8.RUHSAT NUMARASI

236/22

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.10.2011

Ruhsat yenileme tarihi: ---

10.KÜB'ÜN YEN İLENME TARİHİ

Kalitatif ve Kantitatif Bileşim

KISA ÜRÜN B İLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HYDREA 500 mg kapsül

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Hidroksiüre500 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz42,2 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖT İK FORM

Kapsül.

Kapsül içeri ği: Beyaz, ince toz.

Kapsül: Sert jelatin kapsül, ye şil- opak ve pembe- opak iki parçadan olu şmaktadır. Size: 0

4.KLİNİK ÖZELL İKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar

Neoplastik Hastalıklar:

HYDREA melanom ve dirençli kronik miyelositik lösem i tedavisinde endikedir. Radyoterapi ile birlikte serviks kanseri ve baş ve boyun bölgesindeki (dudaklar hariç) primer skuamöz hücre kanserlerinin tedavisinde kull anılır.

Orak Hücreli Anemi:

HYDREA erişkinlerde orak hücreli aneminin tedavisinde endikedi r. Ağrılı vazo-oklüzif krizlerin sayısını ve şiddetini azaltır. Hastaneye yatış, kan transfüzyonu gereksinimi ve gö ğüs sendromu sıklığını azaltır. İlk ve ikinci vazo-oklüzif kriz arasındaki süreyi an lamlı olarak uzatır.

4.2Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

HYDREA'nın tedavi dozu hastanın ideal veya gerçek vücut a ğırlığından hangisi daha dü şükse ona göre ayarlanır.

Neoplastik Hastalıklar

-Solid Tümörler

Aralıklı tedavi:

Her üç günde bir tek doz olarak oral yoldan 80 mg/k g uygulanır.

Devamlı tedavi

Her gün tek doz olarak oral yoldan 20 - 30 mg/kg uy gulanır.

Aralıklı tedavinin avantajı ilacın toksisitesinde ( örn. kemik ili ği depresyonu) azalma sağlamasıdır.

Radyoterapi ile kombine tedavi

(Baş, boyun ve serviks kanserlerinde)

Her üç günde bir tek doz olarak oral yoldan 80 mg/k g uygulanır.

HYDREA, radyoterapiye başlamadan en az 7 gün önce uygulanmaya ba şlanmalı, radyoterapi süresince ve tedaviden sonra devam edil meli, hasta sürekli denetim altında tutularak beklenmeyen ya da şiddetli yan etkiler görülmedi ği sürece uygulanmalıdır.

-Dirençli Kronik Miyelositik Lösemi Devamlı tedavi

Her gün tek doz olarak oral yoldan 20 ilâ 30 mg/kg uygulanır.

HYDREA' nın antineoplastik etkinliğini değerlendirmek için 6 hafta yeterli bir süredir. Belirgin klinik cevap alındığında tedaviye devam edilmelidir. Eğer lökosit sayısı 2,500/mm 3

ve trombosit sayısı 100,000/mm3'ün altına dü şerse tedaviye ara verilmelidir. Bu durumlarda lökosit ve trombosit sayımı 3 gün sonra tekrarlanma lı ve değerler kabul edilebilir düzeylere yükseldi ğinde tedaviye devam edilmelidir. Hematopoietik düze lme genellikle hızlıdır. Eğer kombine HYDREA ve radyoterapi tedavisinde hematopoetik düzelme hızlı olu şmazsa, ayrıca radyoterapi de kesilebilir. Anemi şiddetli bile olsa, HYDREA tedavisini kesmeksizin düzeltilebilir.

Doz ayarlaması:

Kısa süre önce yo ğun radyoterapi veya diğer sitotoksik ilaçlarla kemoterapi görmü ş hastalarda HYDREA dikkatle uygulanmalıdır.

Radyoterapi uygulanan bölgelerdeki muköz membranlar ın enflamasyonundan kaynaklanan ağrı ve rahatsızlık genellikle topikal anestezik veya oral analjeziklerle kontrol edilebilir. Reaksiyon şiddetli ise HYDREA tedavisi geçici olarak kesilebil ir. Eğer çok şiddetli ise, ayrıca radyoterapi de geçici olarak ertelenebilir.

Kombine tedaviye bağlı görülen bulantı, kusma ve anoreksi gibi gastrik rahatsızlıklar, genellikle HYDREA tedavisine geçici bir süre ara ve rilerek kontrol edilebilir.

Orak Hücreli Anemi

HYDREA'nın ba şlangıç dozu oral yoldan günde tek doz olarak uygula nan 15 mg/kg'dır. Hastanın kan sayımları her 2 haftada bir gözlemlenm elidir (bkz. bölüm 4.4 ). Eğer kan sayımları kabul edilebilir değerler* içindeyse, doz her 12 haftada bir 5 mg/kg/gün arttırılarak tolere edilen maksimum doza (24 hafta süreyle toksik kan sayımı** yapmayan en yüksek doz) ya da 35 mg/kg/gün'lük maksimum doza ul aşılabilir.

*kabul edilebilir değerler: nötrofiller ≥ 2500 hücre/mm 3, trombositler ≥

95.000/mm2, hemoglobin > 5,3 g/dL ya da eğer hemoglobin konsantrasyonu < 9g/dL ise retikülositler ≥ 95.000/mm3

**toksik kan sayımları: nötrofiller <2000 hücre/mm 3, trombositler <80.000/mm2, hemoglobin <4,5 g/dL, ya da eğer hemoglobin konsantrasyonu <9g/dL ise retikülositler <80.000/mm 3

Eğer kan sayımları kabul edilebilir değerler ile toksik sınır arasındaysa, doz arttırılmaz . Eğer kan sayımları toksik kabul ediliyorsa, normal değerlere dönene kadar HYDREA tedavisine ara verilir. Değerler normale dönünce, toksisite gözlenen dozdan 2, 5 mg/kg/gün daha dü şük bir dozla tedaviye kalındığı yerden devam edilebilir. HYDREA dozu daha sonra her 12 haftada bir 2,5 mg/kg/gün artırılarak veya azaltıla rak 24 hafta süreyle hematolojik toksisite yapmayan stabil bir doza ulaşılana kadar titre edilebilir. Bir hastanın iki defa hematolojik toksisite geliştirdiği herhangi bir doz bir daha denenmemelidir. Doz 35 mg/kg/gün'ü geçmemelidir.

Doz ayarlaması:

HYDREA'nın di ğer miyelosupresif ilaçlarla birlikte kullanımı doz ayarı gerektirebilir.

Uygulama şekli

Eğer hasta tercih ederse, ya da kapsülleri yutamıyors a, kapsül içeri ği bir bardak suya boşaltılıp derhal içilebilir (Kullanıma hazırlama ile ilgili ayrıntılı bilgi içi n bkz. bölüm 6.6). Kapsülde ta şıyıcı olarak kullanılan bazı inert maddeler çözünme yebilir ve su yüzeyinde kalabilir.

Özel Popülasyonlara İlişkin Ek Bilgiler

Böbrek Yetmezli ği: Renal atılım bir eliminasyon yolu olduğu için, bu grup hastalarda HYDREA dozunun azaltılması dü şünülmelidir.

Orak hücreli anemisi olan yeti şkin hastalarda renal fonksiyonun farmakokinetik üze rindeki etkisini araştıran tek dozlu bir çalı şmanın sonuçlarına göre renal yetmezli ği olan hastalarda hidroksiürenin ba şlangıç dozu azaltılmalıdır.

Hematolojik parametrelerin yakından gözlemlenmesi d e önerilmektedir.

Karaciğer Yetmezliği: Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarını destekleyici spesifik bir rehber oluşturacak herhangi bir veri yoktur. Hematolojik parametrelerin yakından gözlemlenmesi önerilmektedi r.

Pediyatrik Popülasyon: HYDREA'nın çocuklarda güvenlili ği ve etkililiği belirlenmemiştir

(bkz. bölüm 4.4 ).

Geriyatrik Popülasyon: Yaşlı hastalarda daha dü şük bir dozaj rejimi gerekebilir ( bkz. bölüm

4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar

Hidroksiüreye veya di ğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Neoplastik Hastalıklarda

Eğer kemik iliği fonksiyonu baskı altındaysa, yani lökopeni (<2500 /mm3) ya da trombositopeni (<100,000/mm3) ya da ciddi anemi varsa HYDREA tedavisine başlanmamalıdır. HYDREA kemik iliği baskılanması yapabilir ve lökopeni genellikle bun un

ilk ve en sık rastlanan göstergesidir. Trombositope ni ve anemi daha seyrek oluşur ve lökopeni olmadan ortaya çıkması pek nadirdir. Kemik ili ği baskılanmasının görülme olasılı ğı, daha önce radyoterapi veya sitotoksik kemoterapi uygulan mış hastalarda daha olasıdır; HYDREA bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Miyelosupresyon, HYDREA tedavisine ara verildiği zaman hızla iyileşir.

Şiddetli anemi HYDREA tedavisine başlanmadan önce düzeltilmelidir.

Geçmi şte radyoterapi görmü ş olan hastalarda HYDREA verildiği zaman radyasyon sonrası eritem şiddetlenebilir.

Orak Hücreli Anemi Hastalarında

Hidroksiüre sitotoksik ve miyelosupresif bir ajandı r. Eğer kemik iliği fonksiyonu belirgin bir şekilde baskılanmışsa, yani nötrofiller <2000 hücre/mm 3, trombosit sayımı <80,000/mm3, ve hemoglobin düzeyi <4.5 g/dL, ya da hemoglobin konsa ntrasyonu <9 g/dL olduğu zaman retikülositler <80,000/mm 3 ise (bkz. bölüm 4.2 ) HYDREA verilmemelidir. Nötropeni genellikle hematolojik supresyonun ilk ve en sık rastlanan belirtisidir. Trombositopeni ve anemi daha seyrek görülür ve lökopeni olmadan ortay a çıkması çok nadirdir. HYDREA tedavisi kesildiği zaman miyelosupresyon genellikle çabuk iyile şir.

Eritrosit anomalileri: HYDREA tedavisinin başlangıcında sınırlı megaloblastik eritoropoiez sıklıkla görülür. Morfolojik de ğişiklik pernisiyöz anemide görülene benzer, ama vitam in B12 ya da folik asit eksikliği ile bağlantılı değildir. Makrositoz folik asit eksikliğinin gelişmesini maskeleyebilir, bu yüzden profilaktik folik asit uy gulaması yapılabilir. Hidroksiüre plazma demir klerensini de geciktirebilir ve eritrositlerin demir kullanma oranını azaltabilir, ama eritrositlerin ömrünü de ğiştiriyor gibi görünmemektedir.

Diğer

HIV enfeksiyonlu hastalarda, stavudin ile ya da stavudin olmadan, hidroksiüre ve didanosin tedavisi sırasında fatal ve nonfatal pankreatit gör ülmü ştür. Hepatotoksisite ve ölümle sonuçlanan karaci ğer yetmezliği hidroksiüre ve di ğer antiretroviral ajanlarla tedavi edilen HIV enfeksiyonlu hastalarda pazarlama sonrası gözle mlerde rapor edilmiştir. Fatal hepatik olaylar hidroksiüre, didanosin ve stavudin kombinas yonu ile tedavi edilen hastalarda daha sık bildirilmiştir. Bazı vakalarda şiddetli olan periferal nöropati, stavudin ile ya da stavudin

olmadan didanosin dahil antiretroviral ajanlarla kombine olarak hidroksiüre alan HIV enfeksiyonlu hastalarda bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 ).

Hidroksiüre ile tedavi sırasında miyeloproliferatif bozukluğu olan hastalarda vaskülitik ülserasyonlar ve gangren dahil olmak üzere kutanöz vaskülitik toksisiteler ortaya çıkmı ştır. Bu vaskülitik toksisiteler daha sık olarak interfer on tedavisi hikayesi olan veya tedavi görmekte olan hastalarda bildirilmi ştir. Miyeloproliferatif hastalığı olanlarda bildirilen kutanöz vaskülitik ülserlerin potansiyel ciddi klin ik sonuçları nedeniyle, kutanöz vaskülitik ülserasyonların geli şmesi halinde hidroksiüre kullanımına son verilmeli ve alternatif sitoredüktif ajanlarla endike oldu ğu şekilde tedaviye başlanmalıdır.

Böbrek yetmezli ği

HYDREA renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Orak hü creli anemisi olan hastalar üzerinde yapılan, hidrokisüre nin farmakokinetiği ile ilgili tek dozlu bir çalı şmanın sonuçlarına göre böbrek yetmezli ği olan hastalarda hidroksiürenin ba şlangıç dozu azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ).

Hastalar yeterli sıvı alımı konusunda uyarılmalıdır .

Pediyatrik kullanım

Çocuklarda güvenlili ği ve etkililiği belirlenmemiştir. Orak hücreli anemili pediyatrik hastaların klinik ve hematolojik etki açısından yet işkinlere benzer yanıt verdiklerine dair kanıtlar vardır.

Geriyatrik kullanım

Yaşlı hastalar HYDREA'nın etkilerine kar şı daha duyarlı olabilir ve daha dü şük bir dozaj rejimi gerekebilir.

Laktoz

İçeri ğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkile şimler ve diğer etkileşim şekilleri

Neoplastik hastalığı olan hastalarda hidroksiürenin di ğer miyelosupresif ilaçlarla veya radyoterapiyle birlikte kullanımı kemik iliği baskılanması veya diğer yan etkilerin olasılığını artırabilir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.8 ).

Hidroksiüre serum ürik asit düzeylerini yükseltebil eceğinden ürikozürik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir.

In vitro çalı şmalarda, hidroksiüreye maruz kalan hücrelerde sitar abinin sitotoksik etkisinde önemli bir artı ş görülmü ştür. Bu etkile şimin klinik uygulamada sinerjik toksisiteye neden olup olmayacağı veya sitarabin dozlarının modifikasyonunun gerekip gerekmediği belirlenmemiştir.

4.6Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk do ğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü

Hidroksiürenin pek çok hayvan türünde güçlü bir ter atojenik etkiye sahip olduğu

bilinmektedir. Prenatal hidroksiüre alımını takiben görülen etkilere, embriyo-fötal ölüm, iç organlar ve iskelette pek çok fötal malformasyonlar , büyümede gecikme ve fonksiyonel kusurlar dahildir.

HYDREA gebe kadına uygulandığı zaman fötüse zarar verebilir. Hidroksiürenin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalı şmalar mevcut değildir. Eğer HYDREA gebelik sırasında kullanıldıysa ya da e ğer hasta HYDREA tedavisi görmekteyken gebe kalırsa, hasta fötüse gelebilecek olan potansi yel zarar hakkında bilgilendirilmelidir. Çocuk do ğurma potansiyeli olan kadınlar HYDREA alırken gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi

HYDREA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanıl mamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hidroksiüre süte geçmektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da HYDREA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve HYDREA tedavisinin emziren ann e açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yetene ği (fertilite)

Klinik öncesi güvenlilik çalı şmalarında hidroksiürenin hayvanlardaki fertiliteyi azalttığı gösterilmi ştir (bkz. bölüm 5.3 ). Çocuk sahibi olmayı dü şünen erkek veya kadın hastalara ilaç verilmeden önce bu olasılık de ğerlendirilmelidir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HYDREA'nın araç ve makine kullanımı üzerindeki etki si incelenmemiştir. HYDREA uyku ve diğer nörolojik etkilere neden olabilece ğinden (bkz. bölüm 4.8 ) dikkat azalabilir. Hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusu nda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Fatal ve nonfatal pankreatit ve hepatotoksisite ve ciddi periferal nöropati, özellikle didanosin artı stavudin olmak üzere, antiretroviral ajanlarla kombine olarak hidroksiüre alan HIV

enfeksiyonlu hastalarda bildirilmiştir. ACTG5025çalı şmasındadidanosin,stavudin ve
indinavir ile kombine olarak hidroksiüre iletedaviedilen hastaların CD4hücrelerinde
yaklaşık 100/mm3'lük ortalama bir dü şü ş görülmüştür ( bkz. bölüm 4.4). 

Hidroksiüre ile tedavi sırasında miyeloproliferatif bozukluğu olan hastalarda vaskülitik ülserasyonlar ve gangren dahil olmak üzere kutanöz vaskülitik toksisiteler ortaya çıkmı ştır. Bu vaskülitik toksisiteler daha sık olarak interfer on tedavisi hikayesi olan veya tedavi görmekte olan hastalarda bildirilmi ştir (bkz. bölüm 4.4 ).

Neoplastik Hastalıklarda Görülen Yan Etkiler

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Kemik iliği supresyonu (lökopeni, anemi, trombositopeni)

(bkz. bölüm 4.4 )

Gastrointestinal hastalıklar: Stomatit, anoreksi, bulantı, kusma, diyare ve konstipasyon.

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Makulopapüler döküntü, fasiyel eritem, periferal e ritem, deri ülseri ve dermatomiyosit benzeri deri de ğişiklikleri. HYDREA ile bir kaç yıl uzun dönem günlük idame tedavisinden sonra bazı hastalarda hip erpigmentasyon, eritem, deri ve tırnaklarda atrofi, derinin pul pul dökülmesi, mor papüller ve alopesi gözlenmi ştir. Alopesi nadiren olur. Ender olarakda deri kanseri bildirilmiştir.

Psikiyatrik hastalıklar: Halüsinasyon, dezoryantasyon,

Sinir sistemi hastalıkları: Havale, sersemlik, periferal nöropati, uyku hali, seyrek olarak baş

ağrısı

Böbrek ve idrar hastalıkları: Serum ürik asit, BUN ve kreatinin düzeylerinde art ış; nadiren

dizüri.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ili şkin hastalıklar: Ateş, titreme, kırıklık, asteni, karaciğer enzimlerinde artış; nadiren akut pulmoner reaksiyonlar (yaygın pulmoner infiltrasyon/fibroz ve dispne).

Kombine HYDREA ve Radyasyon Tedavisi: Kombine HYDREA ve radyasyon tedavisi ile gözlenen yan etkiler tek ba şına HYDREA kullanıldığında görülen yan etkilere benzerdir; primer olarak kemik iliği baskılanması (lökopeni ve anemi) ve gastrik irita syon görülmü ştür. Yeterli süre kombine HYDREA ve radyasyon tedavisi g ören hastaların hemen hemen tümünde lökopeni geli şir. Trombositopeni (<100.000/mm3) nadiren ve genellikle belirgin lökopeni oldu ğunda gelişir. HYDREA gastrik sıkıntı ve mukozit gibi genellikle tek başına radyoterapi ile görülen bazı yan etkileri güçlendir ebilir.

Orak Hücreli Anemi Hastalarında Görülen Yan Etkiler

Orak hücreli anemi hastalarında yapılan çok merkezl i bir hidroksiüre çalı şmasında en sık rastlanan yan etkiler hematolojik olmuş (bkz. bölüm 4.4 ), nötropeni ve dü şük retikülosit ve trombosit düzeyleri hidroksiüre tedavisinin hemen h emen bütün hastalarda geçici olarak kesilmesini gerektirmiştir. Hematolojik iyileşme genellikle iki haftada olmuştur. Muhtemelen hidroksiüre ile ba ğlantılı bulunan hematolojik olmayan olaylar saç dök ülmesi, deri döküntüleri, ate ş, gastrointestinal rahatsızlık, kilo alımı, kanama ve paravirüs B-19 enfeksiyonudur; bu olayların sıklığı hidroksiüre ve plasebo ile tedavi edilen hastalar da benzer olmuştur. Orak hücreli anemi tedavisi için hidroksiüre a lan hastalarda ayrıca melanonychia da bildirilmiştir.

Klinik veya Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen Yan Etkiler

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmı ştır:

Çok yaygın ( ≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek ( <1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bilinmiyor: Gangren, eriteme infektiosum

(Kist ve polipler dahil olmak üzere) iyi huylu ve k ötü huylu neoplazmalar

Bilinmiyor: Cilt kanseri

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Kemik iliği yetersizliği, CD4 lenfositlerde azalma, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, platelet sayısında dü şü ş, anemi, retikülosit sayısında dü şü ş

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Halüsinasyonlar, dezoryentasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Havale, sersemlik, periferal nöropati, uyku hali, baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Kanama

Solunum, gö ğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pulmoner fibroz, akciğer infiltrasyonu, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit, bulantı, kusma, diyare, stomatit, konstipasyon, mukozit, mide sıkıntısı, dispepsi, gastrointestinal bozukluk

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatotoksisite, karaciğer enzimlerinde artış, anormal bromosulftalein testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Kütanöz vaskülit, dermatomiyosit, alope si, makülopapüler döküntü, papüler döküntü, cildin pul pul dökülmesi, cilt atrofisi, d öküntü, cilt ülseri, eritem, ciltte hiperpigmentasyon, tırnaklarda bozulma, tırnaklarda renk değişikliği

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Dizüri, kan kreatinin seviyelerinin yük selmesi, kan üre seviyelerinin yükselmesi, kan ürik asit seviyelerinin yükselmesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ili şkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni, titreme, kırıklık

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kilo artışı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması bü yük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk d engesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri ger ekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi  
Önerilen dozun birkaç kat fazlası dozda hidroksiürealan hastalarda akut mukokütanöz
toksisite kaydedilmiştir. Boğaz ağrısı, mor eritem, avuçlarda ve ayak tabanında ödemitakiben
el ve ayaklarda pullanma, deride yoğun jeneralize hiperpigmentasyon vestomatit
gözlenmi ştir.  

5.FARMAKOLOJİK ÖZELL İKLER 5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Di ğer Antineoplastik İlaçlar

ATC kodu: L01XX05

Etki mekanizması

Etki mekanizması

Hidroksiürenin antineoplastik etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Doku kültürü, sıçanlar ve insanlarda yapılan farklı çalı şmalar hidroksiürenin bir ribonükleotid redüktaz inhibitörü gibi etki göstererek, DNA sentezini ribo nükleik asit ya da protein sentezine karışmadan inhibe ettiğini desteklemektedir.

Baş ve boynun skuamöz hücre (epidermoid) kanserlerinde radyasyon ile hidroksiürenin birlikte kullanımına bağlı etki artışı üç mekanizmayla açıklanmaktadır. (1) Hidroksiüre in vitro Çin hamster hücrelerinde, normalde radyasyona dire nçli S evresi hücrelerine öldürücü etki yapmaktadır. (2) Hücre siklusundaki di ğer hücreleri, radyasyonun etkilerine daha duyarlı oldukları, G-1 veya DNA sentezi öncesi evrede tutar . (3)Ayrıca, DNA sentezini inhibe ederek, radyasyonla tahribata uğrayan ama ölmeyen hücrelerin normal onarımını engel leyerek ömürlerini kısaltır. RNA ve protein sentezi de ğişime uğramamaktadır.

Orak hücreli anemide, hidroksiürenin etki mekanizma sı tam olarak bilinmemektedir. Hemoglobin F üretiminde artı ş, nötrofil sayısında azalma, eritrositlerin su içer iğinin artması, orak şeklindeki hücrelerin şekil bozukluğunda artma, ya da kırmızı kan hücrelerinin endotele olan adezyonunda değişme ile bağlantılı olabilir. Hidroksiürenin sitotoksik ve sito redüktif etkilerinin mekanizması kesin bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik Çalı şmalar

Hidroksiürenin etkilili ği geniş çaplı klinik ara ştırmalarda değerlendirilmiştir. Çalı şma orta ilâ şiddetli hastalığı (yılda ≥ 3 ağrılı kriz) olan 299 yetişkin hastanın (≥ 18 yaşında) değerlendirildiği randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalı şmadır. Çalı şma Veri Güvenlik Gözleme Komitesi tarafından hasta alımı tamamlandık tan sonra ancak bütün hastalarda

planlanan 24 haftalık takip tamamlanmadan önce, hid roksiüre alan hastalarda daha az a ğrılı kriz gözlenmesi esasına dayandırılmı ştır.

Plasebo tedavisi (N=147) ile karşılaştırıldığı zaman hidroksiüre tedavisi (N=152) bir yıldaki

ağrılı kriz sayısını (ortalama 2.5 ve 4.6 episod, p=0 .001), bir yıldaki hospitalizasyon gerektiren ağrılı kriz sayısını (ortalama 1.0 ve 2.5 hospitaliza syon, p=0.0027), gö ğüs

sendromu insidensini (56 ve 101 episod, p=0.003), transfüzyon gereken hasta sayısını (55 ve 79 hasta, p=0.002) ve nakledilen kan ünitesini (423 ve 670 ünite, p=0.003) anlamlı derecede azaltmıştır. Ağrılı kriz bir sağlık merkezine başvuru ile sonuçlanan, 4 saatten daha uzun süren, parenteral narkotik ya da NSAID gerektiren akut oraklaşmaya bağlı ağrı olarak tanımlanır; gö ğüs sendromu, priapizm ve hepatik sekestrasyon da bu tanıma dahildir. Hidroksiüre gerek birinci (ortalama 2.76 ve 1.35 ay, p=0.014) ve gerekse ikinci (ortalama 6.58 ve 4.13 ay, p=0.0024) ağrılı krizler görülene kadar geçen ortalama süreyi a nlamlı oranda arttırmıştır.

Hidroksiüre tedavisine ba ğlı herhangi bir ölüm olmamı ştır ve hastaların hiç biri çalı şma sırasında neoplastik hastalıklar geliştirmemiştir. Tedavi hidroksiüre ile tedavi edilen 14 hastada (2 hastada miyelotoksisite) ve plasebo ile tedavi edilen 6 hastada medikal nedenlerden dolayı tamamen bırakılmı ştır (bkz. bölüm 4.8 ).

Fatal Hemoglobin: Hidroksiüre ile tedavi edilen ora k hücreli anemi hastalarında, fatal hemoglobin (HbF) artışları tedavi başladıktan 4 ilâ 12 hafta sonra gözlenmi ştir. Genellikle, ortalama HbF düzeyleri doz ve plazma düzeyleri ile orantılıdır, muhtemelen daha yüksek dozlarda plato oluşur. Kriz sıklığında azalma ve HbF ya da F-hücresi düzeyleri arasın da kesin bir ilişki kanıtlanmamıştır. Hidroksiürenin özellikle nötrofiller üzerindek i doza bağlı sitoredüktif etkileri azalan kriz sıklı ğı ile en kuvvetli olarak orantı kurulan faktör olmu ştur.

Hayvan Toksisitesi: Akut toksikoloji çalı şmalarında, hidroksiürenin oral LD 50'si farelerde 7330 mg/kg ve sıçanlarda 5780 mg/kg'dır. Sıçanlarda ki subakut ve kronik toksisite çalı şmalarında en tutarlı patolojik bulgular belirgin bir doza bağlı hafif ilâ orta dereceli kemik iliği hipoplazisi ve pulmoner konjesyon ile akciğerlerde lekelenmelerdir. En yüksek doz düzeylerinde (37 gün 1260 mg/kg/gün daha sonra 40 g ün 2520 mg/kg/gün) spermatojenez eksikliği ile testiküler atrofi görülmü ştür ( bkz. bölüm 4.4 ); pek çok hayvanda, hepatik hücrelerde ya ğ metamorfozu ile zedelenme görülmü ştür. Köpekte, dü şük doz düzeyleri dışında, hafif ilâ belirgin kemik ili ği depresyonu tutarlı bir bulgu olmuştur.

Ayrıca, daha yüksek doz düzeylerinde (12 hafta süre yle her hafta 3 ya da 7 gün 140-240 mg

ya da 140-1260 mg/kg/hafta), büyümede yava şlama, kan glikoz değerlerinde hafif artış ve

karaciğer ya da dalakta hemosideroz bulunmuştur; reversibl spermatojenik arrest de görülmü ştür. Maymunda, kemik ili ği supresyonu, dalakta lenfoid atrofi ve ince ve kalın

barsak epitelinde dejeneratif değişiklikler bulunmuştur. Daha yüksek, sıklıkla letal dozlarda (7

ilâ 15 gün 400 ilâ 800 mg/kg/gün) akci ğerlerde, beyinde ve idrar yolunda hemoraji ve konjesyon görülmü ştür. Nabız, kan basıncı, ortostatik hipotansiyon, e lektrokardiyogram

değişiklikleri ve hafif hemoliz ve/veya methemoglobinemi klinik olarak kullanılandan daha

yüksek dozlarda bazı laboratuvar hayvan türlerinde gözlenmi ştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Hidroksiüre oral uygulamadan sonra hızla emilir. Pi k plazma düzeylerine oral dozdan 1-4 saat

sonra ulaşılır. Dozlar arttıkça, orantısız olarak daha büyük ortalama pik plazma

konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (EAA) gözlenmi ştir. Yemeklerin hidroksiürenin

emilimi üzerindeki etkisine dair hiç bir veri yoktu r. Dağılım:

Hidroksiüre vücutta hızla ve yaygın olarak da ğılır ve tahmin edilen dağılım hacmi toplam

vücut suyuna yakındır. Plazma-karın sıvısı oranları 2:1 ilâ 7,5:1 arasında de ğişmektedir. Hidroksiüre lökosit ve eritrositlerde toplanır ve k an-beyin bariyerini geçer. Biyotransformasyon:

Bir oral dozun %50'si tam olarak açıklanamayan meta bolik yollarda değişime uğrar.

Yollardan biri muhtemelen satüre edilebilir hepatik metabolizmadır. Diğer bir minör

metabolik yol da, barsaktaki bakterilerde bulunan ü reaz ile asetohidroksamik aside degradasyonudur.

Eliminasyon:

Orak hücreli anemisi olan hastalarda üriner olarak ortalama kümülatif hidroksiüre geri kazanımı uygulanan dozun yaklaşık % 40'ıdır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

İnsanlarda hidroksiüre atılımı, do ğrusal olarak böbrek yoluyla olması olasıdır.

Malignitesi olan hastalarda renal eliminasyon verilen dozun %30-55'i arasındadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş, cinsiyet ya da ırka bağlı farmakokinetik farklılıklarla ilgili hiç bir bil gi yoktur. Orak hücreli anemi için hidroksiüre tedavisi görmü ş olan pediyatrik hastalarla ilgili hiç bir farmakokinetik veri yoktur.

Böbrek yetmezli ği       
Renal atılımbir eliminasyonyoluolduğu için, bu popülasyonda dozun azaltılması
dü şünülmelidir.Böbrek yetmezli ğiolanhastalardahidrokisüreninba şlangıçdozu
dü şürülmelidir.Orakhücreli anemisiolanhastalar üzerinde yapılan, hidrokisürenin
farmakokinetiği ileilgili tekdozlu,non-randomize, çok merkezliçalı şmadaböbrek

yetmezliğinin etkisi değerlendirilmiştir. Normal (kreatinin klerensi >80ml/dakika), hafif (CrCl 50-80 ml/dakika) veya ciddi (CrCl<30ml/dakika) renal yetmezliği olan hastalarda yapılan çalı şmalarda, 200mg, 300mg ve 400mg kapsüllerin kombinas yonu ile tek oral doz 15mg/kg hidroksiüre uygulanmı ştır. Son dönem böbrek yetmezli ği hastalarına 7 günde 15mg/kg ayrı iki doz uygulanmıştır. Birinci doz 4 saatlik hemodiyaliz sonrasında, ikinci doz da hemodiyaliz öncesinde verilmi ştir. Bu çalı şmada kreatinin klerensi < 60ml/dakika olan hastalarda ilaca maruz kalma (EAA) normal kreatinin klerensi olan hastalara göre 64% yüksektir. Bu sonuçlar renal yetmezliği olan hastalarda hidroksiürenin ba şlangıç dozunun dü şürülmesi gerekti ğini desteklemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Hepatik fonksiyonları zayıflamış olan hastalarda doz ayarını destekleyici spesifik rehber oluşturacak hiç bir veri yoktur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, Mutajenez ve Fertilite Yetersizliği

Hidroksiüre genotoksiktir ve insanları bir karsinoj enik risk ile karşı karşıya bırakan bir türlerarası karsinojen oldu ğu tahmin edilmektedir. Polisitemi vera ve trombositemi gibi miyeloproliferatif hastalıklar için uzun süreli hid roksiüre alan hastalarda sekonder lösemi

bildirilmiştir; bu sekonder lökomojenik etkinin hidroksiüreye mi yoksa hastanın altta yatan hastalığına mı bağlı olduğu bilinmemektedir. Uzun süre hidroksiüre alan hasta larda deri kanseri de bildirilmiştir.

Bakteri, fungus, protozoa ve memeli hücrelerine in vitro mutajeniktir. In vitro (hamster, insan lenfoblastları) ve in vivo (rodentler) klastojeniktir. Hidroksiüre rotent emb riyo hücrelerinin tümörijenik fenotipe dönü şmesine neden olur.

Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalı şmaları yapılmamıştır. Sıçanlarda yüksek dozlarda aspermatojenez, köpekler de ise reversibl spermatojenik arrest kaydedilmiştir. Hidroksiüre gibi DNA sentezini etkileyen ilaçl ar potansiyel mutajen olabilir. Çocuk sahibi olmayı dü şünen erkek veya kadın hastalara ilaç verilmeden önc e bu olasılık değerlendirilmelidir.

6.FARMASÖT İK ÖZELL İKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit anhidr

Sodyum fosfat bibazik anhidr Magnezyum stearat

Laktoz

Jelatin

Eritrosin (E127) İndigotin (E132) Titanyum dioksit (E171) Kinolin sarısı (E104)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli de ğildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklı ğında saklayınız. Aşırı sıcakta tutmayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeri ği

Alu / Alu blister ambalajlarda.

Her bir karton kutu 100 kapsül içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve d iğer özel önlemler

Kapsül içeri ğini suya boşaltarak alan hastalar (bkz. bölüm 4.2 ) bunun dikkatli tutulması gereken güçlü bir ilaç oldu ğu konusunda uyarılmalıdırlar. Hastalar kapsülü açar ken tozun deri ve mukoz membranlarla temas etmemesi ve tozun teneffüs edilmemesi konusunda uyarılmalıdırlar. HYDREA kullanmayan kişiler ilaca maruz kalmamalıdırlar. Maruz kalma riskini azaltmak için HYDREA veya HYDREA içeren bli sterleri tutarken atılabilir eldiven kullanılmalıdır. HYDREA'ya elle temas eden ki şiler blister veya kapsüllere dokunmadan önce ve sonra ellerini yıkamalıdırlar. E ğer toz kazara dökülürse, derhal atılabilir nemli bi r bezle silinmeli ve bir plastik poşet gibi kapalı bir kapta boş kapsüller ile birlikte atılmalıdır. HYDREA çocuklardan ve ev hayvanlarından uzak tutulm alıdır.

Dermal maruz kalma riskini en aza indirmek için, ka psülleri içeren blisterlere elle temas ederken her defasında geçirgen olmayan eldivenler g iyiniz. Klinik ortamlar, eczaneler, depolar ve evdeki bakım ortamlarında; ambalaj açma, inceleme, taşıma, doz hazırlama ve

uygulama olmak üzere tüm elle temas durumları buna dahildir.

Antikanser ilaçlar için uygulanan kullanım ve atma prosedürü dikkatle uygulanmalıdır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıklar ın Kontrol Yönetmeli ği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik 'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No:1

34303 Küçükçekmece/ İSTANBUL

Tel: 0 212 692 92 92

Faks: 0 212 697 00 24

8.RUHSAT NUMARASI

236/22

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.10.2011

Ruhsat yenileme tarihi: ---

10.KÜB'ÜN YEN İLENME TARİHİ

Bu ürün SKRS E-Reçete İlaç Listesi'nde Aktif Ürünler altında yer almaktadır.